ZYLORIC - BIPACKSEDEL - BROSCHYRER

Huvud / broschyrer / 2021

Zyloric - Bipacksedel

Indikationer Kontraindikationer Försiktighetsåtgärder vid användning Interaktioner Varningar Dosering och användningssätt Överdosering Biverkningar Hållbarhet och lagring Sammansättning och farmaceutisk form

Aktiva ingredienser: Allopurinol

ZYLORIC 100 mg tabletter
ZYLORIC 300 mg Tab

Varför används Zyloric? Vad är det för?

FARMAKOTERAPEUTISK KATEGORI

Antigikt - preparat som hämmar bildandet av urinsyra.

TERAPEUTISKA INDIKATIONER

ZYLORIC är indicerat för de huvudsakliga kliniska manifestationerna av urinsyra / uratavsättning. Dessa inkluderar: ledgikt, tophi och / eller njurinblandning på grund av kristallfällning eller urolithiasis. Dessa situationer uppträder vid gikt, uratisk litias och akut urinsyranephropati, vid neoplastiska och myeloproliferativa sjukdomar med hög cellomsättning, där det finns höga nivåer av urat, antingen spontant eller som en följd av cytotoxisk terapi och vid vissa enzymatiska störningar. (Särskilt Lesch-Nyhan syndrom).

ZYLORIC är också indicerat för förebyggande och behandling av oxalocalcic litiasis i närvaro av hyperurikemi och / eller hyperurikuri.

Kontraindikationer När Zyloric inte ska användas

Överkänslighet mot allopurinol eller mot något hjälpämne ZYLORIC är kontraindicerat vid behandling av akuta giktattacker.

Försiktighetsåtgärder vid användning Vad du behöver veta innan du tar Zyloric

Zyloric ska avbrytas omedelbart när hudutslag eller andra tecken och symtom på överkänslighet uppstår. Zyloric måste avbrytas omedelbart och permanent vid de första tecknen på intolerans.

Behandlingen med ZYLORIC (allopurinol) ska avbrytas omedelbart så snart hudreaktioner eller andra tecken som kan indikera en allergisk reaktion uppträder.

Allvarliga hudreaktioner (överkänslighetssyndrom, Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys) har rapporterats vid användning av allopurinol och konjunktivit (röda och svullna ögon). Dessa allvarliga hudreaktioner föregås ofta av influensaliknande symptom som feber, huvudvärk, utbredd värk. Utslagen kan utvecklas till utseende av diffusa blåsor eller skalning av huden.

Dessa allvarliga hudreaktioner kan vara vanligare hos individer av kinesisk och thailändsk härkomst från Han. Om du får utslag eller dessa hudsymtom ska du sluta ta allopurinol och omedelbart kontakta din läkare.Den högsta risken för allvarliga hudreaktioner uppstår inom de första 8 veckorna av behandlingen.

Om Stevens-Johnsons syndrom eller toxisk epidermal nekrolys har inträffat med användning av ZYLORIC, ska detta läkemedel inte längre användas.

I sällsynta fall manifesterar sig den allergiska reaktionen som en fördröjd överkänslighetsstörning med flera organ (känd som överkänslighetssyndrom eller DRESS) med feber, vaskulit, lymfadenopati, pseudolymfom, artralgi, leukopeni, eosinofili, hepatosplenomegali, onormala leverfunktionstester och intrahepatisk gallgångssyndrom, i olika kombinationer. Andra organ (t.ex. lever, lungor, njurar, bukspottkörtel, myokard och tjocktarm) kan också vara inblandade. Hos patienter med befintlig leversjukdom rekommenderas att utföra periodiska leverfunktionstester och att anta lämpliga reducerade doser av läkemedlet.

Överkänslighetsreaktioner kan lättare inträffa hos patienter med njurfunktionsstörningar som samtidigt tar ZYLORIC och tiazider. Därför bör ovanstående kombination i denna kliniska miljö administreras med försiktighet och patienter ska hållas under noggrann observation.

Asymptomatisk hyperurikemi anses i allmänhet inte i sig vara en indikation för användning av ZYLORIC. Kost- och vätskeförändringar, tillsammans med behandling av det underliggande tillståndet, kan korrigera urikemi.

Allopurinolbehandling bör inte påbörjas förrän en tidigare akut attack av gikt har avslutats helt, eftersom behandling med allopurinol kan orsaka ytterligare attacker. Om en akut attack utvecklas hos patienter som behandlas med allopurinol, ska behandlingen fortsätta med samma dosering, medan den akuta attacken ska behandlas med ett lämpligt antiinflammatoriskt läkemedel.

Vid muskelsmärta är det lämpligt att göra en mätning av nivåerna av CPK och andra indikatorer på muskelskada. Ändringen av dessa parametrar innebär att behandlingen avbryts.

I början av behandlingen med ZYLORIC kan en akut attack av gikt också inträffa hos personer med normal urikemi. Det är därför lämpligt att i början av behandlingen administrera underhållsdoser av kolkicin profylaktiskt. Det är också lämpligt att börja behandlingen med en låg dos (100 mg / dag) och öka den med 100 mg med veckovisa intervall tills en urikemi på 6 mg / 100 ml uppnås och utan att överskrida den maximala rekommenderade dosen (800 mg / dag) . Användning av kolkicin eller andra antiinflammatoriska läkemedel kan i vissa fall vara nödvändig för att undertrycka giktattacker. Angreppen blir vanligtvis kortare och mindre allvarliga efter några månaders terapi. Mobilisering av urat från vävnadsavlagringar som får nivån att fluktuera. Blod urinsyra kan vara en möjlig förklaring till dessa episoder Även med adekvat terapi med ZYLORIC kan det ta flera månader att få kontroll över akuta attacker.

Det är lämpligt att upprätthålla ett vätskeintag som att bestämma en daglig urinvolym på minst 2 liter, med neutral eller lätt alkalisk urin för att undvika den teoretiska möjligheten att bilda xantinstenar och för att förhindra utfällning av urat hos patienter som tar samtidigt urikosurisk terapi. Tillräcklig behandling med ZYLORIC innebär upplösning av urinsyra njursten med avlägsen risk att blockera dem i urinledaren.

Hos vissa patienter med redan existerande njursjukdom eller med lågt uratclearance har en förhöjning av azotemi påträffats under behandling med ZYLORIC. Även om mekanismen som är ansvarig för detta inte har identifierats, bör patienter med nedsatt njurfunktion noggrant observeras vid "start" av ZYLORIC administration.

Om störningen i njurfunktionen ökar, ska dosen av läkemedlet minskas eller dess administrering avbrytas.

