BETMIGA - BIPACKSEDEL - BROSCHYRER

Huvud / broschyrer / 2021

Betmiga - Bipacksedel

Indikationer Kontraindikationer Försiktighetsåtgärder vid användning Interaktioner Varningar Dosering och användningssätt Överdosering Biverkningar Hållbarhet och lagring Sammansättning och farmaceutisk form

Aktiva ingredienser: Mirabegron

Betmiga 25 mg depottabletter
Betmiga 50 mg depottabletter

Varför används Betmiga? Vad är det för?

Betmiga innehåller den aktiva ingrediensen mirabegron. Det är en blåsemuskelavslappnande (en så kallad beta 3-adrenerg receptoragonist), som minskar aktiviteten hos en överaktiv blåsan och behandlar dess symptom.

Betmiga används för att behandla symtom på överaktivt urinsyndrom hos vuxna, såsom:

plötsligt behov av att tömma urinblåsan (så kallad brådska)
behovet av att tömma urinblåsan oftare än normalt (så kallad ökad urinfrekvens)
oförmåga att kontrollera tömning av urinblåsan (så kallad trängningsinkontinens).

Kontraindikationer När Betmiga inte ska användas

Ta inte Betmiga:

om du är allergisk mot mirabegron eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt 6).
om du har okontrollerat mycket högt blodtryck.

Försiktighetsåtgärder för användning Vad du behöver veta innan du tar Betmiga

Tala med din läkare eller apotekspersonal innan du använder Betmiga:

om du har problem med att tömma urinblåsan eller om du har en svag urinström eller om du tar andra läkemedel mot överaktiv urinblåsa, till exempel antimuskarinläkemedel
om du har njur- eller leverproblem. Din läkare kan behöva minska din dos eller kanske ber dig att inte använda Betmiga, särskilt om du tar andra mediciner som itrakonazol, ketokonazol, ritonavir eller klaritromycin. Tala om för din läkare om du tar andra läkemedel.
om du har mycket högt okontrollerat blodtryck.
om du har en "EKG -abnormitet" (spårning av hjärtaktivitet) som kallas QT -förlängning eller om du tar ett läkemedel som är känt för att orsaka denna abnormitet, t.ex. , flekainid, dofetilid och amiodaron; läkemedel som används för att behandla allergisk rinit; antipsykotiska läkemedel (läkemedel som används för att behandla psykisk ohälsa), såsom tioridazin, mesoridazin, haloperidol och klorpromazin; infektionshämmande läkemedel, såsom pentamidin, moxifloxacin, erytromycin.

Om du upplever högt blodtryck kan mirabegron öka eller förvärra ditt blodtryck. Det rekommenderas att din läkare kontrollerar ditt blodtryck medan du tar mirabegron.

Barn och ungdomar

Ge inte detta läkemedel till barn och ungdomar under 18 år eftersom säkerhet och effekt för Betmiga i denna åldersgrupp ännu inte har visats.

Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan förändra effekten av Betmiga

Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du använder, nyligen har använt eller kan tänkas använda andra läkemedel.

Betmiga kan påverka hur vissa andra läkemedel fungerar, och vissa andra läkemedel kan påverka hur Betmiga fungerar.

Tala om för din läkare om du tar tioridazin (ett läkemedel mot psykisk ohälsa), propafenon eller flecainid (läkemedel som används för att behandla hjärtrytmstörningar), imipramin eller desipramin (läkemedel som används för att behandla depression). Dessa specifika läkemedel kan kräva att din läkare justerar din dos.
Tala om för din läkare om du tar digoxin, ett läkemedel som används för att behandla hjärtsvikt eller störningar i hjärtrytmen. Blodnivån i detta läkemedel mäts av din läkare.Om blodnivåerna är onormala kan din läkare vilja justera din digoxindos.
Tala om för din läkare om du tar dabigatranetexilat (ett läkemedel som används för att minska risken för blockering av blodkärl i hjärnan eller kroppen orsakad av koagelbildning hos vuxna patienter med onormala hjärtrytmer (förmaksflimmer) och med andra faktorer risk) . Detta läkemedel kan kräva en dosjustering av din läkare.

Varningar Det är viktigt att veta att:

Graviditet och amning

Om du är gravid, tror att du kan vara gravid eller planerar att bli gravid ska du inte använda Betmiga.

Om du ammar, rådfråga din läkare eller apotekspersonal innan du använder detta läkemedel. Detta läkemedel kommer troligen att passera över i bröstmjölk. Tillsammans med din läkare måste du bestämma om du ska ta Betmiga eller amma. Det går inte att göra båda.

Köra och använda maskiner

Det finns inga tillgängliga data som tyder på att detta läkemedel försämrar förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.

Dos, metod och administreringstid Hur man använder Betmiga: Dosering

Använd alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Kontakta din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Den rekommenderade dosen är en 50 mg tablett som tas oralt en gång om dagen. Om du har njur- eller leverproblem kan din läkare behöva minska dosen till en 25 mg tablett som tas oralt en gång om dagen. Ta denna medicin med vätska och svälj tabletten hel. Bryt inte eller tugga tabletten. Betmiga kan tas före, under eller efter måltider.

Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Betmiga

Om du har tagit för stor mängd av Betmiga

Kontakta din läkare, apotekspersonal eller sjukhus omedelbart om du har tagit fler tabletter än föreskrivet eller om någon av misstag har tagit tabletterna.

