Tecfidera - Bipacksedel

Indikationer Kontraindikationer Försiktighetsåtgärder vid användning Interaktioner Varningar Dosering och användningssätt Överdosering Biverkningar Hållbarhet och lagring

Aktiva ingredienser: Dimetylfumarat (dimethylis fumaras)

Tecfidera 120 mg gastroresistenta hårda kapslar
Tecfidera 240 mg magresistenta hårda kapslar

Indikationer Varför används Tecfidera? Vad är det för?

Vad är Tecfidera

Tecfidera är ett läkemedel som innehåller den aktiva substansen dimetylfumarat.

Vad är Tecfidera

Tecfidera används för att behandla recidiverande remitterande multipel skleros (MS).

Multipel skleros (MS) är en kronisk sjukdom som påverkar centrala nervsystemet (CNS), inklusive hjärnan och ryggmärgen. Återkommande remitterande MS kännetecknas av upprepade attacker (återfall) av symtom som påverkar nervsystemet. Symtomen varierar från patient till patient, men inkluderar vanligtvis svårigheter att gå, en känsla av obalans och svårigheter med syn. Dessa symtom kan försvinna helt när återfallet försvinner, men vissa problem kan kvarstå.

Hur Tecfidera fungerar

Tecfidera verkar fungera genom att förhindra att kroppens försvarssystem skadar hjärnan och ryggmärgen. Detta kan också hjälpa till att fördröja framtida försämring av multipel skleros.

Kontraindikationer När Tecfidera inte ska användas

Ta inte Tecfidera:

  • om du är allergisk mot dimetylfumarat eller något annat innehållsämne i detta läkemedel

Försiktighetsåtgärder för användning Vad du behöver veta innan du tar Tecfidera

Tecfidera kan påverka antalet vita blodkroppar i blodet, njurarna och levern. Innan du börjar ta Tecfidera kommer din läkare att göra ett blodprov för att räkna antalet vita blodkroppar och kontrollera att dina njurar och lever fungerar korrekt. Läkaren kommer att utföra tester regelbundet under behandlingen. Om antalet vita blodkroppar sjunker under behandlingen kan din läkare överväga att avbryta behandlingen.

Tala med din läkare innan du tar Tecfidera om du har:

  • svår njursjukdom
  • svår leversjukdom
  • mag- eller tarmsjukdom
  • en "allvarlig infektion (såsom lunginflammation)

Barn och ungdomar

Tecfidera ska inte användas till barn och ungdomar under 18 år. Säkerheten och effekten av Tecfidera är inte känd i denna åldersgrupp.

Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan förändra effekten av Tecfidera

Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel, särskilt:

  • Läkemedel som innehåller fumarsyraestrar (fumarater) som används för att behandla psoriasis.
  • Läkemedel som påverkar kroppens immunsystem, inklusive andra läkemedel som används för att behandla multipel skleros, såsom fingolimod, natalizumab eller mitoxantron, eller några vanliga cancerbehandlingar.
  • Läkemedel som påverkar njurarna, inklusive vissa antibiotika (används för att behandla infektioner), diuretika, vissa typer av smärtstillande medel (t.ex. ibuprofen och andra liknande antiinflammatoriska läkemedel och läkemedel som köps receptfritt från läkare) och läkemedel som innehåller litium .
  • Vaccinationer som ges när du tar Tecfidera kan vara mindre effektiva än normalt. Att ta Tecfidera med vissa typer av vacciner (levande vacciner) kan få dig att bli smittad och bör därför undvikas.

Tecfidera med mat, dryck och alkohol

Konsumtion av alkoholhaltiga drycker (mer än 30 volymprocent alkohol, t.ex. likörer) som är större än en liten mängd (mer än 50 ml) bör undvikas inom en "timme efter att du tagit Tecfidera, eftersom" alkoholen kan interagera med detta läkemedel. Detta kan orsaka inflammation i magen (gastrit), särskilt hos personer som redan är benägna att gastrit.

Varningar Det är viktigt att veta att:

Graviditet och amning

Om du är gravid, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga din läkare eller apotekspersonal innan du tar detta läkemedel.

Graviditet

Använd inte Tecfidera om du är gravid om du inte har diskuterat detta med din läkare

Matdags

Det är inte känt om ingredienserna i Tecfidera passerar över i bröstmjölk. Tecfidera får inte användas under amning.Din läkare hjälper dig att avgöra om du ska avbryta amning eller behandling med Tecfidera.

Köra och använda maskiner

Effekten av Tecfidera på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner är inte känd. Din läkare kommer att berätta om din sjukdom gör att du kan köra bil och använda maskiner på ett säkert sätt.

Dos, metod och administreringstid Hur man använder Tecfidera: Dosering

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Kontakta din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Initial dos

120 mg två gånger om dagen.

Ta denna startdos under de första sju dagarna och ta sedan den vanliga dosen

Regelbunden dos

240 mg två gånger dagligen.

Svälj varje kapsel hel, med lite vatten. Du ska inte klyva, krossa, lösa upp, suga eller tugga kapseln eftersom detta kan öka vissa oönskade effekter.

Ta Tecfidera med mat - det kan hjälpa till att minska några mer vanliga biverkningar (listas i avsnitt 4).

Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Tecfidera

Om du har tagit för stor mängd av Tecfidera

Kontakta din läkare omedelbart om du har tagit för många kapslar.

Om du har glömt att ta Tecfidera

Om du glömmer eller glömmer en dos, ta inte en dubbel dos för att kompensera för en glömd dos.

Du kan ta den missade dosen om du lämnar minst 4 timmar mellan doserna. Vänta annars till nästa schemalagda dos.

Fråga din läkare eller apotekspersonal om du har ytterligare frågor om användningen av detta läkemedel.

Biverkningar Vilka är biverkningarna av Tecfidera

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.

Allvarliga biverkningar

Mycket låga nivåer av lymfocyter - Antalet lymfocyter (en typ av vita blodkroppar) kan minska under en lång tid. Att behålla låga nivåer av vita blodkroppar under en längre tid kan öka risken för infektioner, inklusive risken för en sällsynt hjärninfektion som kallas progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Symtom på PML kan likna dem vid MS -återfall. Symtomen kan vara att svaghet börjar eller förvärras på ena sidan av kroppen (hemipares), dålig koordination, förändringar i syn, tänkande eller minne; eller förvirring eller personlighetsförändringar som varar mer än några dagar.

  • Kontakta din läkare omedelbart om du får något av dessa symtom.

