Aktiva ingredienser: Lisinopril, hydroklortiazid
ZESTORETIC 20 mg + 12,5 mg tabletter
Varför används Zestoretic? Vad är det för?
FARMAKOTERAPEUTISK KATEGORI
ACE -hämmare (angiotensinkonverterande enzymhämmare) och diuretikum, i kombination.
TERAPEUTISKA INDIKATIONER
Zestoretic är indicerat för behandling av essentiell hypertoni hos patienter för vilka kombinationsbehandling är lämplig.
Kontraindikationer När Zestoretic inte ska användas
Överkänslighet mot lisinopril, mot något hjälpämne eller mot andra hämmare av angiotensinkonverterande enzym (ACE)
Överkänslighet mot hydroklortiazid och mot andra sulfonamid-härledda läkemedel.
Anuria.
Historien om angioödem relaterad till tidigare behandling med angiotensinkonverterande enzymhämmare
Ärftligt eller idiopatiskt angioödem.
Andra och tredje trimestern av graviditeten (se Särskilda varningar).
Allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml / min).
Allvarligt nedsatt leverfunktion.
Samtidig användning av Zestoretic med aliskireninnehållande produkter är kontraindicerad hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR <60 ml / min / 1,73 m2)
Försiktighetsåtgärder för användning Vad du behöver veta innan du tar Zestoretic
Innan behandling påbörjas, rapportera till din läkare om:
- du har aorta- eller mitralventilstenos / hypertrofisk kardiomyopati eller njurartärstenos;
- du har problem som diarré eller kräkningar, gikt, lever- eller njurproblem, om du genomgår dialys eller njurtransplantation eller saltfattig kost eller tar desensibiliserande behandlingar för viss allergi, till exempel för insektsbett;
- du har haft allergiska reaktioner möjligen med svullnad av händer, fötter eller fotleder, ansikte, läppar, tunga och / eller hals med andningssvårigheter. Informera din läkare om en liknande reaktion någonsin har inträffat hos en familjemedlem av någon anledning.
- blodseparationsbehandling (aferes) behövs
- du tar något av följande läkemedel som används för att behandla högt blodtryck:
- en angiotensin II-receptorantagonist (AIIRA) (även känd som sartaner, t.ex. valsartan, telmisartan, irbesartan), särskilt om du har diabetesrelaterade njurproblem.
- aliskiren.
Din läkare kan regelbundet kontrollera din njurfunktion, blodtryck och mängden elektrolyter (t.ex. kalium) i ditt blod. Se även vad som rapporteras under rubriken "Kontraindikationer".
Rapportera också till din läkare om du har hypotoni (lågt blodtryck som kan uppstå som en känsla av svaghet eller yrsel).
Etnicitet
Omvandlande enzymhämmare (ACE-hämmare) orsakar angioödem oftare hos svarta patienter än hos icke-svarta patienter. Liksom med andra ACE-hämmare kan lisinopril vara mindre effektivt för att sänka blodtrycket hos svarta patienter än hos svarta patienter. Icke-svarta, möjligen pga. till en högre prevalens av låga reninkoncentrationer i den svarta hypertensiva populationen.
Litium
Kombinationen av ACE -hämmare och litium och lisinopril rekommenderas i allmänhet inte (se Interaktioner).
Elektrolyt obalans
Som med alla andra patienter med diuretikabehandling bör periodisk bestämning av serumelektrolyter utföras med lämpliga intervall.
Tiazider, inklusive hydroklortiazid, kan orsaka vätske- och elektrolytobalans (hypokalemi, hyponatremi och hypokloremisk alkalos). Indikeringstecken på vatten eller elektrolytubalans är muntorrhet, törst, svaghet, slöhet, dåsighet, kramper eller muskelsmärta, trötthetsmuskel, hypotension, oliguri , takykardi och gastrointestinala störningar som illamående och kräkningar.
Spädningshyponatremi kan förekomma hos ödematösa patienter i varmt väder. En kloridbrist är vanligtvis mild och kräver ingen behandling. Tiazider har visat sig öka urinutsöndringen av magnesium, vilket kan resultera i hypomagnesemi.
Tiazider kan minska urin kalciumutsöndring och orsaka milda och intermittenta ökningar av kalcium. Markerad hyperkalcemi kan avslöja asymptomatisk hyperparatyreoidism. Tiazidbehandling måste avbrytas innan paratyroidfunktionstester utförs.
Hyperkalemi
Förhöjningar i serumkalium har observerats hos vissa patienter som behandlats med ACE -hämmare, inklusive lisinopril. Patienter som riskerar att utveckla hyperkalemi inkluderar patienter med nedsatt njurfunktion, diabetes mellitus eller patienter som samtidigt behandlas med kaliumsparande diuretika, kaliumtillskott eller kaliuminnehållande saltsubstitut, eller patienter på andra läkemedel som ökar serumkalium (t.ex. heparin). Om samtidig användning av ovanstående medel anses nödvändigt rekommenderas regelbunden övervakning av serumkalium (se Interaktioner).
Diabetespatienter
Hos diabetespatienter som behandlas med orala antidiabetika eller insulin bör glykemisk kontroll övervakas noggrant under den första månaden av behandling med en ACE -hämmare (se Interaktioner).
Neutropeni och agranulocytos
Neutropeni / agranulocytos, trombocytopeni och anemi har rapporterats hos patienter som får ACE -hämmare. Hos patienter med normal njurfunktion och i avsaknad av andra komplicerande faktorer uppstår neutropeni sällan. Neutropeni och agranulocytos försvinner efter avslutad behandling med ACE -hämmare.
Lisinopril ska administreras med största försiktighet till patienter med kollagensjukdom, dem som behandlas med immunsuppressiv behandling, allopurinol eller prokainamid, eller som har en kombination av dessa komplicerande faktorer, särskilt vid tidigare nedsatt njurfunktion. Några av dessa patienter utvecklade allvarliga infektioner, som i några få fall inte svarade på intensiv antibiotikabehandling. Om dessa patienter behandlas med lisinopril rekommenderas periodisk övervakning av antalet vita blodkroppar och patienter bör instrueras att rapportera eventuella episoder av infektion.
Hosta
Hosta har rapporterats vid användning av ACE -hämmare. Detta är karakteristiskt oproduktivt, ihållande och försvinner när behandlingen avbryts.
ACE-hämmareinducerad hosta bör övervägas vid differentialdiagnostik av hosta.
Den initiala dosen kan orsaka ett blodtrycksfall som är större än det som därefter inträffar vid fortsatt behandling. En känsla av svaghet eller yrsel kan förekomma; i dessa fall kan det vara bra att ligga. Kontakta din läkare om symtomen kvarstår.
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan förändra effekten av Zestoretic
Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, även receptfria sådana.
I synnerhet, innan behandlingen påbörjas, rapportera till din läkare om:
- du tar andra läkemedel, särskilt diuretika (inklusive kaliumsparande), andra antihypertensiva läkemedel (för behandling av högt blodtryck), inklusive de som innehåller aliskiren, som vid samtidig administrering kan öka den antihypertensiva effekten, indometacin (eller andra läkemedel för behandling artrit eller muskelvärk), litium (för vissa psykiatriska problem), injicerbart guld (för behandling av reumatoid artrit), NSAID (icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel) som vid samtidig administrering med ACE-hämmare kan minska den antihypertensiva effekten och patienter med nedsatt njurfunktion kan leda till en "ytterligare minskning av njurfunktionen; allopurinol, cytostatika, immunsuppressiva medel och prokainamid som, när de ges tillsammans med ACE -hämmare, kan öka risken för leukopeni;
- du har diabetes, eftersom tiaziddiuretika kan orsaka behovet av att justera dosen av diabetesläkemedel, inklusive insulin;
- tar blodtrycksmedicin som innehåller aliskiren och har diabetes mellitus
- du tar kaliumtillskott eller kaliuminnehållande saltsubstitut
- du tar blodtrycksmedicin som innehåller aliskiren och har njurproblem
- tar läkemedel som inducerar torsades de pointes (vissa antiarytmika, vissa antipsykotika),
- tar nitroglycerin och andra nitrater eller andra vasodilatatorer;
- tar muskelavslappnande medel (till exempel tubokurarinklorid)
- tar tricykliska antidepressiva medel, antipsykotika och bedövningsmedel,
- tar sympatomimetik;
- du tar amfotericin B (parenteralt), karbenoxolon eller stimulerande laxermedel;
- du tar kalciumsalter
- tar hjärtglykosider;
- du tar kolestyramin och kolestipol;
- du tar trimetoprim
- du tar sotalol;
- du tar cyklosporin.
När de administreras tillsammans kan följande läkemedel interagera med tiaziddiuretika: Alkohol - Barbiturater - Narkotika: Potentiering av tryckfallet i stående position kan uppstå.
Kortikosteroider, ACTH: intensifierad elektrolytutarmning särskilt hypokalemi.
Pressoraminer (t.ex. adrenalin): en minskad reaktion på pressoraminer är möjlig, men inte sådan att den hindrar deras användning.
Din läkare kan behöva ändra din dos och / eller vidta andra försiktighetsåtgärder:
- Om du tar en angiotensin II -receptorantagonist (AIIRA) eller aliskiren (se även information under Kontraindikationer och "Försiktighetsåtgärder").
Varningar Det är viktigt att veta att:
Vid sjukhusvistelse ska du informera den medicinska personalen och i synnerhet narkosläkaren om den aktuella behandlingen med Zestoretic vid operation. Det är också lämpligt att informera din tandläkare om en tandbedövning ges.