Bland patienter vars nedsatt njurfunktion ökade efter påbörjad behandling med ZYLORIC, fanns det samtidiga sjukdomar som multipelt myelom eller hjärtsvikt. Allopurinol och dess primära aktiva metabolit oxipurinol rensas av njurarna. Av denna anledning har förändringar i njurfunktionen djupa effekter på doseringen. Benmärgsdepression har rapporterats hos patienter som tar ZYLORIC. De flesta av dessa patienter tog samtidigt behandlingar som kan producera detta effekt.

Detta inträffade mellan 6 veckor och 6 år efter starten av ZYLORIC -behandlingen.

Sällan kan enskilda patienter som behandlas med ZYLORIC ensam utveckla benmärgsdepression i varierande grad, vilket påverkar en eller flera cellinjer.

En reducerad dos bör användas till patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion. Patienter som behandlas för högt blodtryck eller hjärtsvikt, t.ex. med diuretika eller ACE -hämmare, kan ha samtidig nedsatt njurfunktion och därför bör allopurinol användas med försiktighet i denna patientgrupp.

Hos patienter med nedsatt njurfunktion eller med samtidiga sjukdomar som kan påverka njurfunktionen, såsom högt blodtryck eller diabetes mellitus, ska njurfunktionen övervakas regelbundet, särskilt ureakväve i blod och kreatinin eller kreatininclearance och eventuellt justera dosen av ZYLORIC.

Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan förändra effekten av Zyloric

6-merkaptopurin och azatioprin

Azatioprin metaboliseras till 6-merkaptopurin som inaktiveras av verkan av xantinoxidas. Hos patienter som får 6-merkaptopurin eller azatioprin kräver samtidig administrering av 300-600 mg ZYLORIC per dag en minskning av dosen 6-merkaptopurin eller azatioprin till en fjärdedel av den vanliga dosen. Detta beror på att hämningen av xantinoxidas bestämmer en förlängning av aktiviteten hos dessa läkemedel.

Dosen av merkaptopurin eller azatioprin kommer därefter att justeras baserat på bedömningen av det terapeutiska svaret och utseendet av toxiska effekter.

Vidarabin (adenin arabinosid)

I närvaro av allopurinol ökas plasmahalveringstiden för adenin arabinosid, särskilt försiktighet måste iakttas när de två produkterna används samtidigt för att lyfta fram en ökning av de toxiska effekterna.

Salicylater och urikosurika

Oxipurinol, huvudmetaboliten för allopurinol, som också är terapeutiskt aktiv, utsöndras av njurarna på samma sätt som urater.

Därför kan medel med urikosurisk aktivitet (såsom probenecid eller höga doser salicylater) påskynda utsöndringen av oxypurinol. Detta kan resultera i en minskning av den terapeutiska aktiviteten av ZYLORIC men den kliniska betydelsen av detta måste bedömas från fall till fall grund.

Samtidig administrering av urikosuriska medel och ZYLORIC var associerat med en minskning av utsöndringen av oxypuriner (hypoxantin och xantin) och en ökning av utsöndringen av urinsyra jämfört med de som observerades med enbart ZYLORIC.

Även om det hittills inte finns några kliniska demonstrationer av njurutfällning av oxypuriner hos patienter som får ZYLORIC, ensam eller i kombination med urikosuriska läkemedel, bör denna möjlighet beaktas från fall till fall.

Klorpropamid

Om ZYLORIC administreras samtidigt med klorpropamid när njurfunktionen är dålig kan det finnas en ökad risk för långvarig blodsockersänkande aktivitet eftersom allopurinol och klorpropamid kan konkurrera om utsöndring i njurtubuli.

Coumarin antikoagulantia

Det har förekommit sällsynta rapporter om ökad effekt av warfarin och andra kumarinantikoagulantia när de administreras samtidigt med allopurinol.Därför bör alla patienter som tar antikoagulantia övervakas noggrant.

Fenytoin

Allopurinol kan hämma hepatisk oxidation av fenytoin men den kliniska betydelsen av detta är oklar.

Teofyllin

Hämning av teofyllinmetabolism har rapporterats. Interaktionsmekanismen kan förklaras av det faktum att xantinoxidas är inblandat i metabolismen av teofyllin hos människor.

Teofyllinnivåerna bör övervakas hos patienter som startar allopurinolbehandling eller tar högre doser.

Ampicillin / Amoxicillin

En ökad frekvens av hudreaktioner har rapporterats hos patienter som tar ampicillin eller amoxicillin tillsammans med ZYLORIC jämfört med patienter som inte får något av dessa läkemedel. Orsaken till denna förening är okänd.

Det rekommenderas dock att en alternativ behandling mot ampicillin eller amoxicillin används till patienter som får allopurinol när det är tillgängligt.

Cyklofosfamid, doxorubicin, bleomycin, prokarbazin, mekloroetamin

Hos patienter med neoplastiska sjukdomar, förutom leukemi, har en ökning av benmärgsdepression på grund av cyklofosfamid och andra cytotoxika beskrivits i närvaro av ZYLORIC, dock i en kontrollerad studie på patienter på kombinerad behandling.

ZYLORIC ökade inte benmärgstoxiciteten för cyklofosfamid, doxorubicin, bleomycin, prokarbazin och / eller mekloretamin (mustinhydroklorid).

Cyklosporin

Vissa rapporter tyder på att plasmakoncentrationen av cyklosporin kan öka under samtidig behandling med allopurinol.

Därför bör risken för ökad cyklosporintoxicitet beaktas vid samtidig administrering av de två läkemedlen.

Didanosin

Hos friska frivilliga och hos HIV-infekterade patienter som fick didanosin, kunde Cmax- och AUC-värden för didanosin ungefär fördubblas med samtidig allopurinol (300 mg dagligen) utan att påverka den terminala halveringstiden. Dosreduktioner av didanosin kan krävas vid samtidig användning med allupurinol.

Tiaziddiuretika

Rapporter om att samtidig användning av ZYLORIC och tiaziddiuretika kan bidra till ökad toxicitet av allopurinol hos vissa patienter har granskats i ett försök att fastställa mekanismen och sambandet mellan orsak och verkan.

Granskning av fallbeskrivningar indikerar att de flesta patienter fick tiaziddiuretika för högt blodtryck och att utvärderingar som utesluter nedsatt njurfunktion sekundärt till hypertensiv nefropati ofta inte utfördes.

Hos patienter där njurinsufficiens dokumenterades observerades dock inte rekommendationen att minska dosen ZYLORIC.

