Allmänhet
Behandling av kronisk myeloid leukemi (CML) inkluderar flera terapeutiska alternativ som kan hålla sjukdomen under kontroll under långa perioder. Rutinmässiga blod- och benmärgstest och frekvent utvärdering av en hematolog eller onkolog kan övervaka utvecklingen av cancern.
Från resultaten av medicinska undersökningar (blodtal, cytogenetiska och molekylära test) är det möjligt att förstå:
- Graden av behandlingens effektivitet över tid och utvecklingen av svaret på terapin;
- Om sjukdomen inte längre reagerar på läkemedel (resistens mot terapi).
Övervakning och svar på terapi
Korrekt övervakning av sjukdomsförloppet är avgörande för att verifiera behandlingens effekt och följaktligen för att snabbt kunna ingripa om behandlingen misslyckas.
Cytogenetisk analys och molekylärbiologiska undersökningar används, liksom för diagnostiska ändamål, också för att bedöma graden av respons på det terapeutiska protokollet och för att markera eventuell persistens av sjukdom efter behandling (studie av minimal kvarvarande sjukdom):
- Komplett hematologiskt svar: När behandlingen börjar få effekt minskar antalet leukemiceller. Hematologiska tester kan inte längre detektera avvikande kloner, men detta är möjligt med cytogenetisk analys.
- Komplett cytogenetiskt svar: erhålls när närvaron av Philadelphia -kromosomen (Ph) inte längre framhävs med konventionell cytogenetisk analys (standardmetod för att övervaka responsen på behandlingen) eller genom fluorescerande in situ -hybridisering (FISH), en teknik som utvärderar andelen Ph + benmärgsceller. Den cytogenetiska analysen, som utförs på ett finnålat aspirerat benmärgsprov, är också den enda metoden för att bestämma närvaron av eventuella kromosomförändringar, utöver Philadelphia-kromosomen, med en prognostisk roll.
- Komplett molekylärt svar: det uppnås när molekyläranalysen inte kan detektera uttrycket av hybridgenen BCR / ABL. Terapin har visat sig vara effektiv och de molekylära signalerna, som främjar produktionen av bcr-abl-proteinerna, är så låga att de inte kan detekteras ens med mycket känsliga tester som molekylära. Ökade transkriptnivåer, som övervakas, kan indikera förlust av svar på behandling.
Uppnåendet av dessa resultat representerar ett mycket viktigt resultat: många studier visar att patienter, med ett fullständigt cytogenetiskt och molekylärt svar, har en mycket stor sannolikhet att överleva länge utan att sjukdomen utvecklas till den accelererade och / eller blastfasen .
Många faktorer kan påverka behandlingens effekt och därför rekommenderas det i de inledande stadierna att fortsätta med tester efter 3, 6, 12 och 18 månader.
Den information som hittills erhållits från kliniska studier, som definierar det optimala svaret och misslyckandet vid olika behandlingstider, har lett till utformningen av ett övervakningsschema, som måste följas för korrekt hantering av patienten (indikationer föreslagna av European Leukemia-Net):
Hematologen (eller onkologen) kommer att kunna fastställa vissa mål och verifiera terapins effekt i det specifika kliniska fallet, eftersom patienter reagerar olika på behandlingen och inte alla kan nå de optimala terapeutiska milstolparna inom den beräknade tidsperioden ...
Terapeutiska alternativ
Huvudmålet för behandling av CML är att "uppnå fullständig molekylär remission: sjukdomen styrs av behandlingen (även om den inte försvinner helt) och antalet producerade patologiska kloner är tillräckligt begränsat för att inte orsaka några symptom. De flesta människor kan inte bli av med leukemiceller helt, kan behandling hjälpa till att uppnå långsiktig remission av sjukdomen.
Terapeutiska mål kan innefatta:
- Begränsa manifestationen av symtom på kronisk myeloid leukemi;
- Återställa normala parametrar relaterade till antalet blodkroppar;
- Minska antalet Philadelphia -kromosompositiva leukemiceller (Ph +) och molekylära signaler (BCR / ABL -transkript);
- Sikta på att Philadelphia + -kromosomerna försvinner (komplett cytogenetiskt svar).