Säkerhet och effekt av Zestoretic hos barn har inte fastställts, därför ska läkemedlet inte ges till barn.
Läkemedlet är endast för personligt bruk och ska aldrig tas av andra.
Fertilitet, graviditet och amning
Fråga din läkare eller apotekspersonal om råd innan du tar något läkemedel.
Tala om för din läkare om du är gravid eller vill bli gravid eller om du ammar eller vill amma.
Graviditet
ACE -hämmare:
Användning av ACE -hämmare rekommenderas inte under graviditetens första trimester Användning av ACE -hämmare är kontraindicerad under andra och tredje trimestern av graviditeten (se Kontraindikationer).
ACE -hämmare bör inte påbörjas under graviditet.
Epidemiologiska bevis på risken för teratogenicitet efter exponering för ACE -hämmare under graviditetens första trimester har inte varit avgörande. en liten riskökning kan dock inte uteslutas, särskilt för det kardiovaskulära och centrala nervsystemet. Om lisinopril används under graviditetens första trimester ska patienterna informeras om de potentiella riskerna för fostret.
För patienter som planerar graviditet ska läkaren omedelbart informeras eftersom alternativa blodtryckssänkande behandlingar med en bevisad säkerhetsprofil för användning under graviditet ska användas, om inte fortsatt behandling med ett läkemedel anses vara avgörande. ACE -hämmare.
När graviditeten har diagnostiserats ska läkaren omedelbart informeras eftersom behandling med ACE -hämmare ska avbrytas omedelbart och om det är lämpligt bör alternativ behandling påbörjas. Om exponering för en ACE -hämmare har inträffat från graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle. Nyfödda vars mödrar har fått ACE -hämmare bör övervakas noggrant för hypotoni, oliguri och hyperkalemi (se kontraindikationer).
Hydroklortiazid:
Det finns begränsad erfarenhet av hydroklortiazid under graviditet, särskilt under första trimestern. Djurstudier är otillräckliga.
Hydroklortiazid korsar moderkakan. Baserat på dess verkningsmekanism kan användning av hydroklortiazid under andra och tredje trimestern av graviditeten äventyra fostrets placenta -perfusion och kan orsaka foster- och neonatala effekter som gulsot, störningar i elektrolytbalansen och trombocytopeni.
Hydroklortiazid ska inte användas för behandling av graviditetsödem, graviditetshypertension eller preeklampsi på grund av risken för minskad plasmavolym och placentahypoperfusion utan en gynnsam effekt på sjukdomsförloppet.
Hydroklortiazid ska inte användas för behandling av essentiell hypertoni hos gravida kvinnor förutom i sällsynta situationer där ingen annan behandling kan användas.
Matdags
ACE -hämmare:
Eftersom inga data finns tillgängliga om användning av lisinopril / hydroklortiazid under amning, rekommenderas inte lisinopril / hydroklortiazid och alternativa behandlingar med en bevisad säkerhetsprofil för användning under amning föredras, särskilt vid amning. Nyfödda eller för tidigt födda barn.
Hydroklortiazid:
Hydroklortiazid utsöndras i bröstmjölk i små mängder. Tiaziddiuretika med hög dos orsakar intensiv diures som kan hämma mjölkproduktionen. Användning av Zestoretic under amning rekommenderas inte. Om Zestoretic tas under amning ska doserna hållas så låga som möjligt.På grund av de möjliga allvarliga reaktionerna som orsakas av hydroklortiazid hos barn som ammas måste det fattas beslut om det är mer lämpligt att avbryta amningen eller Zestoretic samtidigt som man tar hänsyn till läkemedlets betydelse för modern.
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Liksom med andra antihypertensiva medel kan kombinationen av lisinopril / hydroklortiazid ha en mild till måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. "Koppling tas med alkohol, men dessa effekter är relaterade till individens känslighet.
När du kör fordon eller maskiner bör det beaktas att yrsel eller trötthet kan uppstå.
Det är dock att föredra att inte utföra dessa aktiviteter, som kräver särskild uppmärksamhet, tills det är känt hur läkemedlet tolereras.
För dem som bedriver idrottsaktiviteter Användningen av läkemedlet utan terapeutiskt behov utgör dopning och kan i alla fall avgöra positiva antidopningstester.
Dos, metod och administreringstid Hur man använder Zestoretic: Dosering
Du måste följa din läkares instruktioner om hur och hur ofta du tar tabletterna.
Ta tabletterna med lite vatten, ungefär samtidigt, helst tidigt på morgonen.
Förbättrad hälsa bör inte leda till att behandlingen avbryts, om inte läkaren begär det
Väsentligt högt blodtryck
Vanlig dos är en tablett administrerad en gång om dagen. I allmänhet, om den önskade terapeutiska effekten inte uppnås inom 2-4 veckor, kan dosen ökas till 2 tabletter administrerade i en enda daglig dos.
Dosering vid njurinsufficiens
Tiazider kan vara olämpliga diuretika för användning hos patienter med nedsatt njurfunktion och är ineffektiva vid kreatininclearancevärden på 30 ml / min eller mindre (dvs. i närvaro av måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion). Zestoretic ska inte användas som terapi. hos patienter med nedsatt njurfunktion.
Hos patienter med kreatininclearance> 30 och <80 ml / min ska Zestoretic endast användas efter titrering av de enskilda komponenterna.
Vid användning ensam är den rekommenderade startdosen av lisinopril vid mild njurinsufficiens 5-10 mg.
Tidigare diuretisk behandling
Symtomatisk hypotoni kan uppstå efter den initiala dosen av Zestoretic; detta är mer sannolikt att inträffa hos hypovolemiska och / eller natriumtarmade patienter som ett resultat av tidigare diuretisk behandling. Diuretisk behandling bör avbrytas i 2-3 dagar innan behandling med Zestoretic påbörjas. Om detta inte är möjligt bör behandlingen påbörjas med enbart lisinopril i en dos av 5 mg.
Barn
Säkerhet och effekt av Zestoretic hos barn har inte fastställts.
Användning hos äldre
Produktens effekt och tolerabilitet hos äldre skiljer sig inte från den hos vuxna och därför behövs inga dosjusteringar.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Zestoretic
Vid oavsiktlig förtäring / intag av en för hög dos Zestoretic, kontakta omedelbart din läkare eller närmaste sjukhus
Vad ska du göra om du har glömt att ta en eller flera doser
I händelse av att glömning, intag av en dos utelämnas, måste behandlingen fortsätta enligt den schemalagda frekvensen utan att ta någon ytterligare dos.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Zestoretic
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
Zestoretic tolereras i allmänhet väl.
I kliniska studier var biverkningarna generellt milda och övergående. i de flesta fall var det inte nödvändigt att avbryta behandlingen. De biverkningar som observerades var begränsade till de som tidigare rapporterats med lisinopril eller hydroklortiazid.
De vanligast rapporterade biverkningarna är yrsel, som i allmänhet reagerade på dosreduktion och sällan krävde avbrott i behandlingen, huvudvärk, hosta och hypotoni inklusive ortostatisk hypotoni som kan förekomma hos 1-10 % av de behandlade patienterna.
Ännu mindre vanliga var: diarré, illamående, kräkningar, muntorrhet, utslag, gikt, hjärtklappning, obehag i bröstet, muskelkramper och svaghet, parestesi, asteni, impotens, akut njursvikt och synkope
Följande biverkningar har observerats och rapporterats under behandling med lisinopril / hydroklortiazid med följande frekvenser: mycket vanliga (> 10%), vanliga (> 1%, 0,1%, 0,01%,
Störningar i blodet och lymfsystemet
Sällsynta: anemi.
Mycket sällsynta: benmärgsdepression, trombocytopeni, leukopeni, agranulocytos, hemolytisk anemi.
Endokrina patologier
Sällsynt: Olämplig antidiuretisk hormonsekretion.
Metabolism och näringsstörningar
Mindre vanliga: gikt.
Sällsynta: hyperglykemi, hypokalemi, hyperurikemi, hyperkalemi.
Nervsystemet och psykiatriska störningar
Vanliga: yrsel, huvudvärk, parestesi.
Sällsynta: luktstörningar.
Mindre vanliga: depressiva symptom.
Hjärt- och kärlpatologier
Vanliga: ortostatiska effekter (inklusive hypotoni), synkope.
Mindre vanliga: hjärtklappning.
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Vanligt: hosta.
Gastrointestinala störningar
Vanliga: diarré, illamående, kräkningar.
Mindre vanliga: muntorrhet.
Sällsynta: pankreatit.
Mycket sällsynta: tarmangioödem.
Lever- och gallvägar
Mycket sällsynta: både hepatocellulär och kolestatisk hepatit, gulsot, leversvikt. Fall av hepatit har mycket sällan rapporterats ha utvecklats till leversvikt hos vissa patienter. Patienter som får Zestoretic som upplever gulsot eller markant förhöjda leverenzymer bör avbryta behandlingen med Zestoretic och få lämplig medicinsk övervakning.
Hud och subkutan vävnad
Vanliga: hudutslag.
Mindre vanliga: överkänslighet / angioneurotiskt ödem: angioneurotiskt ödem i ansiktet, extremiteter, läppar, tunga, glottis och / eller struphuvud (se avsnittet "Försiktighetsåtgärder vid användning").