Symtom på överdosering kan inkludera en snabb hjärtslag, en ökning av pulsen eller en ökning av blodtrycket.

Om du har glömt att ta Betmiga

Om du glömmer att ta en dos, ta den så snart du kommer ihåg det, om det inte är 6 timmar eller mindre till din nästa dos. Fortsätt sedan att ta medicinen vid vanlig tidpunkt.

Ta inte en dubbel dos för att kompensera för en glömd dos. Om du glömmer att ta fler doser, kontakta din läkare och följ hans råd.

Om du slutar att ta Betmiga

Sluta inte ta Betmiga i förtid om du inte ser någon omedelbar effekt. Blåsan kan ta lite tid att justera. Fortsätt ta dina tabletter.

Avbryt inte behandlingen när blåsans tillstånd förbättras. Avbrytande av behandlingen kan orsaka att dina symtom på överaktiv blåsersyndrom återkommer. Sluta inte ta Betmiga utan att först tala med din läkare, eftersom dina symptom på överaktivt urinblåsersyndrom kan återkomma.

Fråga din läkare eller apotekspersonal om du har ytterligare frågor om användningen av detta läkemedel.

Biverkningar Vilka är biverkningarna av Betmiga

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.

De allvarligaste biverkningarna kan inkludera oregelbunden hjärtslag (förmaksflimmer). Detta är en ovanlig biverkning (kan drabba upp till 1 av 100 personer), men om denna biverkning inträffar, sluta ta medicinen och kontakta omedelbart läkare.

Andra biverkningar inkluderar:

Vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer)

Snabbare hjärtfrekvens (takykardi)
Infektion av kanaler som bär urin (urinvägsinfektioner) - Illamående

Mindre vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer)

Blåsinfektion (cystit)
Medvetenhet om hjärtslag (hjärtklappning)
Vaginal infektion
Matsmältningsbesvär (dyspepsi)
Maginfektion (gastrit)
Svullnad i lederna
Klåda i vulva eller slidan (vulvovaginal klåda)
Ökat blodtryck
Ökade leverenzymer (GGT, ASAT och ALAT)
Klåda, utslag eller utslag (nässelutslag, utslag, makulautslag, papulära utslag, klåda)

Sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 personer)

Svullnad i ögonlocket (ögonlocksödem)
Svullnad i läpparna (läppödem)
Svullnad av de djupare lagren av huden, orsakad av en vätskeökning som kan påverka alla delar av kroppen, inklusive ansikte, tunga eller hals och kan orsaka andningssvårigheter.
Litet lila hudutslag (purpura)
Inflammation av små blodkärl mestadels i huden (leukocytoklastisk vaskulit)
Oförmåga att helt tömma urinblåsan (urinretention)

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas utifrån tillgängliga data)

Sömnlöshet

Betmiga kan göra det svårare för dig att tömma urinblåsan om du har en blåsobstruktion eller om du tar andra läkemedel för att behandla överaktiv urinblåsa. Kontakta din läkare omedelbart om du inte kan tömma urinblåsan.

Rapportering av biverkningar

Tala med din läkare eller apotekspersonal om du får några biverkningar. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet som anges i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du hjälpa till att ge mer information om säkerheten för detta läkemedel.

Giltighetstid och lagring

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatum som anges på kartongen, blistret eller flaskan efter EXP. Utgångsdatumet avser den sista dagen i den månaden.

Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsförhållanden.

Efter att flaskan öppnats bör tabletterna användas inom 6 månader.

Kasta inga läkemedel i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare om hur du ska kasta läkemedel som du inte längre använder. Detta hjälper till att skydda miljön.

Sammansättning och läkemedelsform

Vad Betmiga innehåller

Den aktiva ingrediensen är mirabegron. Varje tablett innehåller 25 mg eller 50 mg mirabegron.
Övriga innehållsämnen är: Tablettkärna: Makrogol, hydroxipropylcellulosa, butylhydroxitoluen, magnesiumstearat. Beläggning: hypromellos, makrogol, gul järnoxid (E172), röd järnoxid (E172) (endast 25 mg tabletter).

Beskrivning av Betmigas utseende och förpackningens innehåll

Betmiga 25 mg filmdragerade tabletter med förlängd frisättning är bruna och ovala tabletter, inristade med företagets logotyp och "325" på samma sida. Betmiga 50 mg filmdragerade tabletter med förlängd frisättning är gula och ovala tabletter, inristade med företagets logotyp och "355" på samma sida.

Betmiga finns i alu-alu-blister med 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 eller 200 tabletter och i flaskor med hög densitet polyeten (HDPE) med torkmedel av kiselgel och barnsäker förslutning, innehållande 90 tabletter.

Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs. Flaskorna kanske inte är tillgängliga i ditt land.

Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.