Konventionella antiblastiska läkemedel
Vissa antiblastiska läkemedel, t.ex. busulfan (alkylering) och l "hydroxiurea (specifik hämmare av DNA -syntes), har använts, särskilt tidigare, för att uppnå cytoreduktion och kontroll av sjukdomen i den kroniska fasen. Konventionell behandling resulterade i en förbättring av livskvaliteten, men kunde inte påtagligt ändra sjukdomens naturliga historia eller förhindra progression till den accelererade / sprängningsfasen.
Rekombinant interferon-alfa
Från början av 1980 -talet introducerades interferoner tillåtet att observera, förutom minskningen och normaliseringen av granulocytandelen, uppnåendet av negativiseringen av cytogenetiska och molekylära tester, vilket inducerar en längre varaktighet av den kroniska fasen, med påföljande minskning av utvecklingen i accelererad och / eller blastfas. Interferon -alfa har minskat rollen som konventionell CML -terapi: detta läkemedel kan inducera ett fullständigt cytogenetiskt svar hos 20-30% av patienterna, vilket specifikt stör translationen av proliferativa signaler i Ph + -celler och hämmar cellmultiplikationstumörproducenter. Interferon-alfa verkar också med en indirekt mekanism för överlevnad av leukemiceller, minskar deras celladhesion och förstärker aktiviteten hos cellerna i immunsystemet.
En begränsning för användningen av detta läkemedel ges av dess icke försumbara toxicitet. Biverkningarna av interferon inkluderar trötthet, feber och viktminskning. För att förbättra de uppnådda resultaten har interferon kombinerats med andra cytotoxiska medel. Endast sambandet mellan interferon och cytosin arabinosid (ARA-C) har visat sig erbjuda bättre resultat än interferon ensam, dock utan en uppenbar överlevnadsfördel.
Allogen benmärgstransplantation
Transplantation av stamceller från en frisk givare som är kompatibel med mottagaren (allogen transplantation) har i flera år representerat den vanligaste terapeutiska indikationen och utgör än idag den enda behandlingen som kan slutgiltigt utrota neoplasman.
Detta förfarande, när det utförs i den kroniska fasen, kan resultera i en femårig sjukdomsfri överlevnad i cirka 50% av fallen.
Allogen benmärgstransplantation innebär en första fas av förstörelse av alla (eller nästan alla) Ph + -celler genom konditioneringsterapi (kemoterapi i kombination med total kroppsstrålning), följt av rekonstituering av hematopoietisk märg av de infunderade donatorstamcellerna. Dessutom bidrar givarmarglymfocyter till att kontrollera och / eller eliminera eventuella Ph + -celler med en immunförmedlad effekt som kallas "transplantat kontra leukemi" (transplantat kontra leukemi) effekt. Svaret på terapin kan övervakas genom att bedöma om de molekylära förändringarna som är typiska för kronisk myeloid leukemi har försvunnit eller inte. Den allogena benmärgstransplantationen representerar den terapeutiska behandling som kan "bota" CML, men tyvärr innebär det en misslyckande på grund av dödlig toxicitet och / eller återfall.Detta förfarande är i själva verket mycket krävande och kan påverkas av åldern patient. patient och tidpunkten för transplantationen (månader eller år från diagnosen av den kroniska fasen): på grund av dess potentiella fara är det praktiskt möjligt endast hos patienter under 55 år, utan ytterligare samtidiga patologier. Därför utgör allogen transplantation en verklig terapeutisk möjlighet för endast en minoritet av patienter med CML (även med tanke på svårigheterna att hitta en kompatibel stamcellsgivare).
På senare tid föreslogs autotransplantation hos patienter med kronisk myeloid leukemi som inte var berättigad till allograft (ålder, brist på donator, vägran etc.). Patientens benmärg, återinfunderas efter en "avsiktligt adekvat cytocidbehandling för Ph + -celler (med antiblastik + interferon), skulle rekonstruera sig med en vanlig re-expansion av Ph-celler.