Mycket sällsynta: kutant pseudolymfom. Komplexa symtom har rapporterats som kan innefatta ett eller flera av följande: feber, vaskulit, myalgi, artralgi / artrit, antinukleär antikropp (ANA) positivitet, ökad erytrocytsedimenteringshastighet (ESR), eosinofili och leukocytos, utslag, ljuskänslighet och annan dermatologisk manifestationer.
Muskuloskeletala systemet och bindvävssjukdomar
Vanliga: muskelkramper.
Sällsynta: muskelsvaghet.
Sjukdomar i reproduktionssystemet och bröstet
Vanligt: impotens.
Allmänna störningar och tillstånd på administreringsstället
Vanliga: trötthet, asteni.
Mindre vanliga: brösttäthet.
Laboratorietester
Vanligt: ökad urea i blodet, ökat serumkreatinin, ökade leverenzymer, minskat hemoglobin
Mindre vanliga: minskad hematokrit.
Sällsynta: ökning av bilirubin i serum.
Andra biverkningar som har rapporterats med de enskilda komponenterna och som kan vara potentiella biverkningar av Zestoretic är:
Hydroklortiazid (frekvenser ej kända):
Andra biverkningar: purpura, utslag.
I mycket sällsynta fall kan Stevens-Johnsons syndrom uppstå.
I isolerade fall: hyperkalcemi, den senare gör diagnostiska tester nödvändiga för att belysa en möjlig hyperparatyreoidism.Hjärtarytmier, akut närsynthet och akut vinkelstängningsglaukom är möjliga.
Övergående synstörningar, svår ögonsmärta tillsammans med rodnad är möjliga. Patienter med akut smärta och röda ögon bör omedelbart söka läkarvård. om det lämnas obehandlat kan detta tillstånd orsaka permanent synförlust
Lisinopril
* Mycket sällan har det rapporterats att hos vissa patienter har den oönskade utvecklingen av hepatit utvecklats till leversvikt.Patienter som får lisinopril / hydroklortiazid och som utvecklar gulsot eller markant förhöjning av leverenzymer bör stoppa lisinopril / hydroklortiazid och få lämplig medicinsk behandling.
** Ett symptomkomplex har rapporterats som kan inkludera ett eller flera av följande: feber, vaskulit, myalgi, artralgi / artrit, antinukleär antikropp (ANA) positivitet, hög sedimenteringshastighet för röda blodkroppar (ESR), eosinofili och leukocytos, utslag , ljuskänslighet eller andra dermatologiska manifestationer.
Liksom med andra ACE -hämmare har visuella och / eller hörselhallucinationer rapporterats.
Efterlevnaden av instruktionerna i bipacksedeln minskar risken för biverkningar.
Rapportering av biverkningar
Tala med din läkare eller apotekspersonal om du får några biverkningar. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Biverkningar kan också rapporteras direkt via det nationella rapporteringssystemet på adressen: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
Genom att rapportera biverkningar kan du hjälpa till att ge mer information om läkemedlets säkerhet.
Giltighetstid och lagring
Utgångsdatum: se utgångsdatumet som står tryckt på förpackningen.
Det angivna utgångsdatumet är avsett för produkten i intakt förpackning, lagrat på rätt sätt.
Varning: använd inte läkemedlet efter utgångsdatum som anges på blister och kartong.
Särskilda förvaringsanvisningar
Tabletterna bör förvaras i förpackningen för att hålla dem borta från ljus.
Läkemedel ska inte kastas i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare hur du ska kasta läkemedel som du inte använder längre. Detta hjälper till att skydda miljön.
Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
SAMMANSÄTTNING
Varje tablett innehåller: aktiva ingredienser: 21,8 mg lisinoprildihydrat (motsvarar 20 mg vattenfritt lisinopril), 12,5 mg hydroklortiazid.
Hjälpämnen: mannitol, dibasiskt kalciumfosfatdihydrat, majsstärkelse, förgelatiniserad stärkelse, magnesiumstearat.
LÄKEMEDELSFORM OCH INNEHÅLL
Tabletter.
Förpackning med 14 tabletter.
Förpackning med 28 tabletter.
Förpackning med 42 tabletter.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN
ZESTORETIC 20 MG + 12,5 MG TABLETTER
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje tablett innehåller:
aktiva ingredienser: lisinoprildihydrat 21,8 mg (motsvarande 20 mg vattenfritt lisinopril) + 12,5 mg hydroklortiazid.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM
Tabletter.
04.0 KLINISK INFORMATION
04.1 Terapeutiska indikationer
Zestoretic är indicerat för behandling av primär arteriell hypertoni hos patienter för vilka kombinationsbehandling är lämplig.
04.2 Dosering och administreringssätt
Primär arteriell hypertoni
Vanlig dos är en tablett administrerad en gång om dagen. Liksom med andra läkemedel som ges en gång om dagen, ska Zestoretic tas ungefär samtidigt.
I allmänhet, om den önskade terapeutiska effekten inte uppnås inom 2-4 veckor, kan dosen ökas till 2 tabletter administrerade i en enda daglig dos.
Dosering vid njurinsufficiens
Tiazider kan vara olämpliga diuretika för användning hos patienter med nedsatt njurfunktion och är ineffektiva vid kreatininclearancevärden på 30 ml / min eller mindre (dvs. i närvaro av måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion). Zestoretic ska inte användas som terapi. hos patienter med nedsatt njurfunktion.
Hos patienter med kreatininclearance> 30 och titrering av de enskilda komponenterna.
Vid användning ensam är den rekommenderade startdosen av lisinopril vid mild njurinsufficiens 5-10 mg.
Tidigare diuretisk behandling
Symtomatisk hypotoni kan uppstå efter den initiala dosen av Zestoretic; detta är mer sannolikt att inträffa hos hypovolemiska och / eller natriumtarmade patienter som ett resultat av tidigare diuretisk behandling. Diuretisk behandling bör avbrytas i 2-3 dagar innan behandling med Zestoretic påbörjas. Om detta inte är möjligt bör behandlingen påbörjas med enbart lisinopril, i en dos av 5 mg.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt av Zestoretic hos barn har inte fastställts.
Användning hos äldre
I kliniska studier var effekten och toleransen för lisinopril och hydroklortiazid administrerade tillsammans likartade hos både äldre och yngre hypertensiva patienter.
Lisinopril, inom ett dagligt dosintervall på 20-80 mg, var lika effektivt hos äldre (65 år eller äldre) och icke-äldre hypertensiva patienter. Hos äldre hypertensiva patienter var lisinopril monoterapi lika effektivt för att minska diastoliskt blodtryck som för hydroklortiazid eller atenolol.
I kliniska studier påverkade åldern inte toleransen för lisinopril.
04.3 Kontraindikationer
Zestoretic är kontraindicerat
• hos patienter som är överkänsliga för lisinopril, mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 eller mot andra angiotensinkonverterande enzym (ACE) -hämmare.
• hos patienter som är överkänsliga för hydroklortiazid eller mot andra läkemedel som härrör från sulfonamid.
• hos patienter med anuri.
• hos patienter som tidigare haft angioödem relaterat till tidigare behandling med angiotensinkonverterande enzymhämmare.
• hos patienter med ärftligt eller idiopatiskt angioödem.
• under andra och tredje trimestern av graviditeten (se avsnitt 4.4. Och 4.6).
• hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance
• hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion.
• Samtidig användning av Zestoretic och aliskireninnehållande produkter är kontraindicerad hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR 2) (se avsnitt 4.5 och 5.1).
04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning
Symtomatisk hypotoni
Symtomatisk hypotoni har sällan observerats hos patienter med okomplicerad hypertoni, men är mer sannolikt att inträffa hos patienten som har upplevt minskad blodvolym eller hypomagnesemi på grund av tidigare diuretisk behandling, saltrestriktioner i kosten, dialys, diarré eller kräkningar eller med allvarlig renin- beroende hypertoni (se avsnitt 4.5 och 4.8). Hos sådana patienter bör regelbundna serumelektrolytkontroller utföras med lämpliga intervall.
Hos patienter med ökad risk för symtomatisk hypotoni, bör behandling och dosjustering övervakas noggrant.
Särskild hänsyn bör tas till patienter med hjärtsjukdom eller ischemisk cerebropati, eftersom ett överdrivet blodtrycksfall kan orsaka hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär händelse.
Om hypotoni uppstår ska patienten placeras i ryggläge och vid behov infunderas med saltlösning intravenöst. Ett övergående hypotensivt svar är inte en kontraindikation för ytterligare doser av läkemedlet. Genom att återställa effektiv blodvolym och artärtryck kan terapin återupprättas med en reducerad dos; annars är det möjligt att använda den ena eller den andra medlemmen i föreningen individuellt.
Hos vissa patienter med hjärtsvikt och normalt eller lågt blodtryck kan ytterligare sänkning av blodtrycket inträffa med lisinopril. Denna effekt förväntas och utgör vanligtvis ingen anledning att avbryta behandlingen. Om hypotoni blir symtomatisk kan en dosreduktion eller avbrytande av Zestoretic vara nödvändig.
Aorta- eller mitralventilstenos / hypertrofisk kardiomyopati
Precis som med andra ACE -hämmare ska Zestoretic administreras med försiktighet till patienter med mitralventilstenos och obstruktion av vänster kammare, såsom aortastenos eller hypertrofisk kardiomyopati.
Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)
Det finns bevis för att samtidig användning av ACE -hämmare, angiotensin II -receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) .Dubbel blockad av RAAS genom kombinerad användning av ACE -hämmare, angiotensin II -receptor antagonister eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.3 och 4.5).