Mer information om Betmiga finns på fliken "Sammanfattning av funktioner". 01.0 LÄKEMEDLETS NAMN 02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING 03.0 LÄKEMEDELSFORM 04.0 KLINISKA UPPGIFTER 04.1 Terapeutiska indikationer 04.2 Dosering och administreringssätt 04.3 Kontraindikationer 04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder 04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion 04. amning 04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner 04.8 Biverkningar 04.9 Överdosering 05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 05.1 Farmakodynamiska egenskaper 05.2 Farmakokinetiska egenskaper 05.3 Prekliniska säkerhetsdata 06.0 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 06.1 Hjälpämnen 06.2 Oförenlighet 06.3 Hållbarhet 06.4 Förvaring 06.4 Särskilda förpackningar förpackningens innehåll 06.6 Anvisningar för användning och hantering 07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 08.0 MARKNADSFÖRTECKNINGSNUMMER O 09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDE 10.0 DATUM FÖR ÖVERSIKT AV TEXTEN 11.0 FÖR RADIOFÖRKLARINGAR, FULLSTÄNDIGA DATA OM INTERN STRÅLNINGSDOSIMETRI 12.0 FÖR RADIODROG, YTTERLIGARE DETALJERADE INSTRUKTIONER OCH

01.0 LÄKEMEDLETS NAMN

BETMIGA 25 MG UTÖKADE UTSLÄPPSTABELLER

▼ Läkemedlet är föremål för ytterligare övervakning. Detta gör det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Vårdpersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar. Se avsnitt 4.8 för information om hur du rapporterar biverkningar.

02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett innehåller 25 mg mirabegron.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

03.0 LÄKEMEDELSFORM

Depottabletter.

Brun, oval tablett, graverad med företagets logotyp och "325" på samma sida.

04.0 KLINISK INFORMATION

04.1 Terapeutiska indikationer

Symptomatisk behandling av brådska, ökad urinering och / eller trängningsinkontinens som kan förekomma hos vuxna patienter med överaktiv urinblåsa (OAB) syndrom.

04.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Vuxna (inklusive äldre patienter)

Den rekommenderade dosen är 50 mg en gång dagligen med eller utan mat.

Särskilda populationer

Nedsatt njur- och leverfunktion

Betmiga har inte studerats hos patienter med njursjukdom i slutstadiet (GFR 2 eller patienter som kräver hemodialys) eller allvarligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) och rekommenderas därför inte för användning i dessa patientgrupper (se punkterna 4.4 och 5.2).

Följande tabell ger rekommendationer för daglig dosering till patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion i närvaro eller frånvaro av potenta CYP3A -hämmare (se avsnitt 4.4, 4.5 och 5.2).

Kraftiga CYP3A -hämmare I frånvaro av hämmare Med hämmare Nedsatt njurfunktion Mild 50 mg 25 mg Måttlig 50 mg 25 mg Allvarlig 25 mg Rekommenderas inte Nedsatt leverfunktion Mild 50 mg 25 mg Måttlig 25 mg Rekommenderas inte

1. Mild: glomerulär filtionshastighet (GFR) från 60 till 89 ml / min / 1,73 m2; måttlig: GFR 30 till 59 ml / min / 1,73 m2; allvarlig: GFR 15 till 29 ml / min / 1,73 m2.

2. Mild: Child-Pugh klass A; Måttlig: Child-Pugh klass B.

3. För potenta CYP3A -hämmare, se avsnitt 4.5.

Sex

Ingen dosjustering är nödvändig baserat på kön.

Pediatrisk population

Säkerheten och effekten av mirabegron hos barn under 18 år har ännu inte fastställts.

Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Tabletten ska tas en gång dagligen, med vätska, sväljas hel och får inte tuggas, delas eller brytas.

04.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning

Nedsatt njurfunktion

Betmiga har inte studerats hos patienter med njursjukdom i slutstadiet (GFR 2 eller hos patienter som behöver hemodialys) och rekommenderas därför inte för användning i denna patientpopulation. Data från patienter med gravt nedsatt njurfunktion (GFR 15 till 29 ml / min / 1,73 m2) är begränsade; baserat på farmakokinetiska studier (se avsnitt 5.2) i denna population rekommenderas en dosreduktion till 25 mg. Användning av Betmiga rekommenderas inte till patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (GFR 15 till 29 ml / min / 1,73 m2) som samtidigt får kraftfulla CYP3A -hämmare (se avsnitt 4.5).

Nedsatt leverfunktion

Betmiga har inte studerats hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) och rekommenderas därför inte för användning i denna patientpopulation Användning av Betmiga rekommenderas inte till patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (klass B i Child-Pugh ) som samtidigt får potenta CYP3A -hämmare (se avsnitt 4.5).

Hypertoni

Betmiga har inte utvärderats hos patienter med svår okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck ≥ 180 mmHg och / eller diastoliskt blodtryck ≥ 110 mmHg); därför rekommenderas inte användning för dessa patienter. Hos patienter med hypertension i steg 2 (systoliskt blodtryck ≥ 160 mmHg och / eller diastoliskt blodtryck ≥ 100 mmHg) finns begränsade data.

Patienter med medfödd eller förvärvad QT -intervallförlängning

I kliniska prövningar orsakade administrering av Betmiga i terapeutiska doser ingen kliniskt relevant QT -intervallförlängning (se avsnitt 5.1). Patienter som tar läkemedel som är kända för att förlänga QT -intervallet, därför är effekten av mirabegron hos dessa patienter inte känd. ska användas vid administrering av mirabegron till dessa patienter.

Patienter med cervikal urinrörsobstruktion som tar antimuskarinläkemedel för OAB

Efter marknadsföring har fall av urinretention rapporterats hos patienter som tar mirabegron hos personer med obstruktion av urinblåsan (BOO) och hos personer som tar antimuskarinläkemedel för behandling av OAB. En kontrollerad säkerhet hos kliniska studiepatienter med BOO visade inte ökad urinretention hos patienter behandlas med Betmiga; å andra sidan bör Betmiga emellertid administreras med försiktighet till patienter med kliniskt signifikant BOO. Betmiga bör också administreras med försiktighet till patienter som tar antimuskarinläkemedel för behandling av OAB.

04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion

Data in vitro

Mirabegron transporteras och metaboliseras genom flera vägar. Mirabegron är ett substrat för cytokrom P450 CYP3A4, CYP2D6, butyrylkolinesteras, uridindifosfatglukuronosyltransferas (UGT), den extracellulära membrantransportören P-glykoprotein (P-gp) och den intra-cellulära organiska katjontransportören (OCT) OT . Studier med mirabegron i humana levermikrosomer och rekombinanta humana CYP har visat att mirabegron är en måttlig, tidsberoende hämmare av CYP2D6 och en svag CYP3A-hämmare. Vid höga koncentrationer hämmade mirabegron P-gp-medierad drogtransport.

Data in vivo

CYP2D6 polymorfism

Den genetiska polymorfismen för CYP2D6 har minimal inverkan på den genomsnittliga plasmasexponeringen för mirabegron (se avsnitt 5.2) Mirabegrons interaktion med en känd CYP2D6 -hämmare förväntas inte och har inte studerats. Inga dosjusteringar av mirabegron krävs vid administrering med CYP2D6 -hämmare eller hos patienter som är dåliga metaboliserare av CYP2D6.

Interaktion mellan läkemedel

Effekten av samtidigt administrerade läkemedel på mirabegrons farmakokinetik och mirabegrons effekt på farmakokinetiken för samtidigt administrerade läkemedel utvärderades i enkeldos- och upprepningsdosstudier. De flesta läkemedelsinteraktioner har studerats genom att administrera mirabegron i en dos på 100 mg som en tablett med kontrollerat oralt absorptionssystem (OCAS).

Interaktionsstudier av mirabegron med metoprolol och metformin använde mirabegron omedelbar frisättning (IR) 160 mg.

Kliniskt relevanta interaktioner mellan mirabegron och läkemedel som hämmar, inducerar eller är substrat för en av CYP -isoenzymerna eller transportörerna förväntas inte, förutom den hämmande effekten av mirabegron på metabolismen av CYP2D6 -substrat.

Effekt av enzymhämmare

Mirabegrons exponering (AUC) ökade 1,8-faldigt i närvaro av potenta CYP3A / P-gp ketokonazolhämmare hos friska frivilliga När Betmiga ges i kombination med CYP3A- och / eller P-gp-hämmare krävs ingen dosjustering. D "å andra sidan hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (GFR 30 till 89 ml / min / 1,73 m2) eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pough Class A) som samtidigt får potenta hämmare av CYP3A, såsom itrakonazol, ketokonazol, ritonavir och klaritromycin, är den rekommenderade dagliga dosen 25 mg en gång dagligen med eller utan mat (se avsnitt 4.2). Betmiga rekommenderas inte till patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (GFR 15 till 29 ml / min / 1,73 m2) eller till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pough Class B) som samtidigt får CYP3A-hämmare (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Effekt av enzyminducerare

Ämnen som inducerar CYP3A eller P-gp minskar plasmakoncentrationen av mirabegron.Inga dosjusteringar krävs när mirabegron administreras med rifampicin eller andra inducerare av CYP3A eller P-gp vid terapeutiska doser.

Mirabegrons effekt på CYP2D6 -substrat

Hos friska frivilliga är mirabegrons inhiberande styrka mot CYP2D6 måttlig och CYP2D6 -aktiviteten återhämtar sig inom 15 dagar efter att mirabegron avbröts. Upprepade administreringar av den dagliga dosen mirabegron IR orsakar en 90 % ökning av Cmax och 229 % av AUC för en engångsdos metoprolol. Upprepad administrering av den dagliga dosen mirabegron resulterar i en 79% ökning av Cmax och 241% i AUC i en enda dos desipramin.

Försiktighet bör iakttas om mirabegron administreras samtidigt med läkemedel med ett smalt terapeutiskt index och metaboliseras signifikant av CYP2D6, såsom tioridazin, typ C1-antiarytmika (t.ex. flecainid, propafenon) och tricykliska antidepressiva medel (t.ex. imipramin, desipramin). Försiktighet bör också iakttas om mirabegron administreras samtidigt med CYP2D6-substrat vars dos ska titreras individuellt.

Mirabegrons effekt på transportörer

Mirabegron är en svag P-gp-hämmare. Hos friska frivilliga ökar mirabegron Cmax och AUC med 29% och 27% av P-gp-substratet digoxin. Hos patienter som börjar ta kombinationen Betmiga och digoxin bör initialt den lägre dosen digoxin ordineras.

Serum digoxinkoncentration bör övervakas och användas för dostitrering av digoxin för att uppnå önskad klinisk effekt. Mirabgrons hämmande potential mot P-gp när Betmiga kombineras med delstart som är känslig för P-gp bör övervägas. P-gp, t.ex. dabigatran .

Andra interaktioner

Inga kliniskt relevanta interaktioner observerades när mirabegron administrerades samtidigt med terapeutiska doser av solifenacin, tamsulosin, warfarin, metformin eller kombinerade orala preventivmedel som innehåller etinylestradiol och levonorgestrel. Dosjustering rekommenderas inte.

Ökad exponering för mirabegron orsakad av läkemedelsinteraktion kan vara associerad med ökad puls.

04.6 Graviditet och amning

Graviditet

Det finns begränsade data från användning av Betmiga hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Betmiga rekommenderas inte under graviditet och hos kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel.

Matdags

Mirabegron utsöndras i gnagarmjölk och förväntas därför finnas i bröstmjölk (se avsnitt 5.3). Inga studier har utförts för att undersöka hur mirabegron påverkar bröstmjölkproduktionen hos människor, dess närvaro i bröstmjölk eller dess effekt på spädbarn som ammar. Betmiga ska inte ges under amning.

Fertilitet

Inga mirabegronbehandlingsrelaterade effekter på fertiliteten observerades hos djur (se avsnitt 5.3). Mirabegrons effekt på människans fertilitet har inte fastställts.

04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Betmiga har ingen eller försumbar påverkan på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.

04.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten för Betmiga utvärderades hos 8433 patienter med OAB, av vilka 5648 hade fått minst en dos mirabegron under fas 2/3 av det kliniska programmet och 622 patienter hade fått Betmiga i minst 1 år (365 dagar). I de tre fas 3, dubbelblinda, placebokontrollerade 12-veckorsstudierna hade 88% av patienterna avslutat behandlingen med Betmiga och 4% hade avbrutit det på grund av biverkningar.De flesta reaktionerna var av mild till måttlig enhet.

De vanligaste biverkningarna som rapporterats hos patienter som behandlats med Betmiga 50 mg under de tre fas 3, dubbelblinda, placebokontrollerade, 12 veckors studierna var takykardi och urinvägsinfektioner. Takykardifrekvensen var 1,2% hos patienter som fick Betmiga 50 mg. Takykardi orsakade behandlingavbrott hos 0,1% av patienterna som fick Betmiga 50 mg. Frekvensen av urinvägsinfektioner var 2,9% hos patienter som fick Betmiga 50 mg. Urinvägsinfektioner orsakade inte att behandlingen avbröts hos någon av de patienter som fick Betmiga 50 mg. Allvarliga biverkningar inkluderade förmaksflimmer (0,2%).

Biverkningar observerade under en 1-årig (långsiktig) studie av aktiv substans (muskarinantagonist) var liknande i typ och svårighetsgrad som de som observerades i de tre 12-veckors dubbelblinda placebokontrollerade fas 3-studierna.

Tabell över biverkningar

Tabellen nedan visar de biverkningar som observerats under de tre 12-veckors, dubbelblinda, placebokontrollerade fas 3-studierna.

Frekvensen av biverkningar definieras enligt följande: mycket vanligt (≥1 / 10); vanliga (≥1 / 100,

Inom samma frekvensgrupp listas biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

Systemorganklassificering enligt MedDRA allmänning Ovanlig Sällsynt Infektioner och angrepp Urinvägsinfektion Vaginal infektion Cystit Ögonbesvär Ödem i ögonlocket Hjärtpatologier Takykardi Hjärtklappning Förmaksflimmer Gastrointestinala störningar Dyspepsi Ödem i läpparna Gastrit Hud och subkutan vävnad Urtikaria Leukocytoklastisk vaskulit * Utslag Lila Makulära utslag Angioödem Papulära utslag Klåda Muskuloskeletala systemet och bindvävssjukdomar Svullnad i lederna Sjukdomar i reproduktionssystemet och bröstet Vulvovaginal klåda Diagnostiska tester Ökat blodtryck Ökning av GGT Ökad AST Ökad ALT

* observerades efter marknadsföringen

Rapportering av misstänkta biverkningar

Rapportering av misstänkta biverkningar som inträffar efter godkännande av läkemedlet är viktigt eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av nytta / riskbalansen för läkemedlet.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet.

04.9 Överdosering

Mirabegron administrerades till friska frivilliga i enstaka doser upp till 400 mg. Vid denna dos inkluderade biverkningar inkluderade hjärtklappning (1 av 6 personer) och ökad puls över 100 slag per minut (slag / minut) (3 av 6 personer). Flera doser mirabegron upp till 300 mg per dag i 10 dagar visade en ökning av puls och systoliskt blodtryck vid administrering till friska frivilliga.

Behandling av överdos bör vara symptomatisk och stödjande. Vid överdosering rekommenderas övervakning av puls, blodtryck och EKG.

05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

05.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Urologiska, spasmolytiska urin. ATC -kod: G04BD12.

Handlingsmekanism

Mirabegron är en potent och selektiv agonist av beta 3 -adrenerga receptorer Mirabegron resulterade i avslappning av glatt muskulatur i urinblåsan i isolerade råtta och mänsklig vävnad, ökade koncentrationer av cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP) i råttblåsvävnad och visade en avslappnande effekt på blåsan i urinblåsemodeller från råtta.

Mirabegron ökade den genomsnittliga tömningsvolymen per urinering och minskade frekvensen av sammandragningar som inte leder till tömning, utan att påverka tömningstrycket eller kvarvarande urin i överaktiva blåsmodeller hos råtta.I en apa -modell visade mirabegron minskad tömningsfrekvens Dessa resultat indikerar att mirabegron förbättras urinlagringsfunktion genom att stimulera beta 3 -adrenerga receptorer i urinblåsan.

Under ackumuleringsfasen, det vill säga när urin ackumuleras i blåsan, förekommer stimulering av de sympatiska nerverna. Noradrenalin frigörs från nervändarna, vilket huvudsakligen bestämmer aktiveringen av de beta-adrenerga receptorerna i blåsemusklerna, och därmed avslappningen av blåsans muskulatur. Under tömningsfasen styrs blåsan huvudsakligen av det parasympatiska nervsystemet. Acetylkolin, som frigörs av bäckennerven, stimulerar de kolinerga receptorerna M & SUP2; och M & SUP3; vilket inducerar sammandragning av blåsan Aktivering av M & SUP2; det hämmar också cAMP -ökningar som induceras av beta 3 -adrenerga receptorer. Därför bör stimulering av beta 3 -adrenerga receptorer inte störa tömningsprocessen, vilket bekräftades hos råtta med partiell urinrörsobstruktion, där mirabegron minskade kontraktionsfrekvensen. de inducerar inte tömning, utan att påverka tömningsvolymen genom urinering, inte heller tömningstrycket eller volymen av kvarvarande urin.

Farmakodynamiska effekter

Urodynamik

Betmiga i doser på 50 mg och 100 mg administrerat en gång dagligen i 12 veckor till manliga patienter med symtom i nedre urinvägarna (LUTS) och cervikal urinrörsobstruktion (BOO) visade ingen effekt på cystometriska parametrar och var säkert och tolererades väl. Mirabegrons effekter på maximal flödeshastighet och detrusortryck vid maximal flödeshastighet utvärderades i en urodynamisk studie på 200 manliga patienter med LUTS och BOO. Administrering av mirabegron i doser på 50 mg och 100 mg en gång dagligen i 12 veckor påverkade inte den maximala flödeshastigheten eller detrusortrycket vid maximal flödeshastighet. I denna studie på manliga patienter med LUTS / BOO var den justerade genomsnittliga förändringen (SE) från baslinjen till slutet av behandlingen i kvarvarande volym efter tömning (ml) 0,55, 17,89, 30,77 för placebogrupperna, mirabegron 50 mg och mirabegron 100 mg.

Effekt på QT -intervallet

Betmiga vid doser på 50 mg och 100 mg hade ingen effekt på det individuellt korrigerade QT -intervallet för hjärtfrekvens (QTcI -intervall) bedömt för vare sig kön eller hela gruppen.

En grundlig QT (TQT) studie (n = 164 friska manliga frivilliga och n = 153 friska kvinnliga volontärer med en medelålder på 33 år) utvärderade effekten av upprepade orala doser mirabegron vid den angivna dosen. (50 mg en gång dagligen) och två supraterapeutiska doser (100 mg och 200 mg en gång dagligen) över QTcI -intervallet. Supraterapeutiska doser är cirka 2,6 respektive 6,5 gånger den terapeutiska dosexponeringen. En enda 400 mg dos moxifloxacin användes som en positiv kontroll. Varje dosnivå av mirabegron och moxifloxacin utvärderades i separata behandlingsgrupper, båda med placebokontroll (parallell cross-over design). För manliga och kvinnliga försökspersoner som fick mirabegron i doser på 50 mg och 100 mg översteg den övre gränsen för 95% konfidensintervall, ensidigt test, inte 10 msek när som helst för den associerade maximala genomsnittliga skillnaden. Tid kontra placebo i QTcI -intervallet. Hos kvinnliga försökspersoner som fick mirabegron i en dos på 50 mg var den genomsnittliga skillnaden från placebo i QTcI-intervallet 5 timmar efter dosen 3,67 msek (övre gräns för 95% konfidensintervall ensidigt test, 5,72 msek). Hos manliga försökspersoner var skillnaden 2,89 msek (övre gräns för 95% konfidensintervall, ensidigt test, 4,90 msek.) Vid en dos på 200 mg mirabegron översteg QTcI-intervallet inte 10 msek när som helst hos manliga försökspersoner medan kvinnliga försökspersoner övre gränsen för det ensidiga 95% konfidensintervallet översteg 10 msek mellan 0,5 och 6 timmar, med en maximal skillnad mot placebo vid 5 timmar där medeleffekten var 10,42 msek (övre gränsen för 95% konfidens) intervall, ensidigt test, 13,44 msek.) Resultaten för QTcF och QTcIf överensstämde med QTcI-intervallet.

I denna TQT-studie resulterade mirabegron i en dosberoende ökning av hjärtfrekvensen på EKG i det undersökta dosintervallet 50 mg till 200 mg. Den maximala genomsnittliga skillnaden jämfört med placebo i hjärtfrekvens varierade från 6,7 slag per minut med mirabegron 50. mg vid 17,3 bpm med mirabegron 200 mg hos friska försökspersoner.

Effekter på puls och blodtryck hos patienter med OAB

I de tre fas 3, dubbelblinda, placebokontrollerade, 12-veckors studierna på patienter med OAB (medelålder: 59 år) som fick Betmiga 50 mg en gång dagligen, observerades en ökning av den genomsnittliga skillnaden jämfört med placebo på cirka 1 slag per minut för puls och cirka 1 mmHg eller mindre för systoliskt blodtryck / diastoliskt blodtryck (SBP / DBP). Förändringarna i puls och blodtryck är reversibla när behandlingen avbryts.

Effekt på intraokulärt tryck (IOP)

Mirabegron 100 mg administrerat en gång dagligen visade ingen ökning av IOP hos friska försökspersoner efter 56 dagars behandling. I en fas 1-studie som utvärderade effekten av Betmiga på IOP av Goldmanns applonomationstonometri hos 310 friska försökspersoner, var en dos på 100 mg mirabegron icke-sämre än placebo för det primära effektmåttet för behandlingsskillnad när det gäller genomsnittlig förändring från baslinjen till dag 56 i medelvärde / ämne IOP; den övre gränsen för 95% konfidensintervall, dubbelsidig test av behandlingsskillnaden mellan mirabegron 100 mg och placebo var 0,3 mmHg.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av Betmiga utvärderades i tre randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade, 12-veckors fas 3-studier för behandling av överaktivt blåssyndrom i samband med brådskande och frekventa symtom med eller utan inkontinens. Inklusive kvinnor (72%) och manliga (28%) patienter med en medelålder på 59 år (åldersintervall: 18-95 år). Studiepopulationen bestod av cirka 48% av patienterna som inte tidigare genomgått antimuskarinbehandling och cirka 52% av patienterna som tidigare behandlats med antimuskarinika. I en studie fick 495 patienter ett aktivt kontrollläkemedel (tolterodin-formulering med förlängd frisättning).

De samprimära effektmåtten bestod av: förändring från baslinjen i genomsnittligt antal inkontinensepisoder under 24 timmar vid behandlingens slut; förändring från baslinje till avslutad behandling i genomsnittligt antal miktioner per 24 timmar baserat på en slutförd micturition-dagbok över 3 dagar.Mirabegron visade statistiskt signifikanta förbättringar jämfört med placebo för både co-primära endpoints såväl som sekundära endpoints (se tabellerna 1 och 2) .

Tabell 1: Co-primära och sekundära effekt-slutpunkter utvalda vid slutet av behandlingen för de enhetliga studierna

Parameter Enade studier Placebo Mirabegron 50 mg Genomsnittligt antal inkontinensepisoder per 24 timmar (FAS-I) (ko-primärt slutpunkt) Nej. 878 862 Genomsnittligt basvärde 2,73 2,71 Genomsnittlig förändring från baslinjen † -1,10 -1,49 Medelskillnad från placebo † (95% KI) -- -0,40(-0,58, -0,21) sid -- Genomsnittligt antal hålrum per 24 timmar (FAS) (ko-primärt slutpunkt) n 1328 1324 Genomsnittligt basvärde 11,58 11,70 Genomsnittlig förändring från baslinjen † -1,20 -1,75 Medelskillnad från placebo † (95% KI) -- -0,55(-0,75, -0,36) sid -- Genomsnittlig tömningsvolym (ml) per mikturition (FAS) (sekundär slutpunkt) n 1328 1322 Genomsnittligt basvärde 159,2 159,0 Genomsnittlig förändring från baslinjen † 9,4 21,4 Medelskillnad från placebo † (95% KI) -- 11,9 sid -- Medium brådskande nivå (FAS) (sekundär slutpunkt) n 1325 1323 Genomsnittligt basvärde 2,39 2,42 Genomsnittlig förändring från baslinjen † -0,15 -0,26 Medelskillnad från placebo † (95% KI) -- -0,11(-0,16, -0,07) sid -- Genomsnittligt antal trängningsinkontinensepisoder per 24 timmar (FAS-I) (sekundärt slutpunkt) n 858 834 Genomsnittligt basvärde 2,42 2,42 Genomsnittlig förändring från baslinjen † -0,98 -1,38 Medelskillnad från placebo † (95% KI) -- -0,40(-0,57, -0,23) sid -- Genomsnittligt antal episoder med 3 eller 4 brådskande över 24 timmar (FAS) (sekundär slutpunkt) n 1324 1320 Genomsnittligt basvärde 5,61 5,80 Genomsnittlig förändring från baslinjen † -1,29 -1,93 Medelskillnad från placebo † (95% KI) -- -0,64(-0,89, -0,39) sid -- Nöjdhet med behandlingen - Visual Analog Scale (FAS) (sekundär slutpunkt) n 1195 1189 Genomsnittligt basvärde 4,87 4,82 Genomsnittlig förändring från baslinjen † 1,25 2,01 Medelskillnad från placebo † (95% KI) -- 0,76

De enhetliga studierna bestod av studierna 046 (EU / Australien), 047 (Nordamerika [NA]) och 074 (EU / NA).

† Minsta kvadrater betyder justerat för baslinje, kön och studie.

* Betydligt högre statistiskt än placebo på 0,05 -nivån utan multiplikationskorrigering.

# Statistiskt signifikant högre än placebo vid 0,05 multiplicerad korrigerad nivå.

FAS: Full analysuppsättning, alla randomiserade patienter som fick minst 1 dos studieläkemedel i dubbelblind och med en miktionsmätning i baslinjedagboken och minst 1 besöksdagbok efter baslinjen med miktionsmätning.

FAS-I: Undergrupp av FAS med minst ett avsnitt av inkontinens i dagboken vid baslinjen.

CI: konfidensintervall

Tabell 2: Co-primära och sekundära effekt-slutpunkter utvalda vid slutet av behandlingen för studier 046, 047 och 074

Parameter Studie 046 Studie 047 Studie 074 Placebo Mirabegron 50 mg Tolterodine ER 4 mg Placebo Mirabegron 50 mg Placebo Mirabegron 50 mg Genomsnittligt antal inkontinensepisoder per 24 timmar (FAS-I) (ko-primärt slutpunkt) n 291 293 300 325 312 262 257 Genomsnittligt basvärde 2,67 2,83 2,63 3,03 2,77 2,43 2,51 Genomsnittlig förändring från baslinjen † -1,17 -1,57 -1,27 -1,13 -1,47 -0,96 -1,38 Medelskillnad från placebo † -- -0,41 -0,10 -- -0,34 -- -0,42 95% konfidensintervall -- (-0,72, -0,09) (-0,42, 0.21) -- (-0,66, -0,03) -- (-0,76, -0,08) sid -- 0,003# 0,11 -- 0,026# -- 0,001# Genomsnittligt antal hålrum per 24 timmar (FAS) (ko-primärt slutpunkt) n 480 473 475 433 425 415 426 Genomsnittligt basvärde 11,71 11,65 11,55 11,51 11,80 11,48 11,66 Genomsnittlig förändring från baslinjen † -1,34 -1,93 -1,59 -1,05 -1,66 -1,18 -1,60 Medelskillnad från placebo † -- -0,60 -0,25 -- -0,61 -- -0,42 95% konfidensintervall -- (-0,90, -0,29) (-0,55, 0,06) -- (-0,98, -0,24) -- (-0,76, -0,08) sid -- 0,11 -- 0,001# -- 0,015# Genomsnittlig tömningsvolym (ml) per mikturition (FAS) (sekundär slutpunkt) n 480 472 475 433 424 415 426 Genomsnittligt basvärde 156,7 161,1 158,6 157,5 156,3 164,0 159,3 Genomsnittlig förändring från baslinjen † 12,3 24,2 25,0 7,0 18,2 8,3 20,7 Medelskillnad från placebo † -- 11,9 12,6 -- 11,1 -- 12,4 95% konfidensintervall -- -- -- sid -- -- 0,001# -- Medium brådskande nivå (FAS) (sekundär slutpunkt) n 480 472 473 432 425 413 426 Genomsnittligt basvärde 2,37 2,40 2,41 2,45 2,45 2,36 2,41 Genomsnittlig förändring från baslinjen † -0,22 -0,31 -0,29 -0,08 -0,19 -0,15 -0,29 Medelskillnad från placebo † -- -0,09 -0,07 -- -0,11 -- -0,14 95% konfidensintervall -- (-0,17, -0,02) (-0,15, 0,01) -- (-0,18, -0,04) -- (-0,22, -0,06) sid -- 0,018* 0,085 -- 0,004* -- Genomsnittligt antal trängningsinkontinensepisoder per 24 timmar (FAS-I) (sekundärt slutpunkt) n 283 286 289 319 297 256 251 Genomsnittligt basvärde 2,43 2,52 2,37 2,56 2,42 2,24 2,33 Genomsnittlig förändring från baslinjen † -1,11 -1,46 -1,18 -0,89 -1,32 -0,95 -1,33 Medelskillnad från placebo † (95% KI) -- -0,35 -0,07 -- -0,43 -- -0,39 95% konfidensintervall -- (-0,65, -0,05) (-0,38, 0,23) -- (-0,72, -0,15) -- (-0,69, -0,08) sid -- 0,003* 0,26 -- 0,005* -- 0,002‡ Genomsnittligt antal episoder med 3 eller 4 brådskande över 24 timmar (FAS) (sekundär slutpunkt) n 479 470 472 432 424 413 426 Genomsnittligt basvärde 5,78 5,72 5,79 5,61 5,90 5,42 5,80 Genomsnittlig förändring från baslinjen † -1,65 -2,25 -2,07 -0,82 -1,57 -1,35 -1,94 Medelskillnad från placebo † -- -0,60 -0,42 -- -0,75 -- -0,59 95% konfidensintervall -- (-1,02, -0,18) (-0,84, -0,00) -- (-1,20, -0,30) -- (-1,01, -0,16) sid -- 0,005* 0,050* -- 0,001* -- 0,007‡ Nöjdhet med behandlingen - Visual Analog Scale (FAS) (sekundär slutpunkt) n 428 414 425 390 387 377 388 Genomsnittligt basvärde 4,11 3,95 3,87 5,5 5,4 5,13 5,13 Genomsnittlig förändring från baslinjen † 1,89 2,55 2,44 0,7 1,5 1,05 1,88 Medelskillnad från placebo † -- 0,66 0,55 -- 0,8 -- 0,83 95% konfidensintervall -- -- -- sid -- 0,001* 0,008* -- --

† Minsta kvadrater betyder justerat för baslinje, kön och geografisk region.

* Betydligt högre statistiskt än placebo på 0,05 -nivån utan multiplikationskorrigering.

# Statistiskt signifikant högre än placebo vid 0,05 multiplicerad korrigerad nivå.

‡ Ur statistisk synvinkel, obetydlig överlägsenhet jämfört med placebo vid 0,05 multiplicerad korrigerad nivå.

FAS: Komplett analysuppsättning, alla randomiserade patienter som fick minst en dos av studieläkemedel i dubbelblind och miktionsdagbok vid baslinjen och minst en besöksdagbok efter baslinjen med miktionsberäkning.

FAS-I: Undergrupp av FAