Aktiva ingredienser: Denosumab
XGEVA 120 mg injektionsvätska, lösning
Indikationer Varför används Xgeva? Vad är det för?
XGEVA innehåller denosumab, ett protein (monoklonal antikropp) som verkar för att minska benförstöring orsakad av cancer spridning till benet (benmetastaser) eller gigantisk cellcancer i ben.
XGEVA används hos vuxna med cancer för att förhindra allvarliga komplikationer orsakade av benmetastaser (t.ex. fraktur, tryck på benmärgen eller behovet av strålbehandling eller kirurgi). XGEVA används också för att behandla gigantisk cellcancer i ben, som inte kan behandlas genom kirurgi eller där kirurgi inte är det bästa alternativet, hos vuxna och ungdomar vars ben har slutat växa.
Kontraindikationer När Xgeva inte ska användas
Använd inte XGEVA
- om du är allergisk mot denosumab eller något annat innehållsämne i XGEVA.
Din vårdpersonal kommer inte att ge dig XGEVA om du har en mycket låg kalciumnivå i blodet som inte har behandlats.
Din läkare kommer inte att ge dig XGEVA om du har några sår som inte har läkt från tand- eller munoperationer.
Försiktighetsåtgärder vid användning Vad du behöver veta innan du tar Xgeva
Tillskott av kalcium och D -vitamin
Du måste ta kalcium- och D -vitamintillskott medan du behandlas med XGEVA, såvida inte dina kalciumnivåer i blodet är höga. Din läkare kommer att diskutera detta med dig. Om din kalciumnivå i blodet är låg kan din läkare besluta att ge dig kalciumtillskott innan du påbörjar behandling med XGEVA.
Låga kalciumnivåer i blodet
Tala omedelbart för din läkare om du upplever muskelspasmer, ryckningar eller kramper och / eller domningar eller stickningar i fingrar och tår eller runt munnen och / eller anfall, förvirring eller medvetslöshet när du tar XGEVA. Du kan ha låga kalciumnivåer i blodet.
Tala om för din läkare om du har eller har haft allvarliga njurproblem, nedsatt njurfunktion eller om du har genomgått dialys eftersom det kan öka risken för låga kalciumnivåer i blodet, särskilt om du inte tar kalciumtillskott.
Problem med din mun, tänder eller käke
En bieffekt som kallas osteonekros i käken (svår bendegeneration av käken) har rapporterats vanligt (kan drabba upp till 1 av 10 personer) hos patienter som får XGEVA-injektioner för cancerrelaterade tillstånd.
Osteonekros i käken kan också uppstå efter avslutad behandling.
Det är viktigt att försöka förhindra utveckling av osteonekros i käken eftersom det är ett smärtsamt tillstånd som kan vara svårt att behandla.För att minska risken för att utveckla osteonekros i käken måste du vidta vissa försiktighetsåtgärder.
Innan du får behandling, tala om för din läkare / sjuksköterska (vårdpersonal) om du har problem med munnen eller tänderna. Din läkare bör fördröja behandlingsstart om du har sår i munnen som inte har läkt från tandläkarmottagningar eller oral kirurgi. Din läkare kan be dig att ta en tandundersökning innan du påbörjar behandling med XGEVA.
Under behandlingen är det nödvändigt att upprätthålla god munhygien och att genomgå regelbundna tandkontroller. Om du bär proteser måste du se till att de är korrekt isatta.
Om du genomgår tandbehandling eller planerar att genomgå tandkirurgi (t.ex. tanduttag), vänligen informera din tandläkare och meddela din tandläkare att du behandlas med XGEVA.
Kontakta din läkare och tandläkare omedelbart om du märker några problem med munnen eller tänderna, såsom svängningar i tänderna, smärta eller svullnad, eller om munsår eller flytningar inte läker, eftersom det kan vara tecken på osteonekros i underkäken / maxilla .
Patienter som genomgår kemoterapi och / eller strålbehandling, tar steroider eller antiangiogena läkemedel (används för att behandla cancer), genomgår tandoperationer, inte får tandvård eller lider av tandkött, är rökare, kan ha högre risk att utveckla osteonekros i käken .
Ovanliga frakturer i lårbenet
Vissa människor har utvecklat ovanliga frakturer i lårbenet under behandling med XGEVA. Kontakta din läkare om du upplever ny eller ovanlig smärta i höft, ljumsk eller lår.
Barn och ungdomar
XGEVA rekommenderas inte för barn och ungdomar under 18 år förutom ungdomar med jättecellstumör av ben vars ben har slutat växa Användning av XGEVA hos barn och ungdomar med andra tumörer som har invaderat benet har inte studerats.
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan förändra effekten av Xgeva
Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar eller nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel, även receptfria sådana. I synnerhet är det viktigt att du informerar din läkare om du tar det
- ett annat läkemedel som innehåller denosumab
- ett bisfosfonat.
Du ska inte ta XGEVA tillsammans med andra läkemedel som innehåller denosumab eller bisfosfonat
Varningar Det är viktigt att veta att:
Graviditet och amning
XGEVA har inte studerats hos gravida kvinnor. Det är viktigt att du berättar för din läkare om du är gravid, misstänker eller planerar att bli gravid. Användning av XGEVA rekommenderas inte om du är gravid.Kvinnor i fertil ålder bör använda effektivt preventivmedel när de tar XGEVA och i minst 5 månader efter avslutad behandling med XGEVA.
Om du blir gravid under behandling med XGEVA eller mindre än 5 månader efter avslutad behandling med XGEVA, kontakta din läkare. Hon uppmuntras att anmäla sig till Amgens graviditetsövervakningsprogram. Information om den lokala Amgen -representanten finns i avsnitt 6 i denna bipacksedel.
Det är inte känt om XGEVA utsöndras i bröstmjölk. Det är viktigt att du talar om för din läkare om du ammar eller planerar att amma. Din läkare hjälper dig sedan att avgöra om du ska sluta amma eller sluta ta XGEVA, med hänsyn till fördelarna med amning för barnet och nyttan med att ta XGEVA för modern.
Tala om för din läkare om du ammar medan du tar XGEVA. Hon uppmuntras att anmäla sig till Amgens laktationsövervakningsprogram.Information om den lokala Amgen -representanten finns i avsnitt 6 i denna bipacksedel.
Fråga din läkare eller apotekspersonal om råd innan du använder detta läkemedel.
Köra och använda maskiner
XGEVA har ingen eller försumbar påverkan på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.
XGEVA innehåller sorbitol
Om din läkare har sagt att du inte tål vissa sockerarter, kontakta din läkare innan du tar detta läkemedel, eftersom det innehåller sorbitol (E420).