Om terapi med dubbla block anses absolut nödvändigt bör detta endast göras under överinseende av en specialist och med noggrann och frekvent övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.
ACE -hämmare och angiotensin II -receptorantagonister ska inte användas samtidigt hos patienter med diabetisk nefropati.
Kirurgi / anestesi
Hos patienter som genomgår en större operation eller under anestesi med medel som ger hypotoni kan lisinopril blockera angiotensin II -bildning sekundärt till kompenserande reninfrisättning. Om hypotoni hänförlig till denna mekanism inträffar kan detta korrigeras genom volymutvidgning.
Nedsatt njurfunktion
Tiazider är kanske inte lämpliga diuretika vid behandling av patienter med nedsatt njurfunktion och är ineffektiva vid kreatininclearancevärden på 30 ml / min eller mindre (dvs. i närvaro av måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion).
Zestoretic ska inte ges till patienter med njurinsufficiens (kreatininclearance ≤ 80 ml / min) förrän titrering av de enskilda komponenterna först har visat behovet av de doser som finns i kombinationstabletten.
Hos patienter med hjärtsvikt kan hypotoni efter initiering av behandling med ACE -hämmare leda till ytterligare nedsatt njurfunktion Akut njursvikt, vanligtvis reversibel, har rapporterats i denna situation.
Hos vissa patienter med bilateral njurartärstenos eller monoren renal artärstenos har ökningar av ureakväve i blodet och kreatinin vanligtvis reversibelt efter behandling med angiotensinkonverterande enzym (ACE) -hämmare observerats. . Om även renaskulär hypertoni föreligger finns det en ökad risk för allvarlig hypotoni och njurinsufficiens. Hos dessa patienter bör behandlingen inledas under noggrann medicinsk övervakning vid låga doser och efter adekvat dos titrering. Eftersom diuretisk behandling kan bidra till ovanstående, njurfunktionen bör övervakas under de första veckorna av behandlingen med Zestoretic.
Vissa hypertensiva patienter utan uppenbar vaskulär njursjukdom har vanligtvis utvecklat milda och övergående ökningar av ureakväve i blodet och blodkreatinin när lisinopril administrerades samtidigt med ett diuretikum.
Detta är mer sannolikt att inträffa hos patienter med redan nedsatt njurfunktion. Det kan vara nödvändigt att minska dosen och / eller avbryta diuretikumet och / eller lisinopril.
Hos patienter med svår hjärtsvikt vars njurfunktion kan vara beroende av renin-angiotensin-aldosteronsystemet kan behandling med ACE-hämmare associeras med oliguri och / eller progressiv azotaemi och sällan med akut njursvikt och / eller dödsfall. Hos dessa patienter bör behandling med ACE -hämmare införas med särskild försiktighet.
Hepatopati
Tiazider ska användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion eller progressiv leversjukdom, eftersom minimala förändringar i vatten- och elektrolytbalansen kan utlösa levern koma (se avsnitt 4.3) .I sällsynta fall har ACE -hämmare associerats med ett syndrom som börjar med kolestatisk gulsot eller hepatit och utvecklas till fulminant nekros och (ibland) död. Mekanismen för detta syndrom är okänd. Patienter som behandlas med lisinopril / hydroklortiazid som utvecklar gulsot eller markant förhöjning av leverenzymer bör avbryta behandlingen med lisinopril / hydroklortiazid och genomgå lämplig medicinsk uppföljning upp.
Överkänslighet / angioödem
Angioödem i ansikte, extremiteter, läppar, tunga, glottis och / eller struphuvud har rapporterats ovanligt hos patienter som behandlats med angiotensinkonverterande enzymhämmare, inklusive lisinopril. Detta kan hända när som helst under behandlingen. I sådana fall bör administrering av lisinopril avbrytas omedelbart och lämplig övervakning sättas in för att säkerställa fullständig remission av symtom innan patienten skrivs ut. Även i de fall där svullnad endast påverkar tungan utan andningssvårigheter, bör patienter observeras under en längre tid eftersom behandling med antihistaminer och kortikosteroider kanske inte är tillräcklig.
Dödliga händelser på grund av angioödem i samband med ödem i struphuvudet eller tungan har rapporterats mycket sällan. Luftvägsobstruktion kan förekomma hos patienter med inblandning av tungan, glottis eller struphuvudet, särskilt hos personer som tidigare haft luftvägskirurgi. I dessa fall bör akut terapi ges omedelbart. Detta kan innefatta administrering av adrenalin och / eller åtgärder för att upprätthålla en patentluftväg. Patienten bör hållas under noggrann medicinsk observation tills fullständig och ihållande upplösning av symtom.
Omvandlingsenzymhämmare (ACE-hämmare) orsakar angioödem oftare hos svarta patienter än hos icke-svarta patienter.
Patienter med en historia av angioödem som inte är relaterat till behandling med ACE -hämmare kan ha ökad risk för angioödem när de tar en ACE -hämmare (se även avsnitt 4.3).
Hos patienter som tar tiazider kan överkänslighetsreaktioner inträffa med eller utan en historia av allergiska episoder eller bronkial astma. Förvärring eller aktivering av systemisk lupus erythematosus har rapporterats vid användning av tiazider.
Metaboliska och endokrina effekter
Hos diabetespatienter som behandlas med orala antidiabetika eller med insulin ska blodsockernivån övervakas noggrant under den första månaden av behandling med en ACE -hämmare.
Tiazidbehandling kan försämra glukostoleransen; därför kan det vara nödvändigt att justera dosen av antidiabetika, inklusive insulin.
Ökningar av kolesterol och triglyceridnivåer har associerats med diuretisk behandling med tiazider.
Hos vissa patienter kan behandling med tiazider utlösa hyperurikemi och / eller gikt. Lisinopril kan dock orsaka en ökning av urinsyra i urinen och följaktligen dämpa den hyperurikemiska effekten av hydroklortiazid.
Desensibilisering
Patienter som fick ACE -hämmare under en desensibiliserande behandling (t.ex. hymenoptera gift) har lidit av anafylaktoida reaktioner. Hos samma patienter undviks dessa reaktioner när ACE-hämmaren tillfälligt avbröts, men de dök upp igen efter att läkemedlet av misstag administrerades om.
Anafylaktoida reaktioner hos hemodialyspatienter
Användning av lisinopril-hydroklortiazid är inte indicerat för patienter som behöver dialys för njurinsufficiens.
Anafylaktotidreaktioner har rapporterats hos patienter som genomgår vissa hemodialysprocedurer (t.ex. med AN 69 -membran med högt flöde och under lågdensitetslipoprotein (LDL) aferes som utförts med dextransulfatkolonner) behandlade samtidigt med ACE -hämmare. Användning av olika typer av dialysmembran eller olika typer av blodtryckssänkande medel bör övervägas för dessa patienter.
Anafylaktoida reaktioner under lågdensitetslipoprotein (LDL) aferes
I sällsynta fall har patienter som tar ACE-hämmare under lågdensitetslipoprotein (LDL) aferes med dextransulfat utvecklat livshotande anafylaktoida reaktioner Dessa symptom kan undvikas genom att tillfälligt avbryta ACE-behandling. Hämmare före varje aferes session.
Etnicitet
Omvandlingsenzymhämmare (ACE-hämmare) orsakar angioödem oftare hos svarta patienter än hos icke-svarta patienter.
Liksom med andra ACE-hämmare kan lisinopril vara mindre effektivt för att sänka blodtrycket hos svarta patienter än hos icke-svarta patienter, möjligen på grund av en högre förekomst av låga reninkoncentrationer i den svarta hypertensiva populationen.
Hosta
Hosta har rapporterats vid användning av ACE -hämmare. Detta är vanligtvis oproduktivt, ihållande och försvinner när behandlingen avbryts. ACE-hämmareinducerad hosta bör övervägas vid differentialdiagnostik av hosta.
Neutropeni och agranulocytos
Neutropeni / agranulocytos, trombocytopeni och anemi har rapporterats hos patienter som får ACE -hämmare. Hos patienter med normal njurfunktion och i avsaknad av andra komplicerande faktorer uppstår neutropeni sällan. Neutropeni och agranulocytos försvinner efter avslutad behandling med ACE -hämmare.
Lisinopril ska administreras med största försiktighet till patienter med kollagensjukdom, dem som behandlas med immunsuppressiv behandling, allopurinol eller prokainamid, eller som har en kombination av dessa komplicerande faktorer, särskilt vid tidigare nedsatt njurfunktion. Några av dessa patienter utvecklade allvarliga infektioner, som i några få fall inte svarade på intensiv antibiotikabehandling. Om dessa patienter behandlas med lisinopril rekommenderas periodisk övervakning av antalet vita blodkroppar och patienter bör instrueras att rapportera eventuella episoder av infektion.
Graviditet
ACE -hämmare bör inte påbörjas under graviditet.
För patienter som planerar att bli gravida bör alternativa antihypertensiva behandlingar med en beprövad säkerhetsprofil för användning under graviditet användas om inte fortsatt behandling med ACE -hämmare anses vara nödvändig. alternativ behandling bör påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.6).
Tidigare diuretisk behandling
Diuretikabehandling bör avbrytas i 2-3 dagar innan behandling med lisinopril / hydroklortiazid påbörjas. Om detta inte är möjligt bör behandlingen påbörjas med enbart lisinopril, i en dos av 5 mg.
Njurtransplanterade patienter
Eftersom det inte finns någon erfarenhet av patienter som nyligen genomgått en njurtransplantation bör denna kombination inte användas.
Elektrolyt obalans
Som med alla andra patienter med diuretikabehandling bör periodisk bestämning av serumelektrolyter utföras med lämpliga intervall.
Tiazider, inklusive hydroklortiazid, kan orsaka vätske- och elektrolytobalans (hypokalemi, hyponatremi och hypokloremisk alkalos). Indikeringstecken på vatten eller elektrolytubalans är muntorrhet, törst, svaghet, slöhet, dåsighet, kramper eller muskelsmärta, trötthetsmuskel, hypotension, oliguri , takykardi och gastrointestinala störningar som illamående och kräkningar.
Spädningshyponatremi kan förekomma hos ödematösa patienter i varmt väder. En kloridbrist är vanligtvis mild och kräver ingen behandling. Tiazider har visat sig öka urinutsöndringen av magnesium, vilket kan resultera i hypomagnesemi.
Tiazider kan minska urin kalciumutsöndring och orsaka milda och intermittenta ökningar av kalcium. Markerad hyperkalcemi kan avslöja asymptomatisk hyperparatyreoidism. Tiazidbehandling måste avbrytas innan paratyroidfunktionstester utförs.
Hyperkalemi
Förhöjningar i serumkalium har observerats hos vissa patienter som behandlats med ACE -hämmare, inklusive lisinopril. Patienter som riskerar att utveckla hyperkalemi inkluderar patienter med nedsatt njurfunktion, diabetes mellitus eller patienter som samtidigt behandlas med kaliumsparande diuretika, kaliumtillskott eller kaliuminnehållande saltsubstitut, eller patienter på andra läkemedel som ökar serumkalium (t.ex. heparin). Om samtidig användning av ovanstående medel anses nödvändigt rekommenderas regelbunden övervakning av serumkalium (se avsnitt 4.5).
Diabetespatienter
Hos diabetespatienter som behandlas med orala antidiabetika eller insulin bör glykemisk kontroll övervakas noggrant under den första månaden av behandling med en ACE -hämmare (se avsnitt 4.5).
Litium
Kombinationen av ACE -hämmare, litium och lisinopril rekommenderas i allmänhet inte (se avsnitt 4.5).
Dopningstest
Hydroklortiaziden i detta läkemedel kan ge ett positivt testresultat i dopningstestet.
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion
Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet
Kliniska prövningsdata har visat att dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren är associerad med en högre frekvens av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi och minskad njurfunktion funktion (inklusive akut njursvikt) jämfört med användningen av ett enda medel som är aktivt i RAAS -systemet (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1) Övervaka noggrant blodtryck, njurfunktion och elektrolyter hos patienter behandlade med lisinopril och andra medel som påverkar RAAS. Administrera inte aliskiren med lisinopril till patienter med diabetes Undvik att använda aliskiren med lisinopril till patienter med nedsatt njurfunktion (GFR 2) (se avsnitt 4.3).
Andra blodtryckssänkande medel
Samtidig administrering av dessa läkemedel kan öka den hypotensiva effekten av lisinopril / hydroklortiazid. Samtidig administrering av nitroglycerin och andra nitrater eller andra vasodilatatorer kan ytterligare sänka blodtrycket.
Kombinationen av lisinopril med aliskireninnehållande läkemedel bör undvikas (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Kaliumtillskott, kaliumsparande diuretika eller saltsubstitut som innehåller kalium och andra läkemedel som kan öka serumkaliumnivåerna
Kaliumbristningen som orsakas av tiaziddiuretika försvagas vanligtvis av lisinoprils kaliumsparande effekt.
Användning av kaliumtillskott, kaliumsparande medel eller kaliuminnehållande saltsubstitut och andra läkemedel som kan öka serumkaliumnivåerna (t.ex. heparin, co-trimoxazol) kan leda till en signifikant ökning av serumkalium, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion eller diabetes mellitus. Om samtidig användning av lisinopril / hydroklortiazid och något av dessa medel krävs, ska de användas med försiktighet och med frekvent övervakning av serumkalium (se avsnitt 4.4).
Litium
Reversibla ökningar av serumlitiumkoncentrationer och toxicitet har rapporterats vid samtidig administrering av litium- och ACE -hämmare.
Diuretika och ACE -hämmare minskar renal clearance av litium, vilket leder till en hög risk för dess toxicitet.
Därför rekommenderas inte användning av lisinopril / hydroklortiazid i kombination med litium, men om kombinationen är nödvändig bör noggrann övervakning av serumlitiumnivåer utföras (se avsnitt 4.4). Innan du använder litiumhaltiga produkter, se den relevanta produktresumén.
Guld
Nitritoida reaktioner (symtom på vasodilatation inklusive rodnad, illamående, yrsel och hypotoni, som kan vara mycket allvarliga) har rapporterats oftare hos patienter som behandlats med ACE -hämmare efter administrering av injicerbart guld (t.ex. natriumurotiomalat).
Andra samtidiga terapier
Indometacin kan minska den antihypertensiva effekten av samtidig administrerad lisinopril och hydroklortiazid.
Samtidig behandling med vävnadsplasminogenaktivatorer kan öka risken för att utveckla angioödem.
Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) inklusive acetylsalicylsyra
Kronisk administrering av NSAID inklusive selektiva cyklooxygenas-2-hämmare kan minska den antihypertensiva effekten av en ACE-hämmare.
ACE -hämmare och NSAID kan ha en additiv effekt på försämrad njurfunktion. Dessa effekter är vanligtvis reversibla.
I sällsynta fall kan akut njursvikt inträffa, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion som äldre eller uttorkade patienter. Kombinationen ska ges med försiktighet, särskilt hos äldre. Patienterna bör vara tillräckligt hydrerade och övervaka blodtrycket bör övervägas. fungerar i början av samtidig behandling.
Icke-depolariserande muskelavslappnande medel (till exempel tubokurarinklorid)
Effekten av dessa läkemedel kan intensifieras av hydroklortiazid.
Allopurinol
Samtidig administrering av ACE -hämmare och allopurinol ökar risken för njurskador och kan leda till ökad risk för leukopeni.
Cytostatiska och immunsuppressiva medel, prokainamid, cyklofosfamid, metotrexat
Samtidig administrering av ACE -hämmare kan öka risken för leukopeni. Tiazider kan, genom att minska den renala utsöndringen av cytotoxiska läkemedel, förstärka deras myelosuppressiva effekt (se avsnitt 4.4).
Läkemedel som framkallar torsades de pointes
På grund av risken för hypokalemi bör administrering av hydroklortiazid och läkemedel som inducerar torsades de pointes, till exempel vissa antiarytmika, vissa antipsykotika och andra läkemedel som är kända för att inducera torsades de pointes, användas med försiktighet.
Tricykliska antidepressiva medel / antipsykotika / anestetika
Samtidig administrering av vissa anestetika, tricykliska antidepressiva medel och antipsykotika med ACE -hämmare kan resultera i en "ytterligare sänkning av blodtrycket (se avsnitt 4.4).
Sympatomimetik
Sympatomimetika kan minska de antihypertensiva effekterna av ACE -hämmare.
Potentiella läkemedelsinteraktioner
Andra blodtryckssänkande medel: additiva effekter kan förekomma.
När de administreras tillsammans kan följande läkemedel interagera med tiaziddiuretika: Alkohol - Barbiturater - Narkotika: Potentiering av tryckfallet i stående position kan uppstå.
Antidiabetika
Behandling med tiaziddiuretikum kan försämra glukostoleransen Epidemiologiska studier har visat att samtidig administrering av ACE -hämmare och antidiabetika (orala hypoglykemiska medel och insulin) kan orsaka en ökning av den blodsockersänkande effekten med risk för hypoglykemi. de första veckorna av kombinationsbehandling och hos patienter med nedsatt njurfunktion. Hos diabetespatienter kan dosjustering av diabetesläkemedel behövas och behovet av andra antidiabetika, inklusive insulin, kan förbli oförändrat eller ökas eller minskas.
Andra kaliuretiska diuretika, amfotericin B (parenteral), karbenoxolon, kortikosteroider, kortikotropin (ACTH) eller stimulerande laxermedel, derivat av salicylsyra
Den kaliumnedbrytande effekten av hydroklortiazid kan förstärkas av läkemedel som orsakar kaliumförlust och hypokalemi. Hypokalemi kan utvecklas vid samtidig användning av steroider eller adrenokortikotropika (ACTH).
Kalciumsalter (kalcium- eller vitamin D -tillskott)
När de administreras samtidigt med tiaziddiuretika kan de orsaka en ökning av serumkalciumnivåer som resulterar i minskad utsöndring.
Om tillskott av kalcium eller D -vitamin krävs ska serumkalciumnivåerna övervakas och dosen justeras i enlighet därmed.
Hjärtglykosider
Det finns en ökad risk för digitalisförgiftning i samband med tiazidinducerad hypokalemi.Hypokalemi kan sensibilisera eller öka hjärtats svar på digitalis toxiska effekter (t.ex. ökad ventrikulär irritabilitet).
Kolestyramin och kolestipol
De kan minska eller bromsa absorptionen av hydroklortiazid. Därför bör sulfonamid-diuretika tas minst en timme före eller 4-6 timmar efter att du tagit dessa läkemedel.
Trimethoprim
Samtidig administrering av ACE -hämmare och tiazider med trimetoprim ökar risken för hyperkalemi.
Sotalol
Tiazidinducerad hypokalemi kan öka risken för sotalolinducerade arytmier.
Ciklosporin
Samtidig administrering av ACE-hämmare med cyklosporin ökar risken för njurskador, hyperkalemi, hyperurikemi och giktliknande komplikationer.
Pressoraminer (t.ex. adrenalin)
Tiazider kan minska det arteriella svaret på noradrenalin, men inte så att det utesluter användning i terapi som ett tryckmedel.
Diazoxid
Tiazider kan öka den hyperglykemiska effekten av diazoxid.
Amantadina
Tiazider kan öka risken för biverkningar orsakade av amantadin.
04.6 Graviditet och amning
Graviditet
ACE -hämmare:
Användning av ACE -hämmare rekommenderas inte under graviditetens första trimester (se avsnitt 4.4). Användning av ACE -hämmare är kontraindicerad under andra och tredje trimestern av graviditeten (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Epidemiologiska bevis på risken för teratogenicitet efter exponering för ACE -hämmare under graviditetens första trimester har inte varit avgörande. en liten riskökning kan dock inte uteslutas, särskilt för det kardiovaskulära och centrala nervsystemet. Om lisinopril används under graviditetens första trimester ska patienterna informeras om de potentiella riskerna för fostret.
För patienter som planerar att bli gravida bör alternativa antihypertensiva behandlingar med en beprövad säkerhetsprofil för användning under graviditet användas om inte fortsatt behandling med ACE -hämmare anses vara avgörande.
När graviditet diagnostiserats ska behandlingen med ACE -hämmare avbrytas omedelbart och, om lämpligt, alternativ behandling påbörjas.
Exponering för ACE -hämmare under andra och tredje trimestern är känd för att orsaka fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, retardation av skalleförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotoni, hyperkalemi) hos kvinnor (se även punkt 5.3).
Maternal oligodramnios inträffade, vilket förmodligen representerar nedsatt njurfunktion hos fostret och som kan resultera i lemkontraktur, kraniofaciala deformationer och hypoplastisk lungutveckling.
Om exponering för en ACE -hämmare har inträffat från graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle.
Nyfödda vars mödrar har tagit ACE -hämmare bör övervakas noga med avseende på hypotoni (se avsnitt 4.3 och 4.4).
I de sällsynta fall där användning under graviditet anses vara avgörande, bör seriella ultraljudsundersökningar utföras för att kontrollera om det finns amniotiska tillstånd om exponering för Zestoretic har inträffat under graviditetens andra eller tredje trimester. Om oligodramnios upptäcks ska lisinopril avbrytas om det inte anses vara livräddande för modern.
Läkare och patienter måste dock vara medvetna om att oligodramnios också kan vara uppenbart först efter att irreversibel skada på fostret har fastställts.
Spädbarn vars mödrar har tagit lisinopril måste också observeras noggrant för oliguri och hyperkalemi.
Lisinopril, som passerar moderkakan, har avlägsnats från neonatala cirkulationen genom intraperitoneal dialys med viss klinisk fördel och kan teoretiskt avlägsnas genom plasmaferes.
Hydroklortiazid:
Det finns begränsad erfarenhet av hydroklortiazid under graviditet, särskilt under första trimestern. Djurstudier är otillräckliga.
Hydroklortiazid korsar moderkakan. Baserat på dess verkningsmekanism kan användning av hydroklortiazid under andra och tredje trimestern av graviditeten försämra fostrets placenta -perfusion och kan orsaka foster- och neonatala effekter som gulsot, elektrolytstörningar och trombocytopeni.
Fortsatt användning av diuretika hos friska gravida kvinnor rekommenderas inte och utsätter mor och foster för onödig risk inklusive nyfödd gulsot, trombocytopeni och andra biverkningar som har rapporterats hos vuxna är också möjliga.
Det finns ingen erfarenhet av avlägsnande av hydroklortiazid, som passerar placentan, från neonatalcirkulationen.
Hydroklortiazid ska inte användas för behandling av graviditetsödem, graviditetshypertension eller preeklampsi på grund av risken för minskad plasmavolym och placentahypoperfusion utan en gynnsam effekt på sjukdomsförloppet.
Hydroklortiazid ska inte användas för behandling av primär arteriell hypertoni hos gravida kvinnor förutom i sällsynta situationer där ingen annan behandling kan användas.
Matdags
ACE -hämmare:
Det är inte känt om lisinopril utsöndras i bröstmjölk eftersom inga data finns tillgängliga om användning av lisinopril / hydroklortiazid under amning. Lisinopril / hydroklortiazid rekommenderas inte och alternativa behandlingar med en beprövad säkerhetsprofil för användning under amning föredras, särskilt när man ammar ett nyfött eller prematur barn.
Hydroklortiazid:
Hydroklortiazid utsöndras i bröstmjölk i små mängder. Tiaziddiuretika med hög dos orsakar intensiv diures som kan hämma mjölkproduktionen. Användning av Zestoretic under amning rekommenderas inte. Om Zestoretic tas under amning ska doserna hållas så låga som möjligt.
På grund av de möjliga allvarliga reaktionerna som orsakas av hydroklortiazid hos ammade barn måste ett beslut fattas om det är mer lämpligt att avbryta amningen eller Zestoretic, med hänsyn tagen till läkemedlets betydelse för modern.
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Liksom med andra antihypertensiva medel kan kombinationen av lisinopril / hydroklortiazid ha en mild till måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. "Koppling tas med alkohol, men dessa effekter är relaterade till individens känslighet.
När du kör fordon eller maskiner bör det beaktas att yrsel eller trötthet kan uppstå.
04.8 Biverkningar
Kliniska studier
Zestoretic tolereras i allmänhet väl. I kliniska studier var biverkningarna generellt milda och övergående. i de flesta fall var det inte nödvändigt att avbryta behandlingen. De biverkningar som observerades var begränsade till de som tidigare rapporterats med lisinopril eller hydroklortiazid.
De vanligast rapporterade biverkningarna är yrsel, som i allmänhet reagerade på dosreduktion och sällan krävde avbrott i behandlingen, huvudvärk, hosta och hypotoni inklusive ortostatisk hypotoni som kan förekomma hos 1-10%av behandlade patienter.
Ännu mindre vanliga var: diarré, illamående, kräkningar, muntorrhet, utslag, gikt, hjärtklappning, obehag i bröstet, muskelkramper och svaghet, parestesi, asteni, impotens, akut njursvikt och synkope.
Postmarknadsföring
Följande biverkningar har observerats och rapporterats under behandling med lisinopril / hydroklortiazid med följande frekvenser: mycket vanliga (≥1 / 10), vanliga (≥1 / 100,
Störningar i blodet och lymfsystemet
Sällsynta: anemi.
Mycket sällsynta: benmärgsdepression, trombocytopeni, leukopeni, agranulocytos, hemolytisk anemi.
Endokrina patologier
Sällsynt: Olämplig antidiuretisk hormonsekretion.
Metabolism och näringsstörningar
Mindre vanliga: gikt.
Sällsynta: hyperglykemi, hypokalemi, hyperurikemi, hyperkalemi.
Nervsystemet och psykiatriska störningar
Vanliga: yrsel, huvudvärk, parestesi.
Sällsynta: luktstörningar.
Mindre vanliga: depressiva symptom.
Hjärt- och kärlpatologier
Vanliga: ortostatiska effekter (inklusive hypotoni), synkope.
Mindre vanliga: hjärtklappning.
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Vanligt: hosta.
Gastrointestinala störningar
Vanliga: diarré, illamående, kräkningar.
Mindre vanliga: muntorrhet.
Sällsynta: pankreatit.
Mycket sällsynta: tarmangioödem.
Lever- och gallvägar
Mycket sällsynta: både hepatocellulär och kolestatisk hepatit, gulsot, leversvikt. Fall av hepatit har mycket sällan rapporterats ha utvecklats till leversvikt hos vissa patienter. Patienter som får Zestoretic som upplever gulsot eller markant förhöjda leverenzymer bör avbryta behandlingen med Zestoretic och få lämplig medicinsk övervakning.
Hud och subkutan vävnad
Vanliga: hudutslag.
Mindre vanliga: överkänslighet / angioneurotiskt ödem: angioneurotiskt ödem i ansiktet, extremiteter, läppar, tunga, glottis och / eller struphuvud (se avsnitt 4.4).
Mycket sällsynta: kutant pseudolymfom.
Komplexa symtom har rapporterats som kan innefatta ett eller flera av följande: feber, vaskulit, myalgi, artralgi / artrit, antinukleär antikropp (ANA) positivitet, ökad erytrocytsedimenteringshastighet (ESR), eosinofili och leukocytos, utslag, ljuskänslighet och annan dermatologisk manifestationer.
Muskuloskeletala systemet och bindvävssjukdomar
Vanliga: muskelkramper.
Sällsynta: muskelsvaghet.
Sjukdomar i reproduktionssystemet och bröstet
Vanligt: impotens.
Allmänna störningar och tillstånd på platsen av administration
Vanliga: trötthet, asteni.
Mindre vanliga: brösttäthet.
Laboratorietester
Vanligt: ökad urea i blodet, ökat serumkreatinin, ökade leverenzymer, minskat hemoglobin.
Mindre vanliga: minskad hematokrit.
Sällsynta: ökning av bilirubin i serum.
Andra biverkningar som har rapporterats med de enskilda komponenterna och som kan vara potentiella biverkningar av Zestoretic är:
Hydroklortiazid (frekvenser ej kända):
Andra biverkningar: purpura, systemisk lupus erymatosus, utslag.
I mycket sällsynta fall kan Stevens-Johnsons syndrom uppstå.
I isolerade fall: hyperkalcemi, den senare gör diagnostiska tester nödvändiga för att belysa en möjlig hyperparatyreoidism.Hjärtarytmier, akut närsynthet och akut vinkelstängningsglaukom är möjliga.
Lisinopril
* Mycket sällan har det rapporterats att hos vissa patienter har den oönskade utvecklingen av hepatit utvecklats till leversvikt.Patienter som får lisinopril / hydroklortiazid och som utvecklar gulsot eller markant förhöjning av leverenzymer bör stoppa lisinopril / hydroklortiazid och få lämplig medicinsk behandling.
** Ett symptomkomplex har rapporterats som kan inkludera ett eller flera av följande: feber, vaskulit, myalgi, artralgi / artrit, antinukleär antikropp (ANA) positivitet, hög sedimenteringshastighet för röda blodkroppar (ESR), eosinofili och leukocytos, utslag , ljuskänslighet eller andra dermatologiska manifestationer.
Liksom med andra ACE -hämmare har visuella och / eller hörselhallucinationer rapporterats.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Rapportering av misstänkta biverkningar som inträffar efter godkännande av läkemedlet är viktigt eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av nytta / riskbalansen för läkemedlet. Vårdpersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet. "Adress https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Överdosering
Det finns begränsad information om överdosering hos människor.
Behandlingen är symptomatisk och stödjande. Zestoretisk behandling ska avbrytas och patienten följas noga. Terapeutiska åtgärder beror på symtomens art och svårighetsgrad. Åtgärder bör vidtas för att förhindra absorption och för att påskynda eliminering av läkemedlet.
Symtom i samband med överdosering av ACE -hämmare kan innefatta hypotoni, cirkulationschock, elektrolytstörningar, njursvikt, hyperventilation, takykardi, hjärtklappning, bradykardi, yrsel, ångest och hosta. Vid allvarlig hypotoni bör patienten placeras i chockläge. Den rekommenderade behandlingen för överdos är administrering av saltlösning genom intravenös infusion. Om hypotoni uppstår ska patienten placeras i ryggläge.Om tillgänglig kan behandling med infusion av angiotensin II och / eller intravenös injektion av katekolaminer också övervägas. Om intag är ny, vidta åtgärder för att eliminera lisinopril (till exempel: kräkningar, magsköljning, läkemedelsadministrering). Absorbenter och natriumsulfat).
Lisinopril kan avlägsnas från cirkulationen genom hemodialys (se avsnitt 4.4). Undvik användning av högflödiga polyakrylnitril-dialysmembran. Pacemakerterapi är indicerat för terapiresistent bradykardi. Vitaltecken, serumelektrolyter och kreatinin bör övervakas ofta.
Ytterligare symptom på överdosering av hydroklortiazid är ökad urinproduktion, medvetenhetsnedgång (inklusive koma), kramper, pares, hjärtarytmier och njursvikt.
Om digitalis också har administrerats kan hypokalemi förstärka hjärtarytmier.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: ACE -hämmare, kombinationer - ACE -hämmare och diuretika. ATC -kod: C09BA03
Zestoretic är den fasta doskombinationen av lisinopril, en angiotensinkonverterande enzym (ACE) -hämmare och hydroklortiazid, ett tiaziddiuretikum. Båda komponenterna har komplementära verkningsmekanismer och har en additiv antihypertensiv effekt.
I kombination med andra antihypertensiva medel kan ytterligare blodtryckssänkning uppstå.
Lisinopril är en peptidyldipeptidashämmare som katalyserar omvandlingen av angiotensin I till angiotensin II vasokonstriktorpeptid.
Angiotensin II stimulerar också utsöndringen av aldosteron genom binjurebarken. Hämning av ACE resulterar i en minskning av angiotensin II -koncentrationer som resulterar i minskad vasopressoraktivitet och aldosteronsekretion. Höjning av serumkaliumkoncentration.
Även om mekanismen med vilken lisinopril sänker blodtrycket verkar vara främst att undertrycka renin-angiotensin-aldosteronsystemet, är lisinopril också effektivt hos patienter med lågt reninhypertension. ACE är identiskt med kininas II, ett enzym som bryter ned bradykinin. Det är fortfarande oklart om ökade nivåer av bradykinin, en kraftig vasodilatator, spelar en roll för den terapeutiska effekten av lisinopril.
Hydroklortiazid är ett diuretikum och blodtryckssänkande medel som utövar sin antihypertensiva verkan på elektrolytreabsorptionsmekanismen i den distala njurröret och ökar utsöndringen av klorider och natrium i motsvarande utsträckning. Natriuresis kan åtföljas av förlust av kalium och bikarbonater. Mekanismen för den antihypertensiva effekten av tiaziddiuretika är inte känd. Tiazider påverkar vanligtvis inte normalt blodtryck. Samtidig administrering av andra antihypertensiva läkemedel resulterar i en additiv sänkning av blodtrycket.
Två stora randomiserade kontrollerade studier (ONTARGET (ON going Telmisartan Alone och i kombination med Ramipril Global Endpoint Trial) och VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersökt användningen av kombinationen av en ACE-hämmare med en antagonist av angiotensin II -receptor.
ONTARGET var en studie utförd på patienter med en historia av kardiovaskulär eller cerebrovaskulär sjukdom eller typ 2 diabetes mellitus i samband med bevis på organskador. VA NEPHRON-D var en studie utförd på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetisk nefropati.
Dessa studier visade ingen signifikant fördelaktig effekt på njur- och / eller kardiovaskulära utfall och dödlighet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och / eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi.
Dessa resultat är också relevanta för andra ACE -hämmare och angiotensin II -receptorantagonister, med tanke på deras liknande farmakodynamiska egenskaper.
ACE -hämmare och angiotensin II -receptorantagonister bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetisk nefropati.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie som syftade till att verifiera fördelen med att lägga till aliskiren till standardterapi av en ACE -hämmare eller angiotensin II -receptorantagonist hos patienter med diabetes mellitus. Typ 2 och kronisk njursjukdom. , kardiovaskulär sjukdom eller båda. Studien avslutades tidigt på grund av ökad risk för biverkningar. Kardiovaskulär död och stroke var båda numeriskt vanligare i aliskirengruppen än i placebogruppen och biverkningar och allvarliga negativa händelser av intresse ( hyperkalemi, hypotoni och nedsatt njurfunktion) rapporterades oftare i aliskirengruppen än i placebogruppen.
05.2 "Farmakokinetiska egenskaper
Samtidig administrering av lisinopril och hydroklortiazid har liten eller ingen effekt på biotillgängligheten för båda läkemedlen. Den förutbestämda föreningen är bioekvivalent med de två läkemedlen som administreras samtidigt.
Absorption
Efter oral administrering av lisinopril observeras maximala plasmakoncentrationer inom 7 timmar, med en liten fördröjning hos patienter med akut hjärtinfarkt. Baserat på urinåterhämtning är absorptionen av lisinopril cirka 25%, med interpatientvariation på 6-60% vid alla testade doser (5-80 mg). Absolut biotillgänglighet reduceras med cirka 16% hos patienter med hjärtsvikt. Absorptionen av Zestoretic påverkas inte av mat.
Distribution
Lisinopril verkar inte vara bunden till andra plasmaproteiner än ACE i cirkulation. Studier på råttor tyder på att lisinopril passerar blod -hjärnbarriären dåligt.
Eliminering
Lisinopril metaboliseras inte och utsöndras helt oförändrat av njuren. Efter flera doser uppvisar lisinopril en halveringstid på 12,6 timmar. Clearance för lisinopril hos friska försökspersoner är cirka 50 ml / min. Minskningen av serumkoncentrationer visar en förlängd terminal fas som inte bidrar till läkemedelsackumulering Denna terminala fas representerar förmodligen den mättbara bindningen vid ACE -nivån och är inte proportionell mot dosen.
Leverinsufficiens
Nedsatt leverfunktion hos cirrotiska patienter leder till en minskning av absorptionen av lisinopril (cirka 30% baserat på urinåterhämtning), men en ökning av exponeringen (cirka 50%) jämfört med friska försökspersoner på grund av minskad clearance.
Njursvikt
Nedsatt njurfunktion minskar eliminering av lisinopril, som utsöndras av njurarna, men denna minskning blir kliniskt viktig endast när glomerulär filtreringshastighet är mindre än 30 ml / min.
Farmakokinetiska parametrar för lisinopril i förhållande till njurfunktionen i olika patientgrupper efter administrering av en multipel av 5 mg dosen.
Med ett kreatininclearance på 30-80 ml / min ökade den genomsnittliga AUC med endast 13%, medan en 4-5-faldig ökning observerades med kreatininclearance 5-30 ml / min.
Lisinopril kan avlägsnas genom dialys. Under en 4-timmars hemodialys minskar plasmakoncentrationerna av lisinopril i genomsnitt med 60% med en dialysklarering mellan 40 och 55 ml / min.
Hjärtsvikt
Jämfört med friska försökspersoner har patienter med hjärtsvikt en högre exponering för lisinopril (en genomsnittlig ökning av AUC på 125%), men baserat på urinåterhämtning av lisinopril noteras en minskning av absorptionen med cirka 16%.
Pensionärer
Jämfört med unga försökspersoner har äldre patienter ökningar i blodkoncentrationer och AUC (cirka 60% ökning).