Allergiska reaktioner - dessa är inte vanliga och kan drabba upp till 1 av 100 personer

Rödhet i ansiktet eller kroppen (rodnad) är en mycket vanlig biverkning (kan drabba fler än 1 av 10 personer), men om du lider av rodnad och har något av dessa tecken:

  • svullnad i ansikte, läppar, mun eller tunga
  • väsande andning, andningssvårigheter eller andfåddhet

Sluta ta Tecfidera och kontakta omedelbart läkare.

Mycket vanliga biverkningar

Dessa kan drabba fler än 1 av 10 personer:

  • rodnad i ansiktet eller kroppen, varm, varm, brännande eller klåda (rodnad)
  • lös avföring (diarré)
  • känsla av förestående kräkningar (illamående)
  • magont eller magkramper

Att ta medicinen med mat kan hjälpa till att minska biverkningarna som nämns ovan.

Närvaron av ämnen som kallas ketoner, som naturligt produceras av kroppen, avslöjas mycket vanligt i urintester medan du tar Tecfidera.

Tala med din läkare för information om hur du hanterar dessa biverkningar. Din läkare kan minska din dos. Minska inte dosen om inte din läkare säger till dig.

Vanliga biverkningar

Dessa kan drabba upp till 1 av 10 personer:

  • inflammation i slemhinnan i tarmen (gastroenterit)
  • Han retched
  • matsmältningsbesvär (dyspepsi)
  • inflammation i magslemhinnan (gastrit)
  • gastrointestinal sjukdom
  • brännande känsla
  • värmevallning, värmekänsla
  • kliande (kliande) hud
  • utslag
  • rosa eller röda fläckar på huden (erytem)

Vanliga biverkningar som kan dyka upp i blod- eller urintest

  • låg nivå av vita blodkroppar (lymfocytopeni, leukopeni) i blodet. Minskningen av antalet vita blodkroppar kan tyda på att din kropp är mindre kapabel att bekämpa en "infektion. Om du har en" allvarlig infektion (t.ex. lunginflammation), kontakta din läkare omedelbart.
  • protein (albumin) i urinen
  • förhöjda nivåer av leverenzymer (alaninaminotransferas, ALAT och aspartataminotransferas, ASAT) i blodet

Rapportering av biverkningar

Tala med din läkare eller apotekspersonal om du får några biverkningar. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet som anges i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du hjälpa till att ge mer information om säkerheten för detta läkemedel.

Giltighetstid och lagring

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatumet som står på kartongen efter "EXP". Utgångsdatumet avser den sista dagen i den månaden.

Förvaras vid högst 30 ° C.

Förvara i originalförpackningen för att skydda läkemedlet från ljus.

Kasta inga läkemedel i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare om hur du ska kasta läkemedel som du inte längre använder. Detta hjälper till att skydda miljön.

Vad Tecfidera innehåller

Den aktiva ingrediensen är dimetylfumarat. Tecfidera 120 mg: Varje kapsel innehåller 120 mg dimetylfumarat.

Tecfidera 240 mg: Varje kapsel innehåller 240 mg dimetylfumarat.

Övriga innehållsämnen är mikrokristallin cellulosa, kroskarmellosnatrium, talk, kolloidal vattenfri kiseldioxid, magnesiumstearat, trietylcitrat, metakrylsyra-metylmetakrylatsampolymer (1: 1), metakrylsyra-etylakrylatsampolymer (1: 1) dispersion 30%, simetikon , natriumlaurylsulfat, polysorbat 80, gelatin, titandioxid (E171), Brilliant Blue FCF (E133), gul järnoxid (E172), shellack, kaliumhydroxid och svart järnoxid (E172).

Beskrivning av hur Tecfidera ser ut och förpackningens innehåll

Tecfidera 120 mg gastroresistenta hårda kapslar är gröna och vita och präglade med 'BG-12 120 mg' och finns i förpackningar innehållande 14 kapslar.

Tecfidera 240 mg gastroresistenta hårda kapslar är gröna och präglade med 'BG-12 240 mg' och finns i förpackningar innehållande 56 eller 168 kapslar.

Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.

Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.

Ytterligare information om Tecfidera finns på fliken "Sammanfattning av egenskaper". 01.0 LÄKEMEDLETS NAMN 02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING 03.0 LÄKEMEDELSFORM 04.0 KLINISKA UPPGIFTER 04.1 Terapeutiska indikationer 04.2 Dosering och administreringssätt 04.3 Kontraindikationer 04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder 04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former och amning 04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner 04.8 Biverkningar 04.9 Överdosering0.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER0.1 Farmakodynamiska egenskaper0.5.2 Farmakokinetiska egenskaper0.5.3 Prekliniska data 06.0 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 06.1 Hjälpämnen 06.2 Inkompatibilitet 06.3 Sjukdomar 06.3 Inkompatibiliteter 06.3 förvaring 06.5 Den omedelbara förpackningens art och förpackningens innehåll 06.6 Anvisningar för användning och hantering 07.0 INNEHAVARE AV ALLT GODKÄNNANDE "PLACERING PÅ MARKNADEN.0.0.0 GODKÄNNANDE" PLACERING PÅ MARKNADEN0.0.0 PR -DATUM IMA -GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDE 10.0 DATUM FÖR ÖVERSYN AV TEXTEN 11.0 FÖR RADIOParma, HELA DATA OM INTERN STRÅLNINGSDOSIMETRI 12.0 FÖR RADIOParma, YTTERLIGARE DETALJERADE INSTRUKTIONER PÅ ESTEMPORT

01.0 LÄKEMEDLETS NAMN

TECFIDERA 120 - 240 MG HÅRA GASTRORESISTANTA KAPPELAR.

02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Tecfidera 120 mg kapsel

Varje kapsel innehåller 120 mg dimetylfumarat.

Tecfidera 240 mg kapsel

Varje kapsel innehåller 240 mg dimetylfumarat

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

03.0 LÄKEMEDELSFORM

Hård magresistent kapsel

Tecfidera 120 mg kapsel

Grön och vit gastroresistent hård kapsel, präglad med "BG-12 120 mg".

Tecfidera 240 mg kapsel

Grön kapsel, hård, gastro-resistent, präglad med "BG-12 240 mg"

04.0 KLINISK INFORMATION

04.1 Terapeutiska indikationer

Tecfidera är indicerat för behandling av vuxna patienter med återfallssittande multipel skleros (se avsnitt 5.1 för viktig information om de populationer för vilka effekt har visats).


04.2 Dosering och administreringssätt

Behandlingen bör inledas under överinseende av en läkare med erfarenhet av behandling av sjukdomen.

Dosering

Startdosen är 120 mg två gånger om dagen. Efter 7 dagar ökas dosen till den rekommenderade dosen 240 mg två gånger om dagen.