XGEVA innehåller natrium
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per 120 mg, dvs i huvudsak "natriumfritt".
Dos, metod och administreringstid Hur man använder Xgeva: Dosering
Den rekommenderade dosen XGEVA är 120 mg administrerad en gång var fjärde vecka, som en enda injektion under huden (subkutan). XGEVA kommer att injiceras i låret, buken eller överarmen. Om du behandlas för gigantisk cellcancer i ben får du en extra dos 1 vecka och 2 veckor efter den första dosen.
XGEVA måste administreras under ansvar av en vårdpersonal.
Skaka inte för mycket.
Du bör också ta kalcium- och vitamin D -tillskott medan du behandlas med XGEVA. Din läkare kommer att diskutera detta med dig.
Om du har ytterligare frågor om användningen av detta läkemedel, fråga din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Xgeva
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
Tala omedelbart för din läkare om du märker något av dessa symtom när du tar XGEVA:
- ryckningar, ryckningar, muskelkramper, domningar eller stickningar i fingrar och tår eller runt munnen och / eller anfall, förvirring eller medvetslöshet. Dessa tecken kan indikera låga kalciumnivåer i blodet. Låga kalciumnivåer i blodet kan också leda till en förändring av hjärtrytmen som kallas QT -förlängning, vilket ses på elektrokardiografi (EKG).
Tala omedelbart för din läkare och tandläkare om du upplever något av dessa symtom under behandling med XGEVA eller efter avslutad behandling med XGEVA:
- smärta i munnen och / eller käken, svullnad eller icke-läkande sår i munnen eller käken, urladdning, domningar eller en känsla av tyngd i käken eller vinglande tand eftersom dessa tecken kan indikera allvarlig bendegeneration av käken ( osteonekros).
Mycket vanliga biverkningar (kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer):
- smärta i ben, leder och / eller muskler ibland allvarliga,
- väsande andning (dyspné),
- diarre.
Vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer):
- låga kalciumnivåer i blodet (hypokalcemi),
- låga nivåer av fosfat i blodet (hypofosfatemi),
- ihållande smärta och / eller icke-läkning av sår i munnen eller käken (osteonekros i käken),
- tandutdragning,
- överdriven svettning.
Sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 personer):
- allergiska reaktioner (t.ex. väsande andning eller andningssvårigheter, svullnad i ansikte, läppar, tunga, hals eller andra delar av kroppen; utslag, klåda eller nässelfeber på huden). I sällsynta fall kan allergiska reaktioner vara allvarliga.
- en ny eller ovanlig smärta i höften, ljumsken eller låret (detta kan vara ett tidigt tecken på en möjlig lårbenfraktur).
Rapportering av biverkningar
Om du får några biverkningar, tala med din läkare eller sjuksköterska. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet som anges i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du hjälpa ge mer information om säkerheten för detta läkemedel.
Giltighetstid och lagring
Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatum som anges på etiketten och kartongen efter EXP. Utgångsdatumet avser den sista dagen i den månaden.
Förvaras i kylskåp (2 ° C - 8 ° C).
Frys inte.
Förvara i originalförpackningen för att skydda läkemedlet från ljus.
Injektionsflaskan kan lämnas ur kylskåpet för att nå rumstemperatur (upp till 25 ° C) före injektion, vilket gör injektionen mer bekväm. När injektionsflaskan har nått rumstemperatur (upp till 25 ° C) måste den användas inom 30 dagar.
Kasta inga läkemedel i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare om hur du ska kasta läkemedel som du inte använder längre. Detta skyddar miljön.
Deadline "> Annan information
Vad XGEVA innehåller
- Den aktiva ingrediensen är denosumab. Varje injektionsflaska innehåller 120 mg i 1,7 ml lösning (motsvarande 70 mg / ml).
- Övriga innehållsämnen är isättika, natriumhydroxid, sorbitol (E420) och vatten för injektionsvätskor.
Beskrivning av hur XGEVA ser ut och förpackningens innehåll
XGEVA är en injektionsvätska, lösning i en injektionsflaska.
Varje förpackning innehåller en, tre eller fyra injektionsflaskor.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
XGEVA är en klar, färglös till svagt gul lösning. Den kan innehålla spår av klara till vita partiklar.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN -
XGEVA 120 MG LÖSNING FÖR INJEKTION
▼ Läkemedlet är föremål för ytterligare övervakning. Detta gör det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Vårdpersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar. Se avsnitt 4.8 för information om hur du rapporterar biverkningar.
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING -
Varje injektionsflaska innehåller 120 mg denosumab i 1,7 ml lösning (70 mg / ml).
Denosumab är en monoklonal antikropp av human IgG2-typ som produceras i en däggdjurscellinje (CHO) med rekombinant DNA-teknik.
Hjälpämne med känd effekt
Varje 1,7 ml lösning innehåller 78 mg sorbitol (E420).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM -
Injektionsvätska, lösning (injektion).
Klar, färglös till svagt gul lösning som kan innehålla spår av genomskinliga till vita proteinpartiklar.
04.0 KLINISK INFORMATION -
04.1 Terapeutiska indikationer -
Förebyggande av skelettrelaterade händelser (patologiska frakturer, strålbehandling mot ben, ryggmärgskomprimering eller benoperation) hos vuxna med benmetastaser från fasta tumörer.
Behandling av skelettmogna vuxna och ungdomar med oåterkallelig jättecellstumör i ben eller för vilka kirurgisk resektion kan orsaka allvarlig sjuklighet.
04.2 Dosering och administreringssätt -
XGEVA måste administreras under ansvar av en vårdpersonal.
Dosering
Tillägg av minst 500 mg kalcium och 400 IE vitamin D per dag krävs för alla patienter utom hyperkalcemi (se avsnitt 4.4).
Patienter som behandlas med XGEVA ska få bipacksedeln och patientpåminnelsekortet.
Förebyggande av skelettrelaterade händelser hos vuxna med benmetastaser från fasta tumörer
Den rekommenderade dosen är 120 mg administrerad som en enda subkutan injektion en gång var fjärde vecka i låret, buken eller överarmen.
Giant celltumör av ben
Den rekommenderade dosen XGEVA är 120 mg, som en enda subkutan injektion, en gång var fjärde vecka i låret, buken eller överarmen, med ytterligare doser på 120 mg dag 8 och 15 under behandlingen under den första behandlingsmånaden.
Patienter i fas II -studien som genomgick fullständig resektion av jättecellstumör i ben fick ytterligare 6 månaders behandling efter operation enligt studieprotokollet.