Hydroklortiazid
Med övervakning av plasmanivåer i minst 24 timmar observerades plasmahalveringstiden variera inom intervallet 5,6-14,8 timmar.
Minst 61% av den orala dosen elimineras oförändrat inom 24 timmar. Efter oral administrering av hydroklortiazid börjar den diuretiska effekten inom 2 timmar, toppar på cirka 4 timmar och varar i 6 till 12 timmar. Hydroklortiazid passerar placentan men inte blod -hjärnbarriären.
05.3 Prekliniska säkerhetsdata
Lisinopril
Säkerheten för lisinopril har studerats utförligt hos försöksdjur. Den orala LD för lisinopril var större än 20 g / kg hos möss och råttor.
Det verkar som att lisinoprils toxicitet hos råttor och hundar huvudsakligen är relaterat till en förargelse av de farmakologiska effekterna. Det fanns ett stort gap mellan den terapeutiska dosen för människor och de toxiska doserna för djur.
Förhållandet mellan den giftfria dosen för hundar (5 mg / kg / dag) och den som rekommenderas för människor på 40 mg / dag var 6 gånger högre hos denna känsliga art.
Hos människor, med en dos på 40 mg / dag, uppnåddes en maximal plasmakoncentration på 468 ng / ml, betydligt lägre än den 11 370 ng / ml plasmanivån som bestämdes av en nefrotoxisk dos hos hundar.
De huvudsakliga tecknen på toxicitet hos hundar var relaterade till nedsatt njurfunktion (förhöjda BUN- och kreatininnivåer), ibland associerade med renal tubulär degeneration. Det senare observerades inte hos råttor, även om ökningar i azotemi noterades. Dessa förändringar i njurfunktionen representerar förmodligen förändringar före njurarna i läkemedelsinducerad azotaemi relaterad till den farmakologiska aktiviteten hos lisinopril. Ett ytterligare saltintag förbättrar eller förhindrar lisinopriltoxicitet hos både råttor och hundar, vilket ytterligare stödjer hypotesen om en mekanismbaserad toxicitet.
Carcinogenes, mutagenes och fertilitetsstudier
Det fanns inga tecken på onkogena effekter när lisinopril administrerades till han- och honråttor i 105 veckor i doser upp till 90 mg / kg / dag (cirka 110 gånger den maximala rekommenderade dagliga dosen för män) Lisinopril administrerades också till 92 veckor på möss (hane och hona) i doser upp till 135 mg / kg / dag (cirka 170 gånger den högsta rekommenderade dagliga dosen för människa) och visade inga tecken på cancerframkallande effekt. Lisinopril visade inte mutagena egenskaper i Ames mikrobiella mutagena analys med eller utan metabolisk aktivering. Det "testade negativt i en tidig" mutationsanalys med hjälp av lungceller från kinesiska hamster. Lisinopril producerade inte enkelsträngade DNA-avbrott i en in vitro-alkalisk elueringsanalys i leverhococyter från råtta.Lisinopril producerade inte heller ökade kromosomavvikelser i ett in vitro-test på äggstocksceller från kinesiska hamster och i en in vivo musmärgsundersökning i mus Inga negativa effekter på reproduktiv prestanda inträffade hos han- och honråttor behandlade med doser av lisinopril upp till 300 mg / kg / dag.
Teratogenes
Lisinopril var inte teratogent hos möss behandlade med doser upp till 1000 mg / kg / dag (1250 gånger den högsta rekommenderade humana dagliga dosen) från dag 6 till dag 15 av dräktigheten.
Det fanns ingen ökning av fosterresorptioner med doser under 100 mg / kg; vid doser av 1000 mg / kg förhindrades detta genom ett extra saltintag. Det fanns ingen fetotoxicitet eller teratogenicitet hos råttor som behandlats med lisinoprils doser upp till 300 mg / kg / dag (375 gånger den maximala rekommenderade dosen) från dag 6 till dag 17 av dräktigheten.
Hos råttor som fick lisinopril från dag 15 i dräktigheten till utöver dag 21 efter förlossningen var det en ökning av födelsedödens död mellan dag 2 och dag 7 efter förlossningen. Med en extra tillförsel av salt till modern var det varken en ökning av dödsfall eller en minskning av vikten i förlossningarna. Hos kaniner visade lisinopril inte teratogenicitet vid administrering under hela den organogenetiska perioden vid doser upp till 1 mg / kg / dag i närvaro av ett extra saltintag.
Den senare har använts för att eliminera toxiska effekter hos modern och möjliggöra en bedömning av den teratogena potentialen vid högsta möjliga dosnivå.Kaninen har observerats vara extremt känslig för konverterande enzymhämmare (captopril och enalapril) som visar maternella och fetotoxiska effekter vid dosnivåer som är lika med eller lägre än den terapeutiska dosen som rekommenderas för människor.
Hos kaniner inträffade fetotoxicitet med en ökad förekomst av fosterresorption vid doser av 1 mg / kg / dag av lisinopril och med en ökad förekomst av ofullständig ossifiering vid den lägsta testade dosen (0,1 mg / kg / dag). En enda dos på 15 mg / kg / dag av lisinopril administrerat intravenöst till dräktiga kaniner under den 16: e, 21: e och 26: e graviditetsdagen resulterade i 88 till 100% fosterdöd.
Hydroklortiazid
I akuta och kroniska toxikologiska studier observerades att hydroklortiazid hade relativt låg toxicitet.I akut djurtoxikologiska studier var LD50 hos möss större än 10 g / kg i suspension per os.
Hundar tolererade minst 2 g / kg oralt utan tecken på toxicitet. Hydroklortiazid administrerades till råttor i en två-kullstudie, till möss i en 2-generationsstudie och till kaniner med ett positivt graviditetstest.Ingen av dessa studier visade teratogena effekter av hydroklortiazid.
Avkommor som väcktes till avvänjning eller mognad visade inga tecken på behandlingsrelaterade effekter.
Carcinogenes, mutagenes och fertilitetsstudier
Hydroklortiazid studeras för närvarande i US Carcinogenesis Testing Program. Hydroklortiazid visade inte mutagena egenskaper in vitro i Ames mikrobiella mutagena analys vid koncentrationer på upp till 5 mg / platta med stammar TA98 och TA100. Urinprov från patienter behandlade med hydroklortiazid visade inte mutagen aktivitet i Ames -testet. OCH förmågan hos vissa läkemedel för att framkalla icke-klyvning och övergång mättes på Aspergillus nidulans Ett stort antal läkemedel, inklusive hydroklortiazid, inducerade icke-klyvning.
Teratogenes
Reproduktionsstudier på kaniner, möss och råttor vid doser upp till 100 mg / kg / dag (50 gånger den maximala humana dosen) har inte visat några tecken på yttre fosterskador på grund av hydroklortiazid.
Hydroklortiazid administrerat i en tvågenerasionsstudie på råttor i doser på 4-5-6 mg / kg / dag (ungefär 1-2 gånger den maximala rekommenderade humana dosen) förändrade inte fertiliteten eller gav avvikelser hos avkomman vid födseln.
Lisinopril / hydroklortiazid
Administrering av lisinopril med hydroklortiazid resulterar i toxiska svar vid lägre doser än de som observerats med varje förening administrerad ensam. Eftersom toxiciteten för varje komponent beror på dess terapeutiska aktivitet (hypotoni) och eftersom det finns en ökning av den farmakologiska aktiviteten för lisinopril vid administrering i kombination med diuretika (hydroklortiazid), förväntades ökningen av toxicitet med de två läkemedlen. av toxicitet sekundärt till förstärkning av den farmakologiska effekten har observerats vid höga doser, det finns ingen anledning att förutsäga ett toxiskt svar hos människor på terapeutiska doser av båda läkemedlen. Säkerheten för lisinopril och hydroklortiazid administrerat i kombination med terapeutiska doser har visats i kliniska studier. Lisinopril i kombination med hydroklortiazid visade inte mutagena egenskaper i ett mikrobiellt mutagentest med Salmonella typhimurium (Ames -test) eller Escherichia coli, antingen utan aktivering eller i ett mutationstest med lungceller från kinesiska hamster. Lisinopril-hydroklortiazid producerade inte monoeliska DNA-brytningar i den alkaliska elueringsvätskan i råtta hepatocyt in vitro-analys. Vidare producerade den inte ökningar av kromosomavvikelser i in vitro -testet av äggstockceller från kinesisk hamster eller i in vivo musmärgsstudie.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION
06.1 Hjälpämnen
Mannitol, dibasiskt kalciumfosfatdihydrat, majsstärkelse, förgelatiniserad stärkelse, magnesiumstearat.
06.2 Oförenlighet
Okänt.
06.3 Giltighetstid
30 månader.
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvara tabletterna i kartongen för att skydda dem mot ljus.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll
Blister av PVC och aluminium
Förpackning med 14 tabletter.
Förpackning med 28 tabletter.
Förpackning med 42 tabletter.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
06.6 Anvisningar för användning och hantering
Inga särskilda försiktighetsåtgärder krävs
07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
AstraZeneca S.p.A.
Ferrarispalatset, Via Ludovico il Moro, 6 / C - Basiglio (MI)
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
"20 mg + 12,5 mg tabletter 14 tabletter" A.I.C. 027482013
"20 mg + 12,5 mg tabletter 28 tabletter" A.I.C. 027482025
"20 mg + 12,5 mg tabletter 42 tabletter" A.I.C. 027482037
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET
29.01.1992/02.2008
10.0 DATUM FÖR REVISION AV TEXTEN
November 2015