Tillfällig dosreduktion till 120 mg två gånger dagligen kan minska uppkomsten av rodnad och gastrointestinala biverkningar. Inom 1 månad bör den rekommenderade dosen på 240 mg två gånger dagligen återupptas.

Tecfidera måste tas tillsammans med föda (se avsnitt 5.2). Att ta Tecfidera med mat kan förbättra toleransen hos de patienter som kan vara benägna att få rodnad eller gastrointestinala biverkningar (se avsnitt 4.4, 4.5 och 4.8).

Pensionärer

Kliniska studier av Tecfidera har inkluderat ett begränsat antal patienter i åldern 55 år och över och har inte inkluderat tillräckligt många patienter i åldern 65 år för att avgöra om de svarar annorlunda än yngre patienter (se avsnitt 5.2). Baserat på verkningsmekanismen för den aktiva substansen finns det ingen teoretisk anledning till att dosjusteringar behövs hos äldre.

Nedsatt njur- och leverfunktion

Tecfidera har inte studerats hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion. Baserat på kliniska farmakologiska studier krävs inga dosjusteringar (se avsnitt 5.2). Försiktighet bör iakttas vid behandling av patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion eller allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Tecfidera hos barn och ungdomar i åldern 10 till 18 år har ännu inte fastställts. Det finns inga tillgängliga data. Det finns ingen relevant användning av Tecfidera för barn under 10 år för "Återkommande remitterande multipel sklerosindikation.

Administreringssätt

För oral användning.

Kapseln eller dess innehåll får inte krossas, delas, lösas upp, sugas eller tuggas, eftersom mikrotabletternas enteriska beläggning förhindrar irriterande effekter på tarmen.


04.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.


04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning

Blodprov / laboratorieanalyser

Laboratorieförändringar i njur- och leverfunktion har observerats i kliniska studier på patienter behandlade med Tecfidera (se avsnitt 4.8).De kliniska konsekvenserna av dessa förändringar är okända. Bedömningar av njurfunktionen (t.ex. kreatinin, kvävevärden i urea i blodet och urinanalys) och leverfunktion (t.ex., ALAT och aspartataminotransferas (ASAT) rekommenderas innan behandling påbörjas, efter 3 och 6 månaders behandling och var 6-12 månader därefter, enligt kliniskt indikation.

Patienter som behandlas med Tecfidera kan utveckla svår och långvarig lymfopeni (se avsnitt 4.8). Tecfidera har inte studerats hos patienter med befintliga låga lymfocyttal och försiktighet bör iakttas när dessa patienter behandlas. Innan behandling med Tecfidera påbörjas bör ett fullständigt blodtal, inklusive lymfocyter, göras. Om antalet lymfocyter hittas under det normala intervallet bör en noggrann utvärdering av möjliga orsaker göras innan behandling med Tecfidera påbörjas.

Efter behandlingens början bör ett fullständigt blodtal, inklusive lymfocyter, utvärderas var tredje månad. Hos patienter med lymfocytantal

Lymfocytantal bör övervakas tills de återhämtar sig. Efter återhämtning och i avsaknad av alternativa behandlingsalternativ bör beslut om huruvida Tecfidera ska startas om eller inte avbrytas baseras på kliniska bedömningar.

Magnetic resonance imaging (MRI)

Innan behandling påbörjas med Tecfidera bör en baslinje -MR (vanligtvis inom 3 månader) finnas tillgänglig som referens. Behovet av ytterligare magnetröntgenundersökningar (MRI) bör bedömas i enlighet med nationella och lokala rekommendationer. Magnetic resonance imaging (MRI imaging) kan betraktas som en del av att öka vakenheten hos patienter som anses ha ökad risk för PML. Om PML misstänks kliniskt, ska en MRT göras omedelbart för diagnostiska ändamål.

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

Med Tecfidera och andra produkter som innehåller fumarat har det förekommit fall av PML vid "allvarlig och långvarig lymfopeni. PML är en opportunistisk infektion orsakad av John Cunninghams virus (JCV), som kan vara dödlig eller leda till allvarligt funktionshinder. PML kan endast förekomma i närvaro av en JCV-infektion. Vid testning av JCV bör det beaktas att lymfopeniens inflytande på noggrannheten av anti-JCV-antikroppstestet inte har studerats hos behandlade patienter. Det är också nödvändigt att kom ihåg att ett negativt test för förekomst av anti-JCV-antikroppar (i närvaro av normala lymfocyttal) inte utesluter möjligheten att infekteras med JCV i framtiden.

Tidigare behandling med immunsuppressiva eller immunmodulerande behandlingar

Inga studier har utförts för att utvärdera effektiviteten och säkerheten för Tecfidera hos patienter som byter från andra sjukdomsmodifierande behandlingar till Tecfidera.Bidraget från tidigare immunsuppressiva terapier i utvecklingen av PML hos patienter som behandlas med Tecfidera är okänt När patienter byter från en annan sjukdom -modifiera terapin mot Tecfidera, halveringstiden och verkningsmekanismen för den andra behandlingen måste beaktas för att undvika en additiv effekt på immunsystemet och samtidigt minska risken för MS-reaktivering.

Ett fullständigt blodtal rekommenderas innan behandling med Tecfidera påbörjas och med jämna mellanrum under behandlingen (se Blodprov / laboratorieanalyser på).

I allmänhet kan behandling med Tecfidera startas omedelbart efter avbrott av interferon eller glatirameracetat.

Allvarligt nedsatt njur- och leverfunktion

Tecfidera har inte studerats hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion eller allvarligt nedsatt leverfunktion och därför bör försiktighet iakttas hos dessa patienter (se avsnitt 4.2).

Allvarlig aktiv gastrointestinal sjukdom

Tecfidera har inte studerats hos patienter med svår aktiv gastrointestinal sjukdom och därför bör försiktighet iakttas hos dessa patienter.

Rödhet (rodnad)

I kliniska studier upplevde 34% av patienterna som behandlades med Tecfidera rodnad. Hos de flesta patienter med rodnad var detta lätt eller måttligt.

I kliniska studier upplevde 3 av totalt 2 560 patienter som behandlats med Tecfidera allvarliga rodnadssymtom, möjligen hänförliga till överkänslighet eller anafylaktoida reaktioner. Dessa händelser var inte livshotande men krävde sjukhusvistelse. Förskrivare och patienter bör vara medvetna om denna möjlighet vid allvarliga spolningsreaktioner (se avsnitt 4.2, 4.5 och 4.8).

Infektioner

I de placebokontrollerade fas III-studierna var incidensen av infektioner (60% mot 58%) och allvarliga infektioner (2% kontra 2%) liknande hos patienter som behandlades med Tecfidera respektive placebo. Det observerades inte. En ökad förekomst allvarliga infektioner hos patienter med stabiliserande lymfocytantal (se avsnitt 4.8). Det genomsnittliga antalet lymfocyter förblev inom normala gränser. Lymfocytantal

Om behandlingen fortsätter i närvaro av svår och långvarig lymfopeni kan risken för opportunistiska infektioner, inklusive lymfopeni, inte uteslutas.progressiv multifokal eukoencefalopati (PML) (se underavsnittet om PML ovan för mer information).

Om en patient utvecklar en allvarlig infektion bör avbrytande av Tecfidera övervägas och fördelarna och riskerna omprövas innan behandlingen startas på nytt Patienter på Tecfidera bör rådas att rapportera symtom på infektioner till läkare Patienter med allvarliga infektioner ska inte starta Tecfidera förrän infektionen ) har löst sig.


04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion

Tecfidera har inte studerats i kombination med antineoplastiska eller immunsuppressiva behandlingar och därför bör försiktighet iakttas vid samtidig administrering. I kliniska studier med multipel skleros var samtidig behandling av återfall med kort behandling med intravenösa kortikosteroider inte associerad med en kliniskt relevant ökning av infektionen.

Vaccination under Tecfidera -behandling har inte utvärderats. Det är inte känt om behandling med Tecfidera kommer att minska effekten av vissa vacciner. Levande vacciner kan medföra en ökad risk för klinisk infektion och bör inte ges till patienter som behandlas med Tecfidera om inte denna potentiella risk i undantagsfall anses vara mindre viktig än risken för icke-vaccination för individen.

Under behandling med Tecfidera bör samtidig användning av andra fumarsyraderivat (topiska eller systemiska) undvikas.

Hos människor metaboliseras dimetylfumarat i stor utsträckning av esteraser innan den når den systemiska cirkulationen och ytterligare metabolism sker genom trikarboxylsyra -cykeln, utan någon inblandning av cytokrom P450 (CYP) -systemet. Inga potentiella risker för läkemedelsinteraktioner identifierades från studierna in vitro hämning och induktion av CYP, från en studie av p-glykoproteiner eller från proteinbindande studier av dimetylfumarat och monometylfumarat (en primär metabolit av dimetylfumarat).

Läkemedel som vanligen används hos patienter med multipel skleros, såsom intramuskulärt administrerat interferon beta-1a och glatirameracetat, har kliniskt testats för potentiella interaktioner med dimetylfumarat och har inte förändrat den farmakokinetiska profilen för dimetylfumarat.

I en studie utförd på friska frivilliga förändrade administrering av 325 mg (eller motsvarande) icke-enteriskt belagd acetylsalicylsyra, 30 minuter före Tecfidera, under 4 dagars dosering, inte den farmakokinetiska profilen för Tecfidera och minskade "Spolningens början och svårighetsgrad. Men långvarig användning av acetylsalicylsyra rekommenderas inte för behandling av rodnad. De potentiella riskerna med acetylsalicylsyra-behandling bör övervägas före samtidig administrering. med Tecfidera (se avsnitt 4.2, 4.4 och 4.8).

Samtidig behandling med nefrotoxiska läkemedel (t.ex. aminoglykosider, diuretika, NSAID eller litium) kan öka potentiella njurbiverkningar (t.ex. proteinuri) hos patienter som behandlas med Tecfidera (se avsnitt 4.8).

Konsumtion av måttliga mängder alkohol ändrade inte exponeringen för Tecfidera och var inte förknippad med en ökning av biverkningar.Konsumtion av stora mängder alkoholhaltiga drycker (mer än 30 volymprocent alkohol) kan leda till en ökning av upplösningshastigheten för Tecfidera och kan därför öka frekvensen av gastrointestinala biverkningar.

Studier in vitro induktion av CYP har inte visat någon interaktion mellan Tecfidera och orala preventivmedel. Inga studier har utförts in vivo om interaktion med orala preventivmedel. Även om ingen interaktion förväntas, bör icke-hormonella preventivmedel med Tecfidera övervägas (se avsnitt 4.6).

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.


04.6 Graviditet och amning

Graviditet

Inga data eller begränsad mängd data finns tillgängliga om användning av dimetylfumarat till gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Tecfidera rekommenderas inte under graviditet och hos kvinnor i fertil ålder. Använder inte lämpliga preventivmedel ( se avsnitt 4.5) Tecfidera ska endast användas under graviditet om det är klart nödvändigt och om den potentiella nyttan motiverar den potentiella risken för fostret.

Matdags

Det är inte känt om dimetylfumarat eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för de nyfödda / spädbarnen kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta behandlingen med Tecfidera. Fördelarna med amning för barnet och nyttan av behandlingen för kvinnan måste beaktas.

Fertilitet

Det finns inga data om effekterna av Tecfidera på människans fertilitet. Data från prekliniska studier tyder inte på att dimetylfumarat är förknippat med en ökad risk för minskad fertilitet (se avsnitt 5.3).


04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har gjorts om förmågan att framföra fordon och använda maskiner.


04.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna (incidens ≥10%) för patienter som behandlats med Tecfidera var rodnad (spolning) och gastrointestinala händelser (dvs. diarré, illamående, buksmärta, övre buksmärta). Rodningar och gastrointestinala händelser tenderar att uppstå tidigt i behandlingen (särskilt under den första månaden) och hos patienter som är benägna att få rodnad och gastrointestinala händelser kan dessa händelser fortsätta att inträffa intermittent under hela behandlingen med Tecfidera. förekomst> 1%) hos patienter som behandlades med Tecfidera var rodnad (3%) och gastrointestinala händelser (4%).

I placebokontrollerade och okontrollerade kliniska prövningar fick totalt 2 468 patienter Tecfidera och följde upp till 4 år med en total exponering motsvarande 3 588 personår. Cirka 1 056 patienter fick mer än 2 års behandling. Med Tecfidera. Erfarenhet av okontrollerade kliniska prövningar överensstämmer med erfarenhet av placebokontrollerade kliniska prövningar.

Tabell över biverkningar

Tabellen nedan visar de biverkningar som rapporterades oftare hos patienter som behandlats med Tecfidera än hos patienter som behandlats med placebo. Dessa data härrör från 2 avgörande fas 3, dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska prövningar med totalt 1 592 patienter som behandlats med Tecfidera i upp till 24 månader, med en total exponering på 2 371 personår (se avsnitt 5.1 De frekvenser som beskrivs i tabellen nedan baseras på 769 patienter som behandlats med Tecfidera 240 mg två gånger dagligen och 771 patienter som behandlats med placebo.