Patienter med gigantcellscancer i ben bör utvärderas med jämna mellanrum för att avgöra om de fortsätter att dra nytta av behandling.Patienter vars sjukdom kontrolleras av XGEVA har effekten av att stoppa eller avbryta behandlingen inte utvärderats, men begränsade data i dessa patienter indikerar ingen återhämtningseffekt när behandlingen avbryts.
Patienter med nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4 för rekommendationer om övervakning av kalciumnivåer, 4.8 och 5.2).
Patienter med nedsatt leverfunktion
Säkerhet och effekt av denosumab har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).
Äldre patienter (ålder ≥ 65 år)
Ingen dosjustering krävs hos äldre patienter (se avsnitt 5.2).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för XGEVA har inte fastställts hos pediatriska patienter (ålder
XGEVA rekommenderas inte till pediatriska patienter (ålder
Behandling av skelettmogna ungdomar med oresekterbar gigantcellstumör i ben eller där kirurgisk resektion kan orsaka allvarlig sjuklighet: doseringen är densamma som för vuxna.
I djurstudier har hämning av RANK / RANK -ligand (RANKL) associerats med hämning av bentillväxt och utebliven utbrott och dessa förändringar var delvis reversibla efter att RANKL -hämning avbröts (se avsnitt 5.3).
Administreringssätt
För subkutan användning.
För instruktioner om användning, hantering och bortskaffande, se avsnitt 6.6.
04.3 Kontraindikationer -
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Allvarlig, obehandlad hypokalcemi (se avsnitt 4.4).
Skador som inte läkts genom tand- eller munoperation.
04.4 Varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning -
Tillskott av kalcium och D -vitamin
Det är viktigt att alla patienter får ett tillräckligt intag av kalcium och D -vitamin, förutom vid hyperkalcemi (se avsnitt 4.2).
Hypokalcemi
Befintlig hypokalcemi bör korrigeras innan behandling med XGEVA påbörjas.
Hypokalcemi kan uppträda när som helst under behandling med XGEVA. Kalciumnivåer bör övervakas före initialdos av XGEVA, inom två veckor efter startdosen, vid misstänkta symtom på hypokalcemi (se avsnitt 4.8 för symptomlista) . Ytterligare övervakning av kalciumnivåer bör övervägas under behandlingen hos patienter med riskfaktorer för hypokalcemi, eller som på annat sätt indikeras baserat på patientens kliniska tillstånd.
Patienter bör uppmuntras att rapportera symptom som tyder på hypokalcemi. Om hypokalcemi utvecklas under administrering av XGEVA krävs ytterligare kalciumtillskott och ytterligare övervakning.
Under användning efter marknadsföring har allvarlig symtomatisk hypokalcemi (inklusive dödliga fall) rapporterats (se avsnitt 4.8), de flesta fall inträffar under de första veckorna efter behandlingens början, men kan inträffa senare.
Nedsatt njurfunktion
Patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance -dialys har en ökad risk att utveckla hypokalcemi. Risken för att utveckla hypokalcemi och därmed ökade nivåer av bisköldkörtelhormon ökar med ökande grad av nedsatt njurfunktion. Regelbunden övervakning av njursjukdomar. Kalcium är särskilt viktigt vid dessa patienter.
Osteonekros i käken (ONJ)
ONJ har rapporterats vanligt hos patienter som får XGEVA (se avsnitt 4.8).
Behandlingsstart / ny behandling bör skjutas upp hos patienter med oläkta, öppna, mjuka vävnadsskador i munnen. En tandundersökning med tandprofylax och en individuell nytta / riskbedömning rekommenderas före behandling med XGEVA.
Följande riskfaktorer måste beaktas vid utvärdering av patientens risk att utveckla ONJ:
• läkemedlets styrka som hämmar benresorption (risken är högre med mer potenta läkemedel), administreringssätt (risken är högre vid parenteral administrering) och den kumulativa dosen benresorptionsterapi.
• tumör, komorbida tillstånd (t.ex. anemi, koagulopatier, infektion), rökning.
• samtidiga behandlingar: kortikosteroider, kemoterapi, angiogeneshämmare, strålbehandling av huvud- och nackregionen.
• dålig munhygien, periodontal sjukdom, felaktigt införda tandproteser, befintlig tandsjukdom, invasiva tandbehandlingar (t.ex. tanduttag).
Alla patienter bör uppmuntras att upprätthålla god munhygien, genomföra regelbundna tandkontroller och omedelbart rapportera eventuella orala symtom som tandrörlighet, smärta eller svullnad eller icke-läkning av munsår eller förekomst av sekret under behandling. Behandling med XGEVA . Under behandlingen ska invasiva tandbehandlingar endast utföras efter noggrann övervägande och bör undvikas i närheten av administrering av XGEVA.
Hantering av patienter som utvecklar ONJ bör ske i nära samarbete mellan den behandlande läkaren och en tandläkare eller maxillofacial kirurg som har erfarenhet av behandling av ONJ. Tillfälligt avbrott i behandlingen med XGEVA bör övervägas tills tillståndet är löst och, om möjligt, för att mildra de riskfaktorer som bidrog till att det började.
Atypiska frakturer i lårbenet
Fall av atypiska lårbensfrakturer har rapporterats hos patienter som behandlats med XGEVA (se avsnitt 4.8). Atypiska lårbensfrakturer kan uppstå med minimalt eller inget trauma i lårbens subtrokantära och diafysala regioner. Dessa händelser kännetecknas av specifika radiografiska fynd. Atypiska lårbensfrakturer har också rapporterats hos patienter med vissa komorbida tillstånd (t.ex. vitamin D -brist, reumatoid artrit, hypofosfatasi) och vid användning av vissa läkemedel (t.ex. bisfosfonater, glukokortikoider, protonpumpshämmare). Dessa händelser inträffade också i frånvaro av antiresorptiv terapi. Liknande frakturer, rapporterade i samband med användning av bisfosfonater, är ofta bilaterala, därför bör den kontralaterala lårbenet utvärderas hos denosumabbehandlade patienter som har fått en lårbensaxelfraktur. XGEVA, i avvaktan på utvärdering av patienten baserat på en individuell nytta / riskanalys Under behandling med XGEVA bör patienter rådas att rapportera om ny eller ovanlig smärta i låret, höften eller ljumsken. Patienter som uppvisar sådana symptom bör utvärderas med avseende på ofullständig lårbensfraktur.
Patienter med ett växande skelettsystem
XGEVA rekommenderas inte till patienter med växande skelettsystem (se avsnitt 4.2). Kliniskt signifikant hyperkalcemi har rapporterats hos patienter med växande skelettsystem som behandlats med XGEVA efter veckors till månaders behandlingstopp.