Imatinib mesylat (Glivec ®)
Historien om behandlingar med kronisk myeloid leukemi har revolutionerats genom introduktionen av den första tyrosinkinashämmaren (Imatinib mesylat), vilket har bidragit till att förbättra patienternas livskvalitet.
Imatinib är en specifik hämmare av BCR / ABL, utformad efter att ha förstått sjukdomens molekylära biologi och används vid behandling av Ph + kronisk myeloid leukemi.
Läkemedlet kan inducera fullständig molekylär cytogenetisk remission hos 80-90% av patienterna och är också aktivt i myeloida neoplasmer med eosinofili och inblandning av PDGRF (trombocyt-härledd tillväxtfaktor, serum mitogen involverat i många patologiska tillstånd, vilket främjar kemotaxi och proliferativ kapacitet).
Imatinib blockerar selektivt tyrosinkinasaktiviteten för BCR / ABL genom en hämmande mekanism för ATP: läkemedlet binder högenergimolekylen (ATP) som finns tillgänglig i den specifika domänen för BCR / ABL -kinaset, förhindrar fosforylering av andra substrat och blockerar kaskaden reaktioner som skulle vara ansvariga för alstringsprocessen av Ph + leukemiska kloner. Dosen som används av denna molekyl (imatinibmetysilat) varierar från 400 mg / dag till 800 mg / dag i förhållande till sjukdomsfasen och svaret. För närvarande är det det valda läkemedlet för behandling av CML på grund av dess anmärkningsvärda effekt. Biverkningarna, reversibla med suspension och / eller minskning av dosen, kan vara olika (ökade transaminaser, illamående, hudutslag, vätskeretention, etc.).
Fall som uppvisar resistens mot läkemedlet över tid har observerats (till exempel patienter med avancerad sjukdom) och biologiskt-kliniska kriterier har identifierats för att definiera typen av svar på behandling. Mekanismerna som är ansvariga för detta motstånd verkar vara flera (mutationer av kinasdomänen, amplifiering / överuttryck av BCR / ABL, klonal utveckling ...). I dessa fall är det inte längre lämpligt att fortsätta behandlingen med Imatinib.
För patienter med dessa tillstånd är de möjliga alternativen:
- Den allogena transplantationen;
- Konventionell terapi (hydroxyurea, busulfan, etc.);
- L "interferon;
- Experimentell terapi (med andra generationens tyrosinkinashämmare).
Andra generationens tyrosinkinashämmare
Misslyckad behandling med Imatinib är associerad med progression av accelererad och / eller blastfas kronisk myeloid leukemi och har en särskilt dålig prognos. Under de senaste åren har farmakologisk forskning möjliggjort användning i klinisk praxis av andra generationens tyrosinkinashämmare, aktiva hos patienter som har utvecklat resistens mot Imatinib: Dasatinib (Sprycel ®) och Nilotinib (Tasigna ®) används hos patienter med kronisk fas och / eller progression CML eldfast mot Glivec ® och kan återinducera fullständiga och ihållande hematologiska, cytogenetiska och molekylära svar.Många studier har dock visat att Ph + -klonen - på grund av sin genetiska instabilitet - kan utveckla mutationer av BCR / ABL -kinasdomänen och visar sig vara resistenta mot olika hämmande läkemedel. Andra molekyler i experimentfasen (3: e generationens hämmare) är riktade mot specifika mål för kronisk myeloid leukemi; i synnerhet kan de sensibilisera leukemiska celler Ph + med specifika mutationer (exempel: Mk-0457 för resistent CML och med T315I-mutation, vilket direkt påverkar t bindningsstället för imatinib).
Andra artiklar om "Kronisk myeloid leukemi terapi"
- Kronisk myeloid leukemi: Kronisk myeloid leukemi: diagnos
- Kronisk myeloid leukemi: definition, orsaker, symtom