Biverkningar presenteras enligt den medDRA rekommenderade terminologin i MedDRA systemorganklass. Förekomsten av biverkningarna som anges nedan uttrycks enligt följande konvention:

- Mycket vanligt (≥1 / 10)

- Vanliga (≥1 / 100,

- Mindre vanliga (≥1 / 1000,

- Sällsynta (≥1 / 10.000,

- Mycket sällsynt (

- Ingen känd frekvens (kan inte beräknas utifrån tillgängliga data)

MedDRA Systemorganklass Biverkning Frekvenskategori Infektioner och angrepp Gastroenterit allmänning Multifokal leukoencefalopati progressiv (PML) Okänt Störningar i blodet och lymfsystemet Lymfocytopeni allmänning Leukopeni allmänning Störningar i immunsystemet Överkänslighet Ovanlig Nervsystemet Brännande känsla allmänning Vaskulära patologier Rodnad (spolning) Väldigt vanligt Hot flush allmänning Gastrointestinala störningar Diarre Väldigt vanligt Illamående Väldigt vanligt Övre buksmärta Väldigt vanligt Buksmärtor Väldigt vanligt Han retched allmänning Dyspepsi allmänning Gastrit allmänning Gastrointestinal patologi allmänning Hud och subkutan vävnad Klåda allmänning Utslag allmänning Erytem allmänning Njurar och urinvägar Proteinuri allmänning Allmänna störningar och tillstånd på administreringsstället Känsla av värme allmänning Diagnostiska tester Ketoner i urinen Väldigt vanligt Urinalbumin närvarande allmänning Ökat aspartataminotransferas allmänning Ökat alaninaminotransferas allmänning Antalet vita blodkroppar minskade allmänning

Beskrivning av utvalda biverkningar

Rödhet (rodnad)

I placebokontrollerade kliniska prövningar, förekomsten av rodnad (spolning) (34% mot 4%) och värmevallningar (7% mot 2%) ökade hos patienter som behandlats med Tecfidera jämfört med dem som behandlades med placebo. Flushing beskrivs vanligtvis som rodnad eller heta blinkningar, men kan inkludera andra händelser (t.ex. värme, rodnad, klåda och en brännande känsla). Spolningshändelser tenderar att inträffa tidigt i behandlingen (särskilt under den första månaden) och hos drabbade patienter kan dessa händelser fortsätta att inträffa intermittent under hela behandlingen med Tecfidera. av patienter som behandlats med Tecfidera avbröt behandlingen på grund av rodnad. Förekomsten av svår rodnad, som kan kännetecknas av generaliserad erytem, ​​utslag och / eller klåda, observerades hos mindre än 1% av patienterna som behandlades med Tecfidera (se avsnitt 4.2, 4.4 och 4.5).

Magtarmkanalen

Förekomsten av gastrointestinala händelser (t.ex. diarré [14% vs 10%], illamående [12% vs 9%], smärta i övre delen av buken [10% vs 6%], buksmärtor [9% vs 4%], kräkningar [8 % kontra 5%] och dyspepsi [5% kontra 3%]) ökade hos patienter som behandlats med Tecfidera respektive jämfört med dem som behandlades med placebo. Gastrointestinala händelser tenderar att inträffa tidigt i behandlingen (särskilt under den första månaden) och hos drabbade patienter kan dessa händelser fortsätta att inträffa intermittent under hela behandlingen med Tecfidera. Hos majoriteten av patienterna som upplevde gastrointestinala händelser var dessa milda eller måttliga i svårighetsgrad. 4% av patienterna som behandlades med Tecfidera avbröt behandlingen på grund av gastrointestinala händelser. Förekomsten av allvarliga gastrointestinala händelser, inklusive gastroenterit och gastrit, observerades hos 1% av patienterna som behandlades med Tecfidera (se avsnitt 4.2).

Levertransaminaser

I placebokontrollerade studier observerades förhöjningar av levertransaminaser. Hos majoriteten av patienterna vid vilka dessa förhöjningar inträffade, var levertransaminaser alaninaminotransferas och aspartataminotransferas (ASAT) ≥3 gånger ULN, observerades hos 5% respektive 2% av placebobehandlade patienter och hos 6% respektive 2% av patienter som behandlats med Tecfidera Inga transaminashöjningar ≥3-faldigt ULN med samtidig förhöjning av totalt bilirubin> 2-faldigt ULN observerades Avbrytande av behandling på grund av förhöjda levertransaminaser var

Njur

I placebokontrollerade studier var incidensen av proteinuri högre hos patienter som behandlades med Tecfidera (9%) jämfört med placebo (7%). Den totala förekomsten av njur- och urinbiverkningar var liknande för patienter som behandlats med Tecfidera och med placebo. Inga fall av allvarligt njursvikt har rapporterats. Urinalys visar att andelen patienter med proteinvärden på 1+ eller högre är liknande för patienter som behandlats med Tecfidera (43%) och patienter som behandlats med placebo (40%). Vanligtvis var laboratorieobservationer av proteinuri inte progressiva.Jämfört med patienter som behandlats med placebo observerades en ökning av uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) hos patienter som behandlats med Tecfidera, inklusive de som upplevde två på varandra följande episoder av proteinuri (≥1 +).

Hematologisk

I placebokontrollerade kliniska prövningar var lymfocytvärden normala hos majoriteten av patienterna (> 98%) innan behandling påbörjades. När behandlingen med Tecfidera påbörjades minskade genomsnittliga lymfocytantal under det första året och stabiliserades därefter. I genomsnitt minskade antalet lymfocyter cirka 30% från baslinjen. Genomsnittliga och mediana lymfocytantal förblev inom normala gränser. Eosinofila lymfocytantal observerades under de första 2 månaderna av behandlingen.

Laboratoriska abnormiteter

I placebokontrollerade kliniska prövningar var urinketonmätningar (1+ eller högre) överlägsen hos patienter som behandlades med Tecfidera (45%) jämfört med placebo (10%). Inga oväntade konsekvenser observerades i kliniska studier.

1,25-dihydroxyvitamin D-nivåer minskade hos patienter som behandlats med Tecfidera jämfört med dem som behandlades med placebo (median procentuell minskning från baslinjen till 2 år med 25% jämfört med 15% respektive) och bisköldkörtelhormon (PTH) -nivåer ökade hos patienter behandlade med Tecfidera jämfört med dem som behandlats med placebo (ökning i medianprocent från baslinjen till 2 år med 29% jämfört med 15% respektive). Medelvärden för båda parametrarna förblev inom det normala intervallet.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar som inträffar efter godkännande av läkemedlet, eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av nytta / riskförhållandet för läkemedlet.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via den italienska läkemedelsmyndigheten. . Webbplats: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.


04.9 Överdosering

Inga fall av överdos har rapporterats.

05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

05.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: andra läkemedel i nervsystemet.

ATC -kod: N07XX09.

Handlingsmekanism

Mekanismen genom vilken dimetylfumarat utövar terapeutiska effekter vid multipel skleros är inte helt förstått. Prekliniska studier indikerar att dimetylfumaratets farmakodynamiska svar huvudsakligen medieras genom aktivering av transkriptionsvägen för kärnfaktor Nrf2 (erytroid kärnfaktor 2 2-relaterad). Dimetylfumarat har visat sig orsaka uppreglering hos patienter (Uppreglering) av Nrf2-beroende antioxidantgener (t.ex. NAD (P) H-dehydrogenas, kinon 1; [NQO1]).

Farmakodynamiska effekter

Effekter på immunsystemet

I prekliniska och kliniska studier visade Tecfidera antiinflammatoriska och immunmodulerande egenskaper. Dimetylfumarat och monometylfumarat, huvudmetaboliten av dimetylfumarat, minskade signifikant aktiveringen av immunceller och den efterföljande frisättningen av proinflammatoriska cytokiner som svar på inflammatoriska stimuli i prekliniska modeller.I kliniska studier på psoriasispatienter påverkade dimetylfumarat lymfocytfenotyper genom nedreglering (nedreglering) av proinflammatoriska cytokinprofiler (TH1, TH17) och gynnade produktionen av antiinflammatoriska cytokiner (TH2). Dimetylfumarat visade terapeutisk aktivitet i flera inflammatoriska och neuroinflammatoriska lesionsmodeller.I fas 3 -studier, under behandling med Tecfidera, minskade genomsnittliga lymfocytantal med i genomsnitt cirka 30% från baslinjen under det första året, med en efterföljande stabiliseringsfas.

Påverkan på det kardiovaskulära systemet

I en QT -korrigerad intervallstudie (QTc) hade enstaka doser av Tecfidera 240 mg eller 360 mg jämfört med placebo ingen effekt på QTc -intervallet.

Klinisk effekt och säkerhet

Två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade, 2-åriga studier genomfördes [Studie 1 (DEFINE) med 1 234 försökspersoner och Studie 2 (CONFIRM) med 1 417 försökspersoner] hos patienter med återfallssänkande multipel skleros (MS -RR). Inga patienter med progressiva former av multipel skleros inkluderades i dessa studier. Effekt (se tabell nedan) och säkerhet demonstrerades hos personer med utvidgad funktionsnedsättningsstatus (EDSS) från 0 till 5 inklusive, som hade haft minst 1 återfall under "året före randomisering eller inom 6 veckor efter randomisering, de hade magnetisk resonansavbildning av hjärnan (MRI) som visar minst en gadoliniumförstärkande (Gd +) lesion. Studie 2 inkluderade en enkelblind komparatorarm (raterblindad, dvs studieläkaren / utredaren som utvärderade behandlingssvaret i studien var i ett blindt tillstånd) av behandling med glatirameracetat (GA).

I studie 1 hade patienterna följande median baslinjeegenskaper: ålder 39 år, sjukdomstid 7,0 år, EDSS -poäng 2,0. Dessutom hade 16% av patienterna en EDSS -poäng> 3,5, 28% hade ≥2 återfall under föregående år och 42% hade tidigare fått andra godkända behandlingar för multipel skleros.I MR -kohorten inkluderade 36% av patienterna i studien hade gadoliniumförstärkande lesioner (Gd +) vid baslinjen (genomsnittligt antal Gd -lesioner + 1,4).

I studie 2 hade patienterna följande baslinjeegenskaper: ålder 37 år, sjukdomstid 6,0 ​​år, EDSS -poäng 2,5. Dessutom hade 17% av patienterna en EDSS -poäng> 3,5, 32% hade ≥2 återfall under föregående år och 30% hade tidigare fått andra godkända behandlingar för multipel skleros.I MR -kohorten inkluderade 45% av patienterna i studien hade gadoliniumförstärkande lesioner (Gd +) vid baslinjen (genomsnittligt antal Gd + -skador 2,4).

Jämfört med placebo hade patienter behandlade med Tecfidera en kliniskt relevant och statistiskt signifikant minskning av: andelen patienter med återfall efter 2 år, primärt slutpunkt i studie 1; den 2-åriga årliga återfallsfrekvensen, primär slutpunkt för studie 2.

Den årliga återfallshastigheten för glatirameracetat och placebo var 0,286 respektive 0,401 i studie 2, motsvarande en minskning med 29% (p = 0,013), vilket överensstämmer med godkänd förskrivningsinformation.

DEFINIERA BEKRÄFTA Placebo Tecfidera 240 mg två gånger dagligen Placebo Tecfidera 240 mg två gånger dagligen Glatirameracetat Klinisk slutpunkt Nej ämnen 408 410 363 359 350 Årlig återfallshastighet 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286* Rate Ratio (RR) (95% CI) 0,47 0,56 0,71 Andel patienter med återfall 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321** Hazard Ratio (HR) (95% CI) 0,51 0,66 0,71 Andel med bekräftad funktionshinder efter 12 veckor 0,271 0,164** 0,169 0,128# 0,156# Hazard Ratio (95% CI) 0,62 0,79 0,93 Andel med bekräftad funktionshinder efter 24 veckor 0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108# Hazard Ratio (95% CI) 0,77 0,62 0,87 Magnetiska resonansavbildning (MRI) slutpunkter b Nej ämnen 165 152 144 147 161 Genomsnittligt (median) antal nya eller nyligen förstorade T2 -skador under 2 år 16,5 3,2 *** 19,9 5,7 *** 9,6 *** Genomsnittligt förhållande (MR) för lesioner (95% CI) 0,15 0,29 0,46 Genomsnittligt (median) antal Gadoliniumförstärkande lesioner (Gd) efter 2 år 1,8 0,1 *** 2,0 0,5 *** 0,7 ** Oddskvot (OR, oddskvot) (95% KI) 0,10 0,26 0,39 Genomsnittligt (median) antal nya T1 hypointense -skador över 2 år 5,7 2,0 *** 8,1 3,8 *** 4,5 ** Genomsnittligt antal skador (95% CI) 0,28 0,43 0,59

a Alla kliniska slutpunktsanalyser gjordes av intention-to-treat (ITT);

b MR -analys använde MR -kohorten

* P -värde

Effekt hos patienter med hög sjukdomsaktivitet:

En konsekvent effekt av behandlingen på återfall observerades i en undergrupp av patienter med hög sjukdomsaktivitet, medan effekten på tid till ihållande progression av funktionsnedsättning vid 3 månader inte var klart fastställd. På grund av studieutformningen definierades "hög sjukdomsaktivitet" som följer:

- Patienter med 2 eller flera återfall på ett år och med en eller flera Gadoliniumförstärkande (Gd) lesioner på hjärnans magnetresonanstomografi (MRI) (n = 42 i DEFINE-studien; n = 51 i CONFIRM-studien) eller ,

- Patienter som inte har svarat på en fullständig och adekvat behandling (minst ett års behandling) av beta-interferon, som har haft minst 1 återfall under föregående år på behandling och minst 9 hyperintensiva T2-skador på magnetisk resonansbildning (MRT) ) av skallen eller minst en Gadolinium-förstärkande lesion (Gd), eller patienter med oförändrad eller större återfallshastighet under föregående år jämfört med de föregående 2 åren (n = 177 i DEFINE-studien; n = 141 i CONFIRM studie).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har skjutit upp skyldigheten att lämna in resultaten av studier med Tecfidera i en eller flera undergrupper av den pediatriska populationen vid multipel skleros (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).