Andra
Patienter som behandlas med XGEVA ska inte behandlas samtidigt med andra läkemedel som innehåller denosumab (för indikationer på osteoporos).
Patienter som behandlas med XGEVA ska inte behandlas samtidigt med bisfosfonater.
Giant celltumör degeneration av ben till malign sjukdom eller metastatisk progression av sjukdomen är sällsynta händelser och representerar en känd risk hos patienter med gigantisk celltumör av ben. Patienter bör övervakas för radiologiska tecken på malignitet, ny radiolucens eller osteolys. Tillgängliga kliniska data tyder inte på en ökad risk för malignitet hos patienter med jättecellstumör i ben som behandlats med XGEVA.
Varningar för hjälpämnen
XGEVA innehåller sorbitol. Patienter med sällsynta ärftliga tillstånd av fruktosintolerans ska inte ta XGEVA.
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per 120 mg, dvs i huvudsak "natriumfritt".
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion -
Inga interaktionsstudier har utförts.
I kliniska studier administrerades XGEVA i kombination med vanliga antitumörbehandlingar och hos patienter som tidigare behandlats med bisfosfonater. Det fanns inga kliniskt relevanta förändringar i serumkoncentration och farmakodynamik för denosumab (urin-kreatininjusterat N-telopeptid, uNTx / Cr) på grund av hormonbehandling och / eller samtidig kemoterapi eller tidigare intravenös administrering av bisfosfonater.
04.6 Graviditet och amning -
Graviditet
Inga adekvata data finns tillgängliga om användning av XGEVA till gravida kvinnor. Reproduktionstoxicitet visades i en studie på cynomolgus apor med denosumab -administrering under graviditet med AUC 12 gånger den humana dosen (se avsnitt 5.3.).
Användning av XGEVA rekommenderas inte till gravida kvinnor och kvinnor i fertil ålder som inte använder högeffektiva preventivmedel. Kvinnor bör rådas att undvika att bli gravida under behandling med XGEVA och i minst 5 månader efter behandling. Behandling. Eventuella effekter av XGEVA kommer sannolikt att vara störst under graviditetens andra och tredje trimester, eftersom monoklonala antikroppar transporteras över moderkakan linjärt när graviditeten fortskrider, med den största mängden som överförs under tredje trimestern av graviditeten.
Matdags
Det är okänt om denosumab utsöndras i bröstmjölk. Studier på knockout -möss tyder på att frånvaron av RANKL under graviditeten kan störa bröstkörtelns mognad, vilket leder till försämrad amning efter förlossningen (se avsnitt 5.3). Ett beslut måste fattas om man ska avstå från amning eller XGEVA-behandling, med hänsyn till fördelarna med amning för det nyfödda / spädbarnet och nyttan med XGEVA-terapi för kvinnan.
Fertilitet
Det finns inga data om denosumabs effekter på människans fertilitet. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter på fertiliteten (se avsnitt 5.3).
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner -
XGEVA har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
04.8 Biverkningar -
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Den övergripande säkerhetsprofilen är konsekvent för alla godkända indikationer.
Hypokalcemi rapporterades vanligen efter administrering av XGEVA mestadels under de första 2 veckorna. Hypokalcemi kan vara allvarlig och symtomatisk (se avsnitt 4.8 - beskrivning av utvalda biverkningar). Minskningar i serumkalciumkoncentrationer hanteras vanligtvis på lämpligt sätt med kalcium och vitamin D. De vanligaste biverkningarna med XGEVA är muskuloskeletala smärtor.
Säkerheten för XGEVA har utvärderats på:
• 5 931 patienter med avancerad cancer som involverar ben i aktiva kontrollerade kliniska prövningar som utvärderar effekten och säkerheten av XGEVA jämfört med zoledronsyra vid förebyggande av skelettrelaterade händelser.
• 523 patienter med jättecellstumör i ben i en enarmad klinisk studie för att utvärdera effekten och säkerheten av XGEVA.
Biverkningar som identifierats i dessa kliniska prövningar och efter marknadsföringen presenteras i tabell 1.
Tabell över biverkningar
För klassificering av biverkningar baserat på incidens i tre fas III och två fas II kliniska studier användes följande konvention (se tabell 1): mycket vanligt (≥ 1/10), vanligt (≥ 1/100,
Tabell 1: Biverkningar rapporterade hos patienter med avancerad cancer med ben- eller gigantcellscancer i ben
¹ Se avsnitt Beskrivning av utvalda biverkningar
² Se avsnitt Andra specialpopulationer
Beskrivning av utvalda biverkningar
Hypokalcemi
I tre fas III aktiva kontrollerade kliniska prövningar på patienter med avancerad cancer med ben, rapporterades hypokalcemi hos 9,6% av patienterna som behandlades med XGEVA och 5,0% av patienterna som behandlades med zoledronsyra.
En grad 3 -minskning av serumkalciumnivåer detekterades hos 2,5% av patienterna som behandlades med XGEVA och hos 1,2% av patienterna som behandlades med zoledronsyra. En grad 4 -minskning av serumkalciumhalten noterades hos 0,6% av patienterna som behandlades med XGEVA och 0,2% av patienter som behandlats med zoledronsyra (se avsnitt 4.4).
I två enarmade fas II-kliniska prövningar på patienter med jättecellstumör, rapporterades hypokalcemi hos 5,7% av patienterna. Ingen av biverkningarna ansågs vara allvarliga.
Under användning efter marknadsföring har allvarlig symtomatisk hypokalcemi (inklusive dödliga fall) rapporterats, de flesta fall inträffar under de första veckorna efter behandlingens start. Exempel på kliniska manifestationer av allvarlig symtomatisk hypokalcemi inkluderade QT -intervallförlängning, tetani, anfall och förändrad mental status (inklusive koma) (se avsnitt 4.4) Symtom på hypokalcemi i kliniska prövningar inkluderade parestesi eller muskelstelhet, ryckningar, muskelspasmer och kramper.
Osteonekros i käken (ONJ)
I kliniska prövningar var incidensen av ONJ högre med en längre exponeringstid; ONJ diagnostiserades också efter avslutad behandling med XGEVA med de flesta fallen inträffade inom 5 månader efter den sista dosen. Patienter med en historia av ONJ eller osteomyelit i underkäken / käken, med aktiv tand- eller underkäks- / käkinflammation som kräver kirurgi, ett resultat av olöst tand- / munkirurgi eller patienter för vilka invasiva tandbehandlingar var planerade, uteslöts från kliniska prövningar.
I de primära behandlingsfaserna av tre fas III aktiva kontrollerade kliniska prövningar på patienter med avancerad cancer med ben, bekräftades ONJ hos 1,8% av patienterna som behandlades med XGEVA (median exponering på 12, 0 månader; intervall 0,1 - 40,5) och 1,3 % av patienterna som behandlats med zoledronsyra. De kliniska egenskaperna hos dessa fall var liknande mellan behandlingsgrupperna. Bland patienter med bekräftad ONJ hade de flesta (81% i båda behandlingsgrupperna) historia av tanduttag, dålig munhygien och / eller användning av hängslen De flesta av ämnena fick eller hade fått kemoterapi.
Kliniska studier på patienter med bröst- eller prostatacancer inkluderade en förlängningsfas av behandling med XGEVA (median total exponering på 14,9 månader; intervall 0,1 - 67,2). ONJ bekräftades hos 6,9% av patienterna med bröstcancer och prostatacancer under förlängningsfasen av behandlingen.
Den totala bekräftade förekomsten av ONJ, justerat för patientår, var 1,1% under det första behandlingsåret, 3,7% under det andra året och 4,6% under de följande åren. Mediantiden till "ONJ-början var 20,6 månader (intervall: 4 - 53).
I två enarmade fas II-kliniska prövningar på patienter med jättecellstumör i benet förekom ONJ hos 2,3% (12 av 523) av patienterna som behandlades med XGEVA (median total exponering på 20,3 månader; intervall: 0-83,4). Förekomsten av ONJ, justerat för patientår, var 0,2% under det första behandlingsåret och 1,7% under det andra året. Mediantiden tills ONJ började var 19,4 månader (intervall: 11-40). Baserat på exponeringstiden finns det inte tillräckligt med data för patienter med GCTB för att bedöma risken för ONJ efter 2 år.
I en klinisk fas III-studie, hos patienter med icke-metastatisk prostatacancer (en patientpopulation för vilken XGEVA inte är indicerat), med en "längre behandlingsexponering (upp till 7 år), bekräftade förekomsten av ONJ, korrigerad per patient- året var 1,1% under det första behandlingsåret, 3,0% det andra året och 7,1% under de följande åren.
Överkänslighetsreaktioner mot läkemedlet
Överkänslighetshändelser, inklusive sällsynta anafylaktiska reaktioner, har rapporterats hos patienter som fick XGEVA under användning efter marknadsföring.
Atypiska frakturer i lårbenet
I det kliniska utvecklingsprogrammet har atypiska lårbensfrakturer rapporterats sällan hos patienter som behandlats med denosumab (se avsnitt 4.4).
Muskuloskeletala smärta
Efter marknadsföring rapporterades muskuloskeletala smärta, inklusive allvarliga fall, hos patienter som behandlats med XGEVA.I kliniska studier var muskuloskeletala smärtor mycket vanliga i både denosumab- och zoledronsyragrupper. Muskuloskeletala smärtor som ledde till att behandlingen avbröts var ovanligt.
Pediatrisk population
XGEVA studerades i en öppen klinisk studie med 18 skelettmogna ungdomar med jättecellstumör. Baserat på dessa begränsade data verkar biverkningsprofilen likna den hos vuxna.
Andra specialpopulationer
Nedsatt njurfunktion
I en klinisk studie på patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (kalciumtillskott av kreatininclearance. Risken för att utveckla hypokalcemi under behandling med XGEVA är större när graden av nedsatt njurfunktion ökar. I en klinisk studie på icke-cancerpatienter. I avancerat skede, 19 % av patienterna med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance
Efterföljande förhöjningar av bisköldkörtelhormonnivåer har också observerats hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion eller som får dialys behandlad med XGEVA. Övervakning av kalciumnivåer och adekvat kalcium- och vitamin D -tillskott är särskilt viktigt för patienter med nedsatt njurfunktion. (Se avsnitt 4.4).
Rapportering av misstänkta biverkningar
Rapportering av misstänkta biverkningar som inträffar efter godkännande av läkemedlet är viktigt eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av nytta / riskbalansen för läkemedlet.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet (Italian Medicines Agency - Webbplats: http // www.agenziafarmaco.gov.it / it / managers).
04.9 Överdosering -
Inga fall av överdos har rapporterats i kliniska studier. I kliniska prövningar administrerades XGEVA i doser upp till 180 mg var 4: e vecka och 120 mg per vecka i 3 veckor.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER -
05.1 "Farmakodynamiska egenskaper -
Farmakoterapeutisk grupp: Läkemedel för behandling av bensjukdomar - Andra läkemedel som påverkar benstruktur och mineralisering, ATC -kod: M05BX04
Handlingsmekanism
RANKL är ett protein och kommer i transmembran eller löslig form. RANKL är avgörande för bildandet, funktionen och överlevnaden av osteoklaster, den enda celltyp som är ansvarig för benresorption.Ökad osteoklastisk aktivitet, stimulerad av RANKL, är en viktig medlare för benförstöring vid metastatisk bensjukdom och vid multipelt myelom. Denosumab är en human monoklonal antikropp (IgG2) som riktar och binder RANKL med hög affinitet och specificitet, vilket förhindrar förekomsten av RANKL / RANK-interaktionen, vilket minskar antalet och funktionen av osteoklaster, vilket resulterar i minskad benresorption och cancerinducerad benförstörelse .
Giant cell tumörer i ben kännetecknas av neoplastiska stromalceller som uttrycker RANK-liganden och osteoklastliknande jätteceller som uttrycker RANK. Hos patienter med jättecellbencancer binder denosumab till RANK-liganden, minskar signifikant eller genom att eliminera osteoklastliknande jätte celler. Följaktligen reduceras osteolys och tumörens proliferativa stroma ersätts av nytt ben med en tät, icke-proliferativ, differentierad struktur.
Farmakodynamiska effekter
I kliniska fas II -studier med patienter med avancerad cancer i cancer, subkutan (sc) administrering av XGEVA var fjärde vecka eller var 12: e vecka resulterade i en snabb minskning av benresorptionsmarkörer (uNTx / Cr, Serum CTx), med median minskning av cirka 80% för uNTx / Cr inom en vecka, oavsett tidigare bisfosfonatbehandling eller basnivå uNTx / Cr -nivå. I kliniska fas III -studier upprätthölls medianminskningar på cirka 80% av uNTx / Cr efter 3 månaders behandling hos 2 075 patienter med avancerad cancer behandlad med XGEVA och naiv till IV -bisfosfonatbehandling.
Immunogenicitet
I kliniska studier observerades inga neutraliserande antikroppar riktade mot XGEVA. Baserat på resultaten av en känslig immunanalys testade mindre än 1% av patienterna som behandlats med denosumab i upp till 3 år positivt för icke-neutraliserande antikroppar utan bevis på förändrad farmakokinetisk, toxikologisk eller klinisk responsprofil.
Klinisk effekt hos patienter med benmetastaser från solida tumörer
Effekt och säkerhet av XGEVA 120 mg s.c., givet var fjärde vecka eller zoledronsyra 4 mg i.v. (med dosjustering för nedsatt njurfunktion), administrerat var fjärde vecka, jämfördes i tre randomiserade, dubbelblinda, aktivt kontrollerade studier på patienter som var naiva till IV-bisfosfonatbehandling och med avancerad cancer med beninblandning: vuxna patienter med bröstcancer ( studie 1), andra fasta tumörer eller multipelt myelom (studie 2) och kastreringsresistent prostatacancer (studie 3). aktiv tand- eller underkäke / maxillär som kräver oral kirurgi, ett olöst tand / oralt tillstånd efter operationen eller patienter som är planerade för invasiv tandvård procedurer var inte berättigade till inskrivning i dessa studier. De primära och sekundära slutpunkterna bedömde förekomsten av en eller flera skelettrelaterade händelser (SRE). I studier som visade XGEVAs överlägsenhet över zoledronsyra erbjöds patienterna en förlängningsfas. Av förspecificerad behandling, öppen etikett med XGEVA i 2 år .
XGEVA minskade risken för att utveckla SRE och för att utveckla flera (första och efterföljande) SRE hos patienter med benmetastaser av fasta tumörer (se tabell 2).
Tabell 2: Effektresultat hos patienter med avancerad cancer med ben
NR = inte uppnådd; NA = inte tillgängligt; HCM = malign hyperkalcemi; SMR = skelettsjukdom; HR = riskförhållande; RRR = relativ riskreduktion † För studier 1, 2 och 3 presenteras justerade p-värden (slutpunkter: första SRE och första och efterföljande SRE); * Inkluderar alla skeletthändelser över tid; endast händelser som inträffade ≥ 21 dagar efter föregående händelse beaktas.
** Inklusive NSCLC, njurcancer, kolorektal cancer, småcellig lungcancer, cancer i urinblåsan, cancer i huvud och hals, mag -tarm / genitourinär cancer och andra cancerformer utom bröst- och prostatacancer
Sjukdomsutveckling och total överlevnad
Sjukdomsutvecklingen var liknande mellan XGEVA och zoledronsyra i alla tre studierna och i den kombinerade förspecificerade analysen av alla tre studierna.
I alla tre studierna var den övergripande överlevnaden mellan XGEVA och zoledronsyra balanserad hos patienter med avancerad cancer med patienter med ben: bröstcancer (riskförhållande och 95% KI: 0,95 [0,81-1,11]), patienter med prostatacancer (riskförhållande och 95 % CI: 1,03 [0,91-1,17]) och patienter med andra solida tumörer eller multipelt myelom (riskförhållande och 95% CI: 0,95 [0,83-1,08]). I en post-hoc-analys av studie 2 (patienter med andra solida tumörer eller multipelt myelom) undersöktes total överlevnad för de tre tumörtyper som används för stratifiering (icke-småcellig lungcancer, multipelt myelom och mer). Total överlevnad var högre för XGEVA vid icke-småcellig lungcancer (riskförhållande [95% KI] på 0,79 [0,65-0,95]; n = 702), högre för zoledronsyra vid multipelt myelom (riskförhållande [95% KI] på 2,26 [1,13- 4,50]; n = 180) och liknande för XGEVA och zoledronsyra i andra tumörtyper (riskförhållande [95% CI] på 1,08 [0,90-1,30]; n = 894). Prognostiska faktorer och antineoplastiska behandlingar verifierades inte i denna studie. I en kombinerad förspecificerad analys av studierna 1, 2 och 3 var total överlevnad liknande mellan XGEVA och zoledronsyra (riskförhållande och 95% KI: 0,99 [0,91-1,07]).
Effekter på smärta
Tiden till smärtförbättring (dvs. 2-punktsreduktion från baslinjen, i BPI-SF sämsta smärtpoäng) var liknande för denosumab och zoledronsyra i varje studie och integrerade analyser. I en "post-hoc-analys av den kombinerade datauppsättningen försenades mediantiden till smärta som försämrades (> 4 poäng i smärtpoäng av värsta intensitet) hos patienter med mild eller ingen smärta vid baslinjen för XGEVA jämfört med" zoledronsyra (198 vs. 143 dagar) (p = 0,0002).
Klinisk effekt hos skelettmogna vuxna och ungdomar med gigantisk celltumör i ben
Säkerheten och effekten av XGEVA studerades i två öppna, enarmade fas II-kliniska prövningar (studier 4 och 5) där 529 patienter med antingen oresekterbar eller oresekterbar jättecellstumör hade registrerats, vilken operation skulle ha varit allvarlig sjuklighet.
Studie 4 inkluderade 37 vuxna patienter med histologiskt bekräftad oresekterbar jättecellstumör i ben eller återkommande jättecellstumör i ben. Svarskriterier inkluderade eliminering av gigantiska celler på histopatologisk grund eller frånvaro av progression på radiografisk basis.
Av de 35 patienter som ingår i effektanalysen hade 85,7% (95% CI: 69,7-95,2) svar på behandling med XGEVA. Alla 20 patienter (100%) som genomgick histologisk utvärdering svarade på behandlingen. Hos de återstående 15 patienterna visade 10 (67%) radiologiska rapporter ingen progression av målskada.
Studie 5 inkluderade 507 skelettmogna vuxna eller ungdomar med gigantisk celltumör i ben och bevis på mätbar aktiv sjukdom.
I kohort 1 (patienter med oåterkallelig sjukdom) nåddes inte mediantiden till sjukdomsprogression, 21 av de 258 behandlade patienterna hade sjukdomsprogression. I kohort 2 (patienter med resekterbar sjukdom, men för vilka planerad kirurgi var förknippad med svår sjuklighet) genomgick 209 av 228 utvärderbara patienter som behandlades med XGEVA inte operation vid månad 6. Totalt av 225 patienter för vilka det var jättecellstumörben kirurgi var schemalagd (exklusive lungmetastaser), 109 opererades inte och 84 genomgick mindre invasiva ingrepp än planerat vid baslinjen. Mediantiden till operation var 261 dagar.
En oberoende retrospektiv granskning av de radiologiska bilddata utfördes vid inskrivningen av de 305 patienterna i studierna 4 och 5. Ett hundra och nittio hade ett utvärderbart svar minst en gång och inkluderades i analysen (tabell 3). Sammantaget uppnådde XGEVA objektiva svar hos 71,6% av patienterna (95% CI: 64,6-77,9) (tabell 3) utvärderade med olika metoder, med majoriteten av svaren definierade som minskning av aktiviteten hos fluorodeoxyglukos PET eller densitetsökning mätt i CT / HU, endast 25,1% av patienterna hade ett svar enligt RECIST. Mediantiden till svar var 3,1 månader (95% KI: 2,89-3, 65) Median svarstid var inte utvärderbar (fyra patienter hade sjukdomsprogression efter objektivt svar. ) I 190 försökspersoner utvärderbara för objektiv tumörrespons, 55 patienter med GCTB opererades, varav 40 har genomgått en fullständig resektion.
Tabell 3: Objektiv respons på behandling hos patienter med gigantisk cellcancer i ben
¹ CI = Exakt konfidensintervall
² RECIST 1.1: modifierade kriterier för utvärdering av responsen i solida tumörer för att utvärdera tumörmassan med hjälp av beräknad axiell tomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI).
³ EORTC: modifierade kriterier från Europeiska organisationen för forskning och behandling av cancer för att utvärdera det metaboliska svaret genom användning av Positron Emission Tomography med Fluoridesoxyglucose (FDG-PET).
4Densitet / storlek: Choi Inverse modifierade kriterier för att utvärdera tumörstorlek och densitet med hjälp av Hounsfield -enheter baserade på CT / MRI.
Effekt på smärta
Vid registrering av 282 patienter, i studie 5 kombinerade kohorter 1 och 2, rapporterades en kliniskt signifikant minskning av värsta smärta (t.ex. ≥ 2 punkter minskning från baslinjen) hos 31,4% av patienterna i riskzonen (t.ex. de som hade värst smärta poäng på ≥ 2 vid baslinjen) inom en veckas behandling och ≥ 50% vid vecka 5. Dessa smärtförbättringar förblev oförändrade i efterföljande bedömningar Baslinjeanvändning av smärtstillande medel före behandling i kohort 1 och kohort 2 bedömdes med hjälp av en sjugradig skala där 74,8% av patienterna rapporterade måttlig eller icke-användning av analgetika (t.ex. smärtstillande ≤ 2) och 25,2% av patienterna använder starka opioider (t.ex. smärtstillande poäng 3 till 7).
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten avstod från skyldigheten att lämna in resultaten från studier med XGEVA i alla undergrupper av den pediatriska populationen för att förebygga skelettrelaterade händelser hos patienter med benmetastaser och i undergrupper av den pediatriska populationen under 12 år för behandling av jätte celltumör i ben (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).
I studie 5 utvärderades XGEVA i en undergrupp med 18 ungdomspatienter (13 till 17 år) med gigantisk celltumör av ben som hade nått skelettmognad definierad som minst ett moget långt ben (t.ex. humerus med skivstängd sluten epifyseal tillväxt humerusplatta) och kroppsvikt ≥ 45 kg. Ett objektivt svar observerades hos fyra av sex utvärderbara ungdomar i en interimsanalys av studie 5. En utvärdering av en utredare rapporterade att alla de 18 ungdomspatienterna hade bäst stabila eller överlägsna sjukdomssvar (fullständigt svar hos 2 patienter, partiellt svar hos 8 patienter och sjukdomsstabilitet hos 8 patienter). Europeiska läkemedelsmyndigheten har försenat skyldigheten att lämna de slutliga resultaten av denna studie.
05.2 "Farmakokinetiska egenskaper -
Absorption
Efter subkutan administrering var biotillgängligheten 62%.
Biotransformation
Denosumab består enbart av aminosyror och kolhydrater som nativa immunglobuliner och kommer sannolikt inte att elimineras genom metaboliska mekanismer i levern. Läkemedelsmetabolism och eliminering förväntas följa vägarna för immunoglobulinclearance, dvs nedbrytning till små peptider och enstaka aminosyror.
Eliminering
Hos försökspersoner med avancerad cancer, som fick flera doser på 120 mg var fjärde vecka, observerades en ungefär 2-faldig ackumulering i serum-denosumabkoncentrationer och steady-state uppnåddes inom 6 månader; detta överensstämmer med tidsoberoende farmakokinetik. Hos patienter med jättecellstumör av ben som fick 120 mg var fjärde vecka med en laddningsdos dag 8 och 15 uppnåddes steady-state-nivåer under den första behandlingsmånaden. Mellan vecka 9 och 49 varierade medianhalterna med mindre än 9%Hos patienter som slutade ta 120 mg var fjärde vecka var den genomsnittliga halveringstiden 28 dagar (intervall: 14-55 dagar).
En populationsfarmakokinetisk analys avslöjade inga kliniskt signifikanta förändringar i steady state systemisk denosumabexponering för ålder (18-87 år), ras / etnisk grupp (svarta, latinamerikanska, asiatiska och vita försökspersoner studerades.), Kön eller typ av fast tumör . Viktökning var förknippad med minskningar av systemisk exponering och vice versa. Ändringarna ansågs inte vara kliniskt relevanta, eftersom de farmakodynamiska effekterna baserade på benomsättningsmarkörer var konstanta över ett stort antal kroppsvikter.
Linearitet / icke-linjäritet
Denosumab uppvisade icke-linjär farmakokinetik vid olika dosnivåer, men för doser på 60 mg (eller 1 mg / kg) och högre uppvisade det ungefär dosproportionella ökningar av exponeringen. Icke-linearitet beror troligen på en eliminationsmekanism. Mättbart medierat mål, viktigt vid låga koncentrationer.
Nedsatt njurfunktion
I studier med denosumab (60 mg, n = 55 och 120 mg, n = 32) på patienter utan avancerad cancer men med varierande grad av njurfunktion, inklusive dialyspatienter, hade graden av nedsatt njurfunktion ingen effekt på denosumabs farmakokinetik; därför krävs ingen dosjustering vid nedsatt njurfunktion. Njurövervakning krävs inte när du får XGEVA.
Nedsatt leverfunktion
Inga specifika studier har utförts på patienter med nedsatt leverfunktion. I allmänhet elimineras inte monoklonala antikroppar genom hepatisk metabolism. Denosumabs farmakokinetik förväntas inte påverkas av nedsatt leverfunktion.
Pensionärer
Sammantaget sågs inga skillnader i säkerhet och effekt mellan geriatriska patienter och yngre patienter Kontrollerade kliniska prövningar av XGEVA hos patienter över 65 år med avancerade maligniteter med beninblandning har visat liknande effekt och säkerhet hos äldre och yngre försökspersoner Ingen dosjustering krävs hos äldre patienter.
Pediatrisk population
Den farmakokinetiska profilen hos den pediatriska populationen har inte utvärderats.