Även om en mekanism eller orsak-och-effekt-samband inte har fastställts, bör njurfunktionen övervakas hos patienter som får ZYLORIC och tiaziddiuretika, även i avsaknad av njurinsufficiens, och dosen bör minskas ytterligare hos patienter i kombinationsterapi om det upptäcks minskad njurfunktion.

Tolbutamid

Omvandlingen av tolbutamid till inaktiva metaboliter har visat sig katalyseras av xantinoxidas från råttlever. Den möjliga kliniska relevansen av dessa observationer är inte känd.

Varningar Det är viktigt att veta att:

ZYLORIC innehåller laktos: vid konstaterad intolerans mot socker, kontakta din läkare innan du tar medicinen.

Teratogenes

En studie på möss som behandlats med intraperitoneala doser på 50 eller 100 mg / kg på 10: e eller 13: e dagen av dräktigheten avslöjade fosteravvikelser, men i en liknande studie på råttor behandlade med 120 mg / kg på den 12: e graviditetsdagen observerades inga avvikelser ... Stora studier med höga orala doser av allopurinol hos möss upp till 100 mg / kg / dag, hos råttor upp till 200 mg / kg / dag och hos kaniner upp till 150 mg / kg / dag från åttonde till sextonde dräktighetsdagen gjorde inte bevisat teratogenicitet.

En in vitro -studie med odlade musfosters salivkörtlar för att upptäcka embryotoxicitet indikerade att allopurinol inte förväntas orsaka embryotoxicitet utan samtidig maternell toxicitet.

Graviditet och fertilitet

I en studie utförd med högdos intraperitoneal allopurinol hos möss observerades fosteravvikelser, men i ytterligare studier med oral allopurinol hos råttor och kaniner observerades inga avvikelser. Det finns otillräckliga bevis för ZYLORICs säkerhet vid graviditet hos människa, även om det har använts i många år utan några uppenbara negativa konsekvenser.

Användning under graviditet rekommenderas endast när det inte finns något säkrare alternativ och när sjukdomen i sig utgör en risk för modern eller fostret.

Matdags

Data indikerar att allopurinol och oxipurinol utsöndras i bröstmjölk. Koncentrationer av 1,4 mg / liter allopurinol och 53,7 mg / liter oxypurinol detekterades i mjölken hos en kvinna som tog 300 mg allopurinol per dag.

Eftersom det inte finns några data om effekterna av allopurinol eller dess metaboliter på det ammade barnet, bör ZYLORIC administreras till en ammande mamma med försiktighet.

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Eftersom biverkningar som sömnighet, yrsel och ataxi har rapporterats hos patienter som tar allopurinol, bör patienter vara försiktiga innan de kör bil, använder maskiner eller utför farliga aktiviteter tills de är rimligen säkra på att allopurinol inte har någon negativ inverkan på deras prestanda.

Dosering och användningssätt Hur man använder Zyloric: Dosering

Hos vuxna är den genomsnittliga dagliga dosen 300 mg en gång om dagen.

När höga urinsyra- och / eller urikuri-värden kräver högre doser kan läkaren öka dosen upp till maximalt 800 mg fördelat på 2-3 dagliga administreringar efter måltider.

För att minska risken för akuta giktattacker rekommenderas att behandlingen startas vid låga doser (100 mg) med veckovisa steg om 100 mg tills den optimala underhållsdosen har uppnåtts.

Normalisering av urikemisk hastighet uppnås inom en period av 1-3 veckor. För att förebygga sekundära uratiska nefropatier, till följd av överdriven nukleoproteinkatabolism vid neoplastiska sjukdomar, bör behandling med ZYLORIC praktiseras, när det är möjligt, före cytotoxisk terapi för att korrigera eventuell redan existerande hyperurikemi och / eller hyperurikuri.

Behandlingen med ZYLORIC kan bibehållas under den antimitotiska behandlingen och den kan också förlängas på obestämd tid vid profylax av hyperurikemi som eventuellt uppstår under sjukdomens naturliga kris. vanligtvis tillräckligt för att normalisera den urikemiska nivån.

Eftersom allopurinol och dess metaboliter elimineras av njurarna kan en förlängning av läkemedlets plasmahalveringstid inträffa vid dålig funktion av detta organ.

För att undvika eventuella följdrisker kan behandlingen startas med en dos på 100 mg allopurinol per dag, vilket endast ökar dosen om urin- eller serumuratnivåerna inte minskar tillräckligt. Som ett alternativ till den föreslagna behandlingen kan dosen baseras på kreatininclearance -värden enligt följande schema:

Kreatininclearance Dos Över 20 ml / min 300 mg / dag Mellan 10 och 20 ml / min 100-200 mg / dag Mindre än 10 ml / min 100 mg / dag eller med längre intervall

Allopurinol och dess metaboliter elimineras genom njurdialys.För patienter som genomgår hemodialys två eller tre gånger i veckan rekommenderas en dos på 300-400 mg ZYLORIC omedelbart efter varje dialys.Ingen ytterligare administrering bör ges mellan sessionerna dialys och den andra.

Hos äldre patienter bör särskild uppmärksamhet ägnas åt att hålla dosen till det minimum som krävs för att upprätthålla normala serum- och urinhalter av urinsyra.

Hos pojkar och barn under 15 år är dosen 10-20 mg / kg kroppsvikt per dag, eller 100-400 mg per dag.

Indikationen hos barn är dock sällsynt (leukemi och vissa enzymatiska störningar som Lesch-Nyhan syndrom).

ZYLORIC ska helst alltid tas vid samma tid på dagen, efter en måltid.

Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Zyloric

Symtom och tecken

Intag av allopurinol upp till 22,5 g utan att uppleva biverkningar har rapporterats.I en patient som intog allopurinol 20 g rapporterades tecken och symtom inklusive illamående, kräkningar, diarré och yrsel.Han återhämtade sig efter antagandet av allmänna stödåtgärder.

Behandling

Massiv absorption av allopurinol kan leda till en avsevärd hämning av xantinoxidasaktivitet som inte bör ha några oönskade effekter, utöver den möjliga påverkan på samtidigt administrerade läkemedel, särskilt 6-merkaptopurin och / eller azatioprin. Tillräcklig hydrering för att bibehålla optimal diures underlättar utsöndringen av allopurinol och dess metaboliter. Dialys kan användas om det anses nödvändigt.

Biverkningar Vilka är biverkningarna av Zyloric

Förekomsten av biverkningar kan variera beroende på den mottagna dosen och även på eventuell samtidig administrering av andra terapeutiska medel. Frekvenskategorierna som tilldelas de biverkningar som visas nedan är uppskattningar: inga data finns tillgängliga för de flesta reaktioner. Lämpliga för beräkning av frekvens. Biverkningar som identifierats genom övervakning efter marknadsföring anses vara sällsynta eller mycket sällsynta. Följande konvention användes för frekvensklassificering:

Mycket vanliga> 1/10 (> 10%)
Vanligt> 1/100 och 1% e
Mindre vanliga> 1/1000 och 0,1% e
Sällsynt> 1/10 000 och 0,01% e

Biverkningar associerade med allopurinol är sällsynta i den totala behandlade populationen och är mestadels lätta i svårighetsgrad. Förekomsten är högre vid förekomst av njur- och / eller leversjukdomar, infektioner och angrepp

Mycket sällsynta: furunkulos

Störningar i blodet och lymfsystemet

Mycket sällsynta: agranulocytos, aplastisk anemi, trombocytopeni, leukocytos, pancytopeni

Mycket sällsynta fall av trombocytopeni, agranulocytos och aplastisk anemi har rapporterats, särskilt hos patienter med njur- och / eller leverinsufficiens; detta avgör behovet av att särskilt uppmärksamma denna grupp patienter.

Störningar i immunsystemet

Sällsynta: överkänslighetsreaktioner med feber och frossa, huvudvärk, ont i kroppen (influensaliknande symptom) och allmän sjukdomskänsla

Mycket sällsynta: KLÄNNING, angioimmunoblastisk lymfadenopati

En överkänslighetsstörning med flera organ (DRESS) har rapporterats, inklusive feber, hudutslag, ledvärk och förändringar i blod- och leverfunktionstester.

Anafylaktisk chock har rapporterats mycket sällan. Eftersom sådana reaktioner kan inträffa när som helst under behandlingen bör allopurinol avbrytas OMEDELBART OCH PERMANENTT.

Angioimmunoblastisk lymfadenopati, som tycks vara reversibel efter avbrott av allopurinol, har mycket sällan beskrivits efter biopsi för generaliserad lymfadenopati.

Metabolism och näringsstörningar

Mycket sällsynta: diabetes mellitus, hyperlipidemi

Psykiatriska störningar

Mycket sällsynt: depression

Nervsystemet

Mycket sällsynta: koma, förlamning, ataxi, neuropati, parestesi, somnolens, huvudvärk, förändrad smak

Ögonbesvär

Mycket sällsynta: grå starr, synstörningar, makulära förändringar

Öron- och labyrintstörningar

Mycket sällsynta: yrsel

Hjärtpatologier

Mycket sällsynta: angina, bradykardi

Vaskulära patologier

Mycket sällsynta: högt blodtryck

Gastrointestinala störningar

Mindre vanliga: kräkningar, illamående

Mycket sällsynta: återkommande hematemes, steatorré, stomatit, förändringar i alvus, gastrointestinal blödning.

I tidiga kliniska prövningar rapporterades fall av illamående och kräkningar. Nyare data tyder på att dessa reaktioner inte är ett betydande problem och kan undvikas genom att ta allopurinol efter måltider.

Lever- och gallvägar

Mindre vanliga: asymptomatisk förhöjning av leverfunktionstestvärden Sällsynta: hepatit (inklusive levernekros och granulomatös hepatit)

Leverdysfunktion har rapporterats utan tydliga tecken på mer generaliserad överkänslighet.

Hud och subkutan vävnad

Vanliga: utslag

Sällsynta: Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys, angioödem, fast läkemedelsutbrott

Mycket sällsynta: alopeci, missfärgning av hår. Hudreaktioner är de vanligaste reaktionerna och kan inträffa när som helst under behandlingen.

Vid allvarliga hudreaktioner utvecklas utslaget till diffus blåsbildning och skalning av hud, mun, hals, näsa, könsorgan och konjunktivit. När dessa reaktioner inträffar, sluta omedelbart ta allopurinol och tala omedelbart för din läkare.

Angioödem har observerats med och utan tecken och symtom på en mer generaliserad överkänslighetsreaktion mot allopurinol.

Njurar och urinvägar

Mycket sällsynta: hematuri, uremi

Sjukdomar i reproduktionssystemet och bröstet

Mycket sällsynta: manlig infertilitet, erektil dysfunktion, gynekomasti

Allmänna störningar och tillstånd på administreringsstället

Mycket sällsynta: ödem, allmän sjukdomskänsla, asteni, feber

Feber har observerats med och utan tecken och symtom på en mer generaliserad överkänslighetsreaktion mot allopurinol (se Immunsystemet).

Även rapporterat: diarré, gastrit, dyspepsi, intermittent buksmärta, hepatomegali, gulsot, hyperbilirubinemi, neurit, njursvikt, myopati, epistaxis, ekchymos, nekrotiserande angiit, perikardit, perifer kärlsjukdom, tromboflebit, vasodilatik, hyperkalcemi förstoring, tungödem, anorexi, bronkospasm, astma, faryngit, rinit, irit, konjunktivit, amblyopi, förlamning, optisk neurit, förvirring, yrsel, förlamning av nedre extremiteterna, minskad libido, tinnitus, sömnlöshet, nattlig enures, nefrit.

Akuta attacker av ledgikt kan inträffa under den inledande fasen av behandlingen med ZYLORIC, som med urikosurika.

Därför rekommenderas en förebyggande behandling i minst en månad med antiinflammatorisk eller kolchicin (se "Dos, metod och administreringstid" och "Lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning").

När uratbildningen ökar (t.ex. neoplasmer och relaterad terapi, Lesch-Nyhan syndrom) kan xantinutfällning uppstå i urinvägarna (se "Lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning").

Albuminuri har observerats hos patienter som utvecklat klinisk gikt efter kronisk glomerulonefrit eller kronisk pyelonefrit. Vätskaintaget bör vara så att det säkerställer tillräcklig urinvolym.

Xantinkristaller har observerats i muskelvävnaden hos patienter som får allopurinol men detta verkar inte ha klinisk betydelse.

Efterlevnaden av instruktionerna i bipacksedeln minskar risken för biverkningar.

Det är viktigt att informera läkare eller apotekspersonal om eventuella oönskade effekter, även om det inte beskrivs i bipacksedeln.

Giltighetstid och lagring

Utgångsdatum: se utgångsdatumet som står tryckt på förpackningen.

Varning: använd inte läkemedlet efter utgångsdatumet som anges på förpackningen.

Utgångsdatumet avser produkten i intakt förpackning, korrekt förvarad.

Bevaringsregler

Förvaras torrt.

Sammansättning och läkemedelsform

SAMMANSÄTTNING

ZYLORIC 100 mg tabletter

En tablett innehåller:

Aktiv ingrediens: allopurinol 100 mg

Hjälpämnen: laktos, majsstärkelse, povidon, magnesiumstearat.

ZYLORIC 300 mg tabletter

En tablett innehåller:

Aktiv ingrediens: allopurinol 300 mg

Hjälpämnen: laktos, majsstärkelse, povidon, magnesiumstearat.

LÄKEMEDELSFORM OCH INNEHÅLL

ZYLORIC 100 mg tabletter: blisterförpackningar med 50 delbara tabletter

ZYLORIC 300 mg tabletter: blisterförpackningar med 30 delbara tabletter

Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.

Ytterligare information om Zyloric finns på fliken "Sammanfattning av egenskaper". 01.0 LÄKEMEDLETS NAMN 02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING 03.0 LÄKEMEDELSFORM 04.0 KLINISKA UPPGIFTER 04.1 Terapeutiska indikationer 04.2 Dosering och administreringssätt 04.3 Kontraindikationer 04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder 04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion 04. amning 04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner 04.8 Biverkningar 04.9 Överdosering 05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 05.1 Farmakodynamiska egenskaper 05.2 Farmakokinetiska egenskaper 05.3 Prekliniska säkerhetsdata 06.0 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 06.1 Hjälpämnen 06.2 Oförenlighet 06.3 Hållbarhet 06.4 Förvaring 06.4 Särskilda förpackningar förpackningens innehåll 06.6 Anvisningar för användning och hantering 07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 08.0 MARKNADSFÖRESKRIFTSNAMN CIO 09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDE 10.0 DATUM FÖR ÖVERSIKT AV TEXTEN 11.0 FÖR RADIOFÖRKLARINGAR, FULLA DATA OM INTERN STRÅLNINGSDOSIMETRI 12.0 FÖR RADIODROG, YTTERLIGARE DETALJERADE INSTRUKTIONER OCH PREPARATION

01.0 LÄKEMEDLETS NAMN

ZYLORISKA TABLETTER

02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

ZYLORIC 300 mg tabletter

En tablett innehåller:

Aktiv ingrediens: allopurinol 300 mg

ZYLORIC 100 mg tabletter

En tablett innehåller:

Aktiv ingrediens: allopurinol 100 mg

Förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

03.0 LÄKEMEDELSFORM

Tabletter.

04.0 KLINISK INFORMATION

04.1 Terapeutiska indikationer

Dessa situationer uppträder vid gikt, uratisk litias och akut urinsyranephropati, vid neoplastiska och myeloproliferativa sjukdomar med hög cellomsättning, där det finns höga nivåer av urat, antingen spontant eller som en följd av cytotoxisk terapi och vid vissa enzymatiska störningar. (Särskilt Lesch-Nyhan syndrom).

ZYLORIC är också indicerat för förebyggande och behandling av oxalocalcic litiasis i närvaro av hyperurikemi och / eller hyperurikuri.

04.2 Dosering och administreringssätt

Hos vuxna är den genomsnittliga dagliga dosen 300 mg en gång om dagen.

När höga urinsyra- och / eller urikuri-värden kräver högre doser kan läkaren öka dosen upp till maximalt 800 mg fördelat på 2-3 dagliga administreringar efter måltider.

För att minska risken för akuta giktattacker rekommenderas att behandlingen startas vid låga doser (100 mg) med veckovisa steg om 100 mg tills den optimala underhållsdosen har uppnåtts.

Behandlingen med ZYLORIC kan upprätthållas under den antimitotiska behandlingen och den kan också förlängas på obestämd tid vid profylax av hyperurikemi som eventuellt uppstår under sjukdomens naturliga kris. vanligtvis tillräckligt för att normalisera den urikemiska nivån. Eftersom allopurinol och dess metaboliter elimineras av njurarna kan en förlängning av läkemedlets plasmahalveringstid inträffa vid dålig funktion av detta organ.

För att undvika eventuella följdrisker kan behandlingen startas med en dos på 100 mg allopurinol per dag, vilket endast ökar dosen om urin- eller serumuratnivåerna inte minskar tillräckligt.

Som ett alternativ till den föreslagna behandlingen kan dosen baseras på kreatininclearance -värden enligt följande schema:

Kreatininclearance Dos över 20 ml / min 300 mg / dag mellan 10 och 20 ml / min 100-200 mg / dag mindre än 10 ml / min 100 mg / dag eller med längre intervall

Hos äldre patienter bör särskild uppmärksamhet ägnas åt att hålla dosen till det minimum som krävs för att upprätthålla normala serum- och urinhalter av urinsyra.

Hos pojkar och barn under 15 år är dosen 10-20 mg / kg kroppsvikt per dag, eller 100-400 mg per dag. Indikationen hos barn är dock sällsynt (leukemi och vissa enzymatiska störningar som Lesch-Nyhan syndrom).

ZYLORIC ska helst alltid tas vid samma tid på dagen, efter en måltid.

04.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot allopurinol eller mot något hjälpämne.

ZYLORIC är kontraindicerat vid behandling av akuta giktattacker.

04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning

Zyloric ska avbrytas omedelbart när hudutslag eller andra tecken och symtom på överkänslighet uppstår. Zyloric måste avbrytas omedelbart och permanent vid de första tecknen på intolerans.

Överkänslighetssyndrom, Stevens-Johnsons syndrom (SJS), toxisk epidermal nekrolys (TEN)

Överkänslighetsreaktioner mot allopurinol kan manifesteras på mycket olika sätt, inklusive makulopapulärt utslag, överkänslighetssyndrom (även känt som DRESS), Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys (SSJ / TEN).

Dessa reaktioner är kliniska diagnoser; deras utseende utgör grunden för det kliniska beslutet. Om sådana reaktioner inträffar när som helst under behandlingen ska allopurinol avbrytas omedelbart. Re-challenge bör inte utföras hos patienter med överkänslighetssyndrom och SSJ / TEN. Kortikosteroider kan vara användbara för att övervinna överkänslighetsreaktioner i huden.

Patienter bör informeras om tecken och symtom och övervakas noggrant för hudreaktioner. Den högsta risken för att utveckla SJS och TEN inträffar under de första åtta behandlingsveckorna.

Om symtom eller tecken på SJS eller TEN uppstår (t.ex. progressivt hudutslag ofta med blåsor eller slemhinneskador), ska behandlingen med ZYLORIC avbrytas.

De bästa resultaten i hanteringen av SJS och TEN uppnås med tidig diagnos och omedelbar avbrytande av behandling med något misstänkt läkemedel.Tidigt avbrott är förknippat med en bättre prognos.

Om patienten har utvecklat SJS eller TEN med användning av ZYLORIC, ska ZYLORIC inte längre användas för denna patient.

I sällsynta fall manifesterar sig den allergiska reaktionen som en fördröjd överkänslighetsstörning med flera organ (känd som överkänslighetssyndrom eller DRESS) med feber, vaskulit, lymfadenopati, pseudolymfom, artralgi, leukopeni, eosinofili, hepatosplenomegali, onormala leverfunktionstester och intrahepatisk gallgångssyndrom i olika kombinationer. Andra organ (t.ex. lever, lungor, njurar, bukspottkörtel, myokard och tjocktarm) kan också vara inblandade. Om anorexi, viktminskning eller klåda uppstår hos patienter som får ZYLORIC, bör ett leverfunktionstest inkluderas i den diagnostiska utvärderingen.

Hos patienter med befintlig leversjukdom rekommenderas att utföra periodiska leverfunktionstester och att anta lämpliga reducerade doser av läkemedlet.

Överkänslighetsreaktioner kan lättare inträffa hos patienter med njurfunktionsstörningar som samtidigt tar ZYLORIC och tiazider.

Därför bör ovanstående kombination i denna kliniska miljö administreras med försiktighet och patienter ska hållas under noggrann observation.

Allel HLA-B * 5801

HLA-B * 5801-allelen har visat sig vara associerad med risken att utveckla allopurinolrelaterat överkänslighetssyndrom och SJS / TEN. Frekvensen för HLA-B * 5801-allelen varierar kraftigt mellan etniska grupper: upp till 20% i den kinesiska Han-befolkningen, cirka 12% i den koreanska befolkningen och 1-2% hos individer av japansk eller europeisk härkomst. ett screeningsverktyg för att avgöra om allopurinolbehandling ska inledas eller inte, har inte fastställts. Om patienten är en känd bärare av HLA-B * 5801 kan användning av allupurinol övervägas om fördelarna anses överväga riskerna. Ytterligare vaksamhet krävs för tecken på överkänslighetssyndrom eller SJS / TEN och patienten bör informeras behovet av att avbryta behandlingen omedelbart vid det första symtomen.

I början av behandlingen med ZYLORIC kan en akut giktattack inträffa även hos personer med normal urikemi, och det är därför lämpligt att administrera underhållsdoser av kolkicin profylaktiskt i början av behandlingen. Det är också lämpligt att börja behandlingen med en låg dos (100 mg / dag) och öka den med 100 mg med veckovisa intervall tills en urikemi på 6 mg / 100 ml uppnås och utan att överskrida den maximala rekommenderade dosen (800 mg / dag) . Användning av kolkicin eller andra antiinflammatoriska läkemedel kan i vissa fall vara nödvändig för att undertrycka giktattacker. Angreppen blir vanligtvis kortare och mindre allvarliga efter några månaders behandling. Mobilisering av urat från vävnadsavsättningar som orsakar fluktuationer i urinsyra i blodet kan vara en möjlig förklaring till dessa avsnitt.

Även med adekvat terapi med ZYLORIC kan det ta många månader att uppnå kontroll över akuta attacker.

Tillräcklig behandling med ZYLORIC innebär upplösning av urinsyra njursten med avlägsen risk att blockera dem i urinledaren.

Förhöjning av ureakväve i blod har rapporterats hos vissa patienter med redan existerande njursjukdom eller låg uratklarering under behandling med ZYLORIC.

Även om mekanismen som är ansvarig för detta inte har identifierats, bör patienter med nedsatt njurfunktion observeras noggrant i början av administrering av ZYLORIC.Om störningen av njurfunktionen ökar, ska dosen av läkemedlet minskas eller avbrytas.

Bland patienter vars nedsatt njurfunktion ökade efter påbörjad behandling med ZYLORIC, fanns det samtidiga sjukdomar som multipelt myelom eller hjärtsvikt.

Allopurinol och dess primära aktiva metabolit oxipurinol rensas av njurarna. Av denna anledning har förändringar i njurfunktionen stora effekter på doseringen.

Benmärgsdepression har rapporterats hos patienter som får ZYLORIC. De flesta av dessa patienter tog samtidigt behandlingar som kunde ge denna effekt.

Detta inträffade mellan 6 veckor och 6 år efter starten av ZYLORIC -behandlingen.

Sällan kan enskilda patienter som behandlas med ZYLORIC ensam utveckla benmärgsdepression i varierande grad, vilket påverkar en eller flera cellinjer.

Detta läkemedel innehåller laktos: Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta detta läkemedel.

Vid muskelbesvär bör en mätning av CPK -nivåer och andra indikatorer på muskelskada utföras. Ändringen av dessa parametrar innebär att behandlingen avbryts.

04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion

6-merkaptopurin och azatioprin

Azatioprin metaboliseras till 6-merkaptopurin som inaktiveras av verkan av xantinoxidas. Hos patienter som får 6-merkaptopurin eller azatioprin kräver samtidig administrering av 300-600 mg ZYLORIC per dag en minskning av dosen 6-merkaptopurin eller azatioprin till ungefär en tredjedel eller en fjärdedel av den vanliga dosen. Detta beror på att hämningen av xantinoxidas bestämmer en förlängning av aktiviteten hos dessa läkemedel.

Dosen av merkaptopurin eller azatioprin kommer därefter att justeras baserat på utvärderingen av det terapeutiska svaret och utseendet av toxiska effekter.

Vidarabine (Adenina Arabinoside)

Salicylater och urikosurika

Oxipurinol, huvudmetaboliten för allopurinol, som också är terapeutiskt aktiv, utsöndras av njurarna på samma sätt som urater.

Därför kan urikosuriska medel (såsom probenecid eller höga doser salicylater) påskynda utsöndringen av oxypurinol. Detta kan resultera i en minskning av den terapeutiska aktiviteten av ZYLORIC men den kliniska betydelsen av detta måste bedömas från fall till fall. .

Klorpropamid

Coumarin antikoagulantia

Fenytoin

Allopurinol kan hämma hepatisk oxidation av fenytoin men den kliniska betydelsen av detta är oklar.

Teofyllin

Hämning av teofyllinmetabolism har rapporterats. Interaktionsmekanismen kan förklaras av det faktum att xantinoxidas är inblandat i metabolismen av teofyllin hos människor.

Teofyllinnivåerna bör övervakas hos patienter som startar allopurinolbehandling eller tar högre doser.

Ampicillin / Amoxicillin

Det rekommenderas dock att en alternativ behandling mot ampicillin eller amoxicillin används till patienter som får allopurinol när det är tillgängligt.

Cyklofosfamid, doxorubicin, bleomycin, prokarbazin, mekloroetamin

Hos patienter med andra neoplastiska sjukdomar än leukemi har ökad benmärgsdepression från cyklofosfamid och andra cytotoxika beskrivits i närvaro av ZYLORIC, men i en kontrollerad studie med patienter med lymfom i kombinationsbehandling ökade ZYLORIC inte benmärgstoxicitet hos cyklofosfamid. , doxorubicin, bleomycin, prokarbazin och / eller mekloroetamin (mustinhydroklorid).

Cyklosporin

Vissa rapporter tyder på att plasmakoncentrationen av cyklosporin kan öka under samtidig behandling med allopurinol.Därför bör risken för ökad cyklosporintoxicitet beaktas vid samtidig administrering av de två läkemedlen.

Didanosin

Tiaziddiuretika

Hos patienter där njurinsufficiens dokumenterades observerades dock inte rekommendationen att minska dosen ZYLORIC.

Tolbutamid

Omvandlingen av tolbutamid till inaktiva metaboliter har visat sig katalyseras av xantinoxidas från råttlever. Den möjliga kliniska relevansen av dessa observationer är inte känd.

04.6 Graviditet och amning

Teratogenes

En studie på möss som behandlats med intraperitoneala doser på 50 eller 100 mg / kg på 10: e eller 13: e dagen av dräktigheten avslöjade fosteravvikelser, men i en liknande studie på råttor behandlade med 120 mg / kg på den 12: e graviditetsdagen observerades inga avvikelser ... Stora studier med höga orala doser av allopurinol hos möss upp till 100 mg / kg / dag, på råttor upp till 200 mg / kg / dag och hos kaniner upp till 150 mg / kg / dag från åttonde till sextonde dräktighetsdagen gjorde inte bevisat teratogenicitet.En studie in vitro utfört med användning av fostersalivkörtlar från odlade möss för att detektera embryotoxicitet indikerade att allopurinol inte förväntas orsaka embryotoxicitet utan samtidig maternell toxicitet.

Graviditet och fertilitet

Användning under graviditet rekommenderas endast när det inte finns något säkrare alternativ och när sjukdomen i sig utgör en risk för modern eller fostret.

Matdags

Eftersom det inte finns några data om effekterna av allopurinol eller dess metaboliter på det ammade barnet, bör ZYLORIC administreras till en ammande mamma med försiktighet.

04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

04.8 Biverkningar

Förekomsten av oönskade effekter kan variera beroende på den mottagna dosen och även till eventuell samtidig administrering av andra terapeutiska medel.

Frekvenskategorierna som tilldelas biverkningarna nedan är uppskattningar: för de flesta reaktionerna finns inga lämpliga data tillgängliga för att beräkna incidensen. används för frekvensklassificering:

Mycket vanligt ≥1 / 10 (≥10%)

Vanligt ≥ 1/100 e

Mindre vanliga ≥1 / 1000 och

Sällsynta ≥1 / 10 000 e

Mycket sällsynt

Biverkningar associerade med allopurinol är sällsynta i den totala behandlade populationen och är mestadels lätta i svårighetsgrad. Förekomsten är högre i närvaro av njur- och / eller leversjukdomar.

Infektioner och angrepp

Mycket sällsynta: furunkulos

Störningar i blodet och lymfsystemet

Mycket sällsynta: agranulocytos, aplastisk anemi, trombocytopeni, leukocytos, pancytopeni

Störningar i immunsystemet

Mindre vanliga: överkänslighetsreaktioner

Mycket sällsynta: Överkänslighetssyndrom eller DRESS, angioimmunoblastisk lymfadenopati

Allvarliga överkänslighetsreaktioner, inklusive Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys, har rapporterats sällan (se Hud och subkutan vävnad).

En fördröjd överkänslighetsstörning med flera organ (känd som överkänslighetssyndrom eller DRESS) med feber, utslag, vaskulit, lymfadenopati, pseudolymfom, artralgi, leukopeni, eosinofili, hepatosplenomegali, onormala leverfunktionstester och försvinningssyndrom intrahepatiska gallgångar, själv olika kombinationer. Andra organ kan också vara inblandade (t.ex. lever, lungor, njurar,

bukspottkörtel, myokard och tjocktarm). Om sådana reaktioner inträffar när som helst under behandlingen ska allupyrinolbehandlingen avbrytas omedelbart och permanent.

När generaliserade överkänslighetsreaktioner inträffade var njur- och / eller leverförändringar i allmänhet närvarande, särskilt när utfallet var dödligt.

Anafylaktisk chock har rapporterats mycket sällan. Angioimmunoblastisk lymfadenopati, som tycks vara reversibel efter avbrott av allopurinol, har mycket sällan beskrivits efter biopsi för generaliserad lymfadenopati.

Metabolism och näringsstörningar

Mycket sällsynta: diabetes mellitus, hyperlipidemi

Psykiatriska störningar

Mycket sällsynt: depression

Nervsystemet

Mycket sällsynta: koma, förlamning, ataxi, neuropati, parestesi, somnolens, huvudvärk, förändrad smak

Ögonbesvär

Mycket sällsynta: grå starr, synstörningar, makulära förändringar

Öron- och labyrintstörningar

Mycket sällsynta: yrsel

Hjärtpatologier

Mycket sällsynta: angina, bradykardi

Vaskulära patologier

Mycket sällsynta: högt blodtryck

Gastrointestinala störningar

Mindre vanliga: kräkningar, illamående

Mycket sällsynta: återkommande hematemes, steatorré, stomatit, förändringar i alvus, gastrointestinal blödning.

Lever- och gallvägar

Mindre vanliga: asymptomatisk ökning av leverfunktionstestvärden

Sällsynta: hepatit (inklusive levernekros och granulomatös hepatit)

Leverdysfunktion har rapporterats utan tydliga tecken på mer generaliserad överkänslighet.

Hud och subkutan vävnad

Vanliga: utslag

Sällsynta: Stevens-Johnston syndrom (SJS) och toxisk epidermal nekrolys (TEN), angioödem, fast läkemedelsutbrott

Mycket sällsynta: alopeci, missfärgning av hår.

Hudreaktioner är de vanligaste reaktionerna och kan inträffa när som helst under behandlingen. De kan vara kliande, makulopapulära, ibland fjällande, ibland purpuriska och sällan exfolierande. Allopurinol ska avbrytas omedelbart när sådana reaktioner inträffar. Efter återhämtning från milda reaktioner kan allopurinol om så önskas återinföras vid en låg dos (t.ex. 50 mg / dag) och ökas gradvis. Om utslaget återkommer måste allopurinol DEFINITIVT avbrytas eftersom allvarligare överkänslighetsreaktioner kan uppstå.

Risken för allvarliga hudreaktioner som SJS och TEN är inte konstant över tiden, men verkar vara begränsad till de första 8 behandlingsveckorna och är högre hos patienter som tar 200 mg eller mer allopurinol. Under denna period är den uppskattade överrisken för dessa allvarliga hudreaktioner 1,5 fall / vecka per miljon patienter som exponeras för läkemedlet.

Angioödem har observerats med och utan tecken och symtom på en mer generaliserad överkänslighetsreaktion mot allopurinol.

Njurar och urinvägar

Mycket sällsynta: hematuri, uremi

Sjukdomar i reproduktionssystemet och bröstet

Mycket sällsynta: manlig infertilitet, erektil dysfunktion, gynekomasti

Allmänna störningar och tillstånd på administreringsstället

Mycket sällsynta: ödem, allmän sjukdomskänsla, asteni, feber

Feber har observerats med och utan tecken och symtom på en mer generaliserad överkänslighetsreaktion mot allopurinol (se Immunsystemet).

Akuta attacker av ledgikt kan inträffa under den inledande fasen av behandlingen med ZYLORIC, som med urikosurika. Därför rekommenderas en förebyggande behandling i minst en månad med antiinflammatorisk eller kolchicin (se avsnitt 4.2 och avsnitt 4.4).

När uratbildningen ökar (t.ex. neoplasmer och relaterad terapi, Lesch-Nyhan syndrom) kan utfällning av xantin i urinvägarna förekomma (se avsnitt 4.4).

Xantinkristaller har observerats i muskelvävnaden hos patienter som får allopurinol men detta verkar inte ha klinisk betydelse.

04.9 Överdosering

Symtom och tecken

Behandling

Dialys kan användas om det anses nödvändigt.

05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

05.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antigikt - preparat som hämmar bildandet av urinsyra.

ATC -kod: M04AA01.

Handlingsmekanism

Allopurinol hämmar xantinoxidas.

Allopurinol och dess huvudmetabolit oxipurinol minskar plasma- och urinhalten av urinsyra genom att hämma xantinoxidas, ett enzym som katalyserar oxidationen av hypoxantin till xantin och det senare till urinsyra.

Farmakodynamiska effekter

Förutom hämning av purinkatabolism orsakar det hos vissa hyperurikemiska patienter, men inte alls, en minskning av syntesen de novo av puriner genom en mekanism för retroinhibering av hypoxantin-guanin-fosforibosyltransferas.

05.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Allopurinol är aktivt för oral administrering och absorberas snabbt från det övre mag-tarmkanalen. Allopuriniol detekterades i blodet 30-60 minuter efter administrering. Uppskattningar av biotillgänglighet sträcker sig från 67% till 90%. Maximala plasmanivåer uppträder normalt cirka 1,5 timmar efter oral administrering av allopurinol men minskar snabbt och är knappast detekterbara efter 6 timmar. Maximala plasmanivåer av oxypurinol uppträder i allmänhet 3 till 5 timmar efter oral administrering av allopurinol och är mycket mer hållbara över tiden.

Distribution

Allopurinol är dåligt bunden till plasmaproteiner och därför anses förändringar i proteinbindning inte påtagligt förändra clearance.Den skenbara distributionsvolymen är cirka 1,6 liter / kg, vilket tyder på relativt stor vävnadsabsorption.Vävkoncentrationer av allopurinol har inte rapporterats hos människor men det är troligt att både allopurinol och oxipurinol finns i högre koncentrationer i levern och tarmslemhinnan, där xantinoxidasaktivitet är förhöjd.

Ämnesomsättning

Allopurinols huvudmetabolit är oxipurinol. Andra metaboliter av allopurinol inkluderar allopurinolribosid och oxipurinol-7-ribosid.

Eliminering

Ungefär 20% av den intagna dosen allopurinol utsöndras i avföringen. Eliminering av allopurinol sker främst genom metabolisk omvandling till oxipurinol med xantinoxidas och aldehydoxidas. Mindre än 10% av oförändrat läkemedel utsöndras i urinen. Allopurinol har en plasmahalveringstid från 0,5 till 1, cirka 5 timmar.

Oxipurinol är en mindre potent xantinoxidashämmare än allopurinol, men dess plasmahalveringstid är mycket längre. Det beräknas variera hos människor från 13 till 30 timmar. Således uppnås effektiv hämning av xantinoxidas i 24 timmar med en enkel daglig oral dos av allopurinol. Patienter med normal njurfunktion ackumuleras gradvis oxipurinol tills de når steady-state plasma Dessa patienter , med dosen 300 mg allopurinol per dag, har i allmänhet plasmakoncentrationer av oxipurinol på 5-10 mg / liter.

Oxipurinol elimineras oförändrat i urinen men har en lång eliminationshalveringstid eftersom den genomgår tubulär reabsorption. Värden från 13,6 timmar till 29 timmars eliminationshalveringstid har rapporterats. Den stora variationen i dessa värden kan förklaras genom förändringar i studiedesign och / eller kreatininclearance hos patienter.

Särskilda patientpopulationer

Njursvikt

Clearance av allopurinol och oxipurinol reduceras signifikant hos patienter med dålig njurfunktion: vilket resulterar i höga plasmanivåer under kronisk behandling. Patienter med njurinsufficiens (kreatininclearancevärden på 10-20 ml / min) hade plasmakoncentrationer av oxypurinol på cirka 30 mg / liter efter långvarig behandling med 300 mg allopurinol per dag. Denna koncentration motsvarar ungefär den som skulle uppnås hos patienter med normal njurfunktion med doser på 600 mg / dag. Därför är en minskning av dosen allopurinol nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Pensionärer

Kinetiska förändringar av läkemedlet förväntas inte förutom på grund av försämrad njurfunktion (se farmakokinetik hos patienter med nedsatt njurfunktion).

05.3 Prekliniska säkerhetsdata

Mutagenes

Cytogenesstudier har visat att allopurinol inte inducerar kromosomavvikelser i mänskliga blodkroppar in vitro vid koncentrationer upp till 100 mcg / ml ed in vivo vid doser upp till 600 mg / dag under en genomsnittlig period på 40 månader.

Allopurinol producerar inga kväveföreningar in vitroDet påverkar inte heller lymfocytomvandlingen negativt in vitro. Bevis från biokemiska och andra cytologiska studier tyder starkt på att allopurinol inte har några negativa effekter på DNA i något skede av cellcykeln och inte är mutagent.

Carcinogenes

Inga tecken på cancerframkallande egenskaper påvisades hos möss och råttor som behandlats med allopurinol i upp till 2 år.