05.2 "Farmakokinetiska egenskaper

Administreras oralt, Tecfidera (dimetylfumarat) genomgår snabb presystemisk esterasmedierad hydrolys och omvandlas till monometylfumarat, dess huvudmetabolit, som också är aktiv. Dimetylfumarat är inte kvantifierbart i plasma efter oral administrering av Tecfidera. Därför är alla farmakokinetiska analyser relaterade till dimetylfumarat utfördes med plasmakoncentrationer av monometylfumarat Farmakokinetiska data erhölls hos patienter med multipel skleros och hos friska frivilliga.

Absorption

Tmax för monometylfumarat är mellan 2 och 2,5 timmar. Eftersom Tecfidera hårda gastro-resistenta kapslar innehåller mikrotabletter, som skyddas av en enterisk beläggning, börjar absorptionen inte förrän de lämnar magen (vanligtvis mindre än 1 timme). Efter administrering med mat på 240 mg två gånger om dagen, medianen topp (Cmax) var 1,72 mg / l och den totala exponeringen (AUC, area under kurvan) var 8,02 h.mg / l hos patienter med multipel skleros. Sammantaget är C

max och AUC ökade ungefär dosen proportionellt över det studerade dosintervallet (120 mg till 360 mg). Hos patienter med multipel skleros administrerades två doser på 240 mg med 4 timmars mellanrum under en period av 4 timmar. dosering administrering tre gånger per dag. Detta resulterade i minimal ackumulering av exponering vilket resulterade i en ökning med 12% i median Cmax jämfört med dosering två gånger dagligen (1,72 mg / L två gånger dagligen vs 1,93 mg / L tre gånger dagligen). Utan säkerhetsmässiga konsekvenser.

Mat har ingen kliniskt signifikant effekt på exponering av dimetylfumarat, men Tecfidera ska tas tillsammans med mat på grund av förbättrad tolerabilitet för rodnad eller gastrointestinala biverkningar (se avsnitt 4.2).

Distribution

Den uppenbara distributionsvolymen efter oral administrering av Tecfidera 240 mg varierar mellan 60 L och 90 L. Bindning av monometylfumarat till humana plasmaproteiner är i allmänhet mellan 27% och 40%.

Biotransformation

Hos människor metaboliseras dimetylfumarat i stor utsträckning med mindre än 0,1% av dosen som utsöndras i urinen som omodifierad dimetylfumarat Dimetylfumarat metaboliseras initialt av esteraser, som finns allestädes närvarande i mag -tarmkanalen, blodet och vävnaderna, innan systemisk cirkulation uppnås. . Ytterligare ämnesomsättning sker genom trikarboxylsyracykeln, utan inblandning av cytokrom P450 (CYP) -systemet. En enkeldosstudie av 240 mg 14C-dimetylfumarat identifierade glukos som den dominerande metaboliten i humant plasma. Andra metaboliter som cirkulerade inkluderade fumarsyra, citronsyra och monometylfumarat Metabolismen av fumarsyra nedströms den ovannämnda metaboliska vägen sker genom trikarboxylsyracykeln, med utandning av koldioxid (CO2) som fungerar som den huvudsakliga elimineringsvägen.

Eliminering

Utandning av CO2 är den huvudsakliga vägen för eliminering av dimetylfumarat och står för 60% av dosen. Renal och fekal eliminering är sekundära eliminationsvägar, svarande för 15,5% respektive 0,9% av dosen.

Den terminala halveringstiden för monometylfumarat är kort (cirka 1 timme) och inget cirkulerande monometylfumarat är närvarande vid 24 timmar hos de flesta försökspersoner.

Linjäritet

Exponering för dimetylfumarat ökar på ett ungefärligt proportionellt sätt med enstaka och flera doser över det studerade dosintervallet 120 mg till 360 mg.

Farmakokinetik i speciella patientgrupper

Baserat på resultaten av variansanalysen (ANOVA) är kroppsvikt den huvudsakliga exponeringskovariatet (enligt Cmax och AUC) hos patienter med återfallssänkande multipel skleros (RRMS), men påverkade inte mätningarna. Säkerhet och effekt utvärderad i kliniska prövningar.

Kön och ålder hade ingen kliniskt signifikant inverkan på dimetylfumaratens farmakokinetik.Farmakokinetik hos patienter 65 år och äldre har inte studerats.

Pediatrisk population

Farmakokinetik hos patienter under 18 år har inte studerats.

Nedsatt njurfunktion

Eftersom njurvägen är en sekundär eliminationsväg för dimetylfumarat som representerar mindre än 16% av den administrerade dosen, har ingen utvärdering av farmakokinetiken hos personer med nedsatt njurfunktion utförts.

Nedsatt leverfunktion

Eftersom dimetylfumarat och monometylfumarat metaboliseras av esteraser, utan inblandning av CYP450 -systemet, har ingen utvärdering av farmakokinetiken hos personer med nedsatt leverfunktion utförts.


05.3 Prekliniska säkerhetsdata

Biverkningarna som beskrivs i avsnittet Toxikologi och reproduktionstoxicitet nedan observerades inte i kliniska studier, men observerades hos djur vid exponeringsnivåer som liknar kliniska exponeringsnivåer.

Mutagenes

Dimetylfumarat och mono-metylfumarat var negativa i ett testbatteri in vitro (Ames -test, test för kromosomavvikelser i däggdjursceller). Dimetylfumarat var negativt i råttmikronukleustestet in vivo.

Carcinogenes

Karcinogenicitetsstudier av dimetylfumarat utfördes i upp till 2 år på möss och råttor. Dimetylfumarat administrerades oralt i doser av 25, 75, 200 och 400 mg / kg / dag till möss och vid doser av 25, 50, 100 och 150 mg / kg / dag till råttor. Hos möss ökade incidensen av njurtubulärt karcinom vid en dos av 75 mg / kg / dag, en ekvivalent exponering (AUC) vid den rekommenderade humana dosen. Hos råttor ökade incidensen av njurtubulärt karcinom vid en dos på 100 mg / kg / dag, en exponering cirka 3 gånger den rekommenderade humana dosen. Relevansen av dessa fynd för mänsklig risk är okänd.

Förekomsten av papillom och skivepitelcancer i den icke-glandulära delen av magen (forestomach) ökade vid en exponering motsvarande den rekommenderade humana dosen hos möss och vid en exponering under den rekommenderade humana dosen hos råttor (baserat på "AUC ). Det finns ingen mänsklig motsvarighet till gnagerskogen.

Toxikologi

Prekliniska studier utfördes på gnagare, kaniner och apor med en suspension av dimetylfumarat (dimetylfumarat i 0,8% hydroxipropylmetylcellulosa) administrerad genom oral sondmatning. Den kroniska hundstudien genomfördes med oral administrering av dimetylfumaratkapseln.

Njurförändringar observerades efter upprepad oral administrering av dimetylfumarat till möss, råttor, hundar och apor. Regenerering av renalt tubulärt epitel, tecken på skada, observerades hos alla arter.Renal tubulär hyperplasi observerades hos råttor som fick livslång behandling (2-årig studie). Kortikal atrofi observerades hos hundar och apor, och encells nekros och interstitiell fibros observerades hos apor som fick dagliga orala doser av dimetylfumarat i 12 månader, vid 6 gånger den rekommenderade dosen baserat på AUC. Vet relevansen av dessa fynd för människor risk.

Degeneration av seminifer epitel observerades i testiklar av råttor och hundar. Resultaten observerades vid ungefär den rekommenderade dosen hos råttor och vid 6 gånger den rekommenderade dosen hos hundar (baserat på AUC). Relevansen av dessa fynd för mänsklig risk är okänd.

Fynden i skogsmakten hos möss och råttor var skivepitelial hyperplasi i kombination med hyperkeratos; inflammation; och papillom och skivepitelcancer i studier som varar i 3 månader eller längre. Det finns ingen mänsklig motsvarighet till möss och råttor.

Reproduktionstoxicitet

Oral administrering av dimetylfumarat till hanråttor med 75, 250 och 375 mg / kg / dag före och under parning hade ingen effekt på manlig fertilitet upp till den högsta testade dosen (minst 2x den rekommenderade AUC -dosen.).Oral administrering av dimetylfumarat till honråttor med 25, 100 och 250 mg / kg / dag före och under parning, och fortsätter till dag 7 i dräktigheten, resulterade i en minskning av antalet estruscykler i 14 dagar. Och ökade antalet av djur på långvarig diestrus vid den högsta testade dosen (11 gånger den rekommenderade dosen baserat på AUC). Dessa förändringar hade dock ingen effekt på fertilitet eller antalet livskraftiga foster som producerades.

Dimetylfumarat har visat sig passera placentamembranet och gå in i fosterblodet hos råttor och kaniner, med fostrets moder-plasmakoncentration mellan 0,48 och 0,64 respektive 0,1. Inga missbildningar observerades hos råttor eller kaniner vid någon dos dimetylfumarat. Administrering av dimetylfumarat i orala doser på 25, 100 och 250 mg / kg / dag till dräktiga råttor under organogenesperioden gav maternella biverkningar vid 4 gånger den rekommenderade dosen baserat på AUC, och låg fostervikt och fördröjd "benbildning (metatarsal och bakbenens falanger) vid 11 gånger den rekommenderade dosen baserat på AUC. Lägre fostervikt och försenad benbildning ansågs vara sekundär till maternell toxicitet (minskad kroppsvikt och matkonsumtion).

Oral administrering av dimetylfumarat med 25, 75 och 150 mg / kg / dag till gravida kaniner under organogenes hade ingen effekt på embryofoetal utveckling och resulterade i att moderns vikt minskade till 7 gånger den rekommenderade dosen och ökade aborter. Till 16 gånger den rekommenderade dosen, baserat på AUC.

Oral administrering av dimetylfumarat med 25, 100 och 250 mg / kg / dag till råttor under dräktighet och amning resulterade i minskade kroppsvikt i F1 -kullar och förseningar i könsmognad hos F1 -hanar vid 11 gånger den rekommenderade dosen baserat på "AUC. Det fanns ingen effekt på fertiliteten i F1 -kullarna. Kullarnas lägre kroppsvikt ansågs vara sekundär till moderns toxicitet.

06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION

06.1 Hjälpämnen

Mikro-tabletter med enterisk beläggning

Mikrokristallin cellulosa

Kroskarmellosnatrium

Talk

Vattenfri kolloidal kiseldioxid

Magnesiumstearat

Trietylcitrat

Metakrylsyra - metylmetakrylatsampolymer (1: 1)

Metakrylsyra - etylakrylatsampolymer (1: 1) dispersion 30%

Simetikon

Natriumlaurylsulfat

Polysorbat 80

Kapselskal

Gelé

Titandioxid (E171)

Brilliant Blue FCF (E133)

Gul järnoxid (E172)

Kapseltryck (svart bläck)

Schellack

Kaliumhydroxid

Svart järnoxid (E172)


06.2 Oförenlighet

Inte relevant.


06.3 Giltighetstid

120 mg gastroresistenta hårda kapslar: 4 år.

240 mg gastroresistenta hårda kapslar: 3 år.


06.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 ° C.

Förvara blåsorna i ytterkartongen för att skydda läkemedlet från ljus.


06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll

120 mg kapslar: 14 kapslar i PVC / PE / PVDC-PVC aluminiumförpackningar.

240 mg kapslar: 56 eller 168 kapslar i PVC / PE / PVDC-PVC aluminiumförpackningar.

Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.


06.6 Anvisningar för användning och hantering

Inga speciella instruktioner.

07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Biogen Idec Ltd.

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Storbritannien

08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND

A.I.C. n. 043217013 / E

A.I.C. n. 043217025 / E

09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET

Datum för det första godkännandet: 30 januari 2014

10.0 DATUM FÖR ÖVERSYN AV TEXTEN

12/2015

11.0 FÖR RADIO -DRUGS, FULLSTÄNDIGA DATA OM INTERN STRÅLNINGSDOSIMETRI

12.0 FÖR RADIODROGAR, YTTERLIGARE DETALJERADE INSTRUKTIONER OM EXEMPORÄR FÖRBEREDELSE OCH KVALITETSKONTROLL

Tagg:  hälsa sporttillskott fisk