05.3 Prekliniska säkerhetsdata -
Eftersom denosumabs biologiska aktivitet hos djur är specifik för icke-mänskliga primater, användes utvärderingar av genetiskt modifierade (knockout) möss eller användningen av andra biologiska hämmare av vägen för att utvärdera denosumabs farmakodynamiska egenskaper i gnagarmodeller. RANK / RANKL , såsom OPG-Fc och RANK-Fc.
I musmodeller av benmetastaser av mänsklig bröstcancer, positiva och negativa östrogenreceptorer, prostatacancer och icke-småcellig lungcancer reducerade OPG-Fc osteolytiska, osteoblastiska och osteolytiska / osteoblastiska skador, försenade bildandet av benmetastaser de novo och minskad tumörtillväxt i skelettsystemet. I dessa modeller, när OPG-Fc kombinerades med hormonbehandling (tamoxifen) eller kemoterapi (docetaxel), hittades en "ytterligare hämning av tumörtillväxt i skelettsystemet. i bröstcancer och prostata. respektive lungcancer. I en musmodell för induktion av bröstcancer reducerade RANK-Fc hormoninducerad proliferation i bröstepitelet och fördröjd tumörbildning.
Inga standardtester har utförts för att undersöka denosumabs potentiella genotoxicitet, eftersom dessa tester inte är relevanta för denna molekyl. Med tanke på dess egenskaper är det dock osannolikt att denosumab har genotoxisk potential.
Denosumabs cancerframkallande potential har inte utvärderats i långsiktiga djurstudier.
I toxicitetsstudier vid enstaka och upprepade doser utförda på cynomolgus apor hade doser av denosumab som resulterade i "systemisk exponering 2,7 till 15 gånger den rekommenderade humana dosen ingen inverkan på kardiovaskulär fysiologi, manlig fertilitet eller kvinnlig eller specifik organtoxicitet.
I en studie på flerdos-cynomolgus-apor av denosumab under perioden motsvarande graviditetens första trimester, orsakade doser av denosumab som resulterade i en 9-faldig systemisk exponering av den rekommenderade humana dosen inte moderns toxicitet eller skada på fostret i en period som motsvarar första trimestern; fostrets lymfkörtlar undersöktes dock inte.
I en annan studie av cynomolgus apor som fått denosumab under graviditeten, vid en systemisk exponering 12 gånger den mänskliga dosen, var det en ökning av dödfödsel och postnatal dödlighet, onormalt tillväxtben som resulterade i minskad benstyrka, minskad hematopoiesis och tandfel. frånvaro av perifera lymfkörtlar; och minskad neonatal tillväxt. En dosnivå som kan vara negativ för reproduktionseffekter har inte fastställts. Därefter, vid 6 månader efter födseln, uppvisade benförändringarna en återhämtning och det fanns ingen effekt på tandutbrott, men effekterna på lymfkörtlar och tandfel kvarstod och det observerades i en minimal till måttlig mineralisering i flera vävnader (behandling osäkerhet). Det fanns inga tecken på moderskada före arbetet. Moderns biverkningar inträffade sällan under förlossningen. Mammas bröstkörtelns utveckling var normal.
I prekliniska benkvalitetsstudier utförda på apor som behandlats långsiktigt med denosumab åtföljdes minskad benomsättning av förbättrad benstyrka och normal histologi.
Hos hanmöss som är genetiskt konstruerade för att uttrycka humant RANKL (knock-in-möss) och utsätts för transkortisk fraktur, försenade denosumab borttagning av brosk och callus-ombyggnad jämfört med kontrollgruppen, men den biomekaniska styrkan påverkades inte negativt.
Frånvaro av amning på grund av hämning av bröstkörtelmognad (utveckling av bröstkörtelns lobulo-alveolära strukturer) observerades hos knockout-möss som inte uttryckte RANK eller RANKL, liksom nedsatt bildning av RANK / RANKL-knockout nyfödda möss som uppvisade viktminskning, minskad bentillväxt, förändrade tillväxtplattor och brist på tandutslag. Minskad bentillväxt, förändrade tillväxtplattor och nedsatt tandutslag. observerades också i studier på nyfödda råttor som fick RANKL -hämmare; dessa förändringar var delvis reversibla efter avbrott av RANKL -hämmare. Adolescentprimater behandlade med 2,7- och 15-faldiga doser av denosumab (doser på 10 och 50 mg / kg) visade avvikelser i ca tillväxtlinjer. Därför kan denosumabbehandling försämra bentillväxt hos barn med öppna tillväxtplattor och hämma tandutslag.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION -
06.1 Hjälpämnen -
Isättika *
Natriumhydroxid (för pH -justering) *
Sorbitol (E420)
Vatten för injektionsvätskor
* Acetatbuffert erhålls genom blandning av ättiksyra och natriumhydroxid
06.2 Inkompatibilitet "-
I avsaknad av kompatibilitetsstudier får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.
06.3 Giltighetstid "-
3 år.
XGEVA kan förvaras i rumstemperatur (upp till 25 ° C) i upp till 30 dagar i originalförpackningen. När XGEVA tagits ur kylskåpet måste det användas inom denna 30 -dagarsperiod.
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar -
Förvaras i kylskåp (2 ° C - 8 ° C).
Frys inte.
Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen för att skydda läkemedlet från ljus.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll -
1,7 ml lösning i en injektionsflaska för engångsbruk (typ I-glas) med en propp (belagd med elastomerisk fluorpolymer) och en tätning (aluminium) med ett avtagbart lock.
Förpackningsstorlek med en, tre eller fyra injektionsflaskor.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
06.6 Anvisningar för användning och hantering -
Före administrering ska XGEVA -lösningen inspekteras visuellt. Lösningen kan innehålla spår av genomskinliga till vita proteinpartiklar.Injicera inte lösningen om den är grumlig eller missfärgad. Skaka inte för mycket. För att undvika problem på injektionsstället, låt injektionsflaskan nå rumstemperatur (upp till 25 ° C) före injektion och injicera långsamt. Injicera hela innehållet i injektionsflaskan. En 27 gauge stålnål rekommenderas för administrering av denosumab. Återanvänd inte injektionsflaskan.
Oanvänd medicin och avfall från detta läkemedel måste kasseras i enlighet med lokala föreskrifter.
07.0 INNEHAVARE AV "MARKNADSFÖRINGANDE GODKÄNNANDE" -
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Nederländerna
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND -
EU/1/11/703/001
EU/1/11/703/002
EU/1/11/703/003
041300017
041300029
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDE -
Datum för det första godkännandet: 13 juli 2011
Datum för senaste förnyelse: 4 april 2016
10.0 DATUM FÖR REVISION AV TEXTEN -
December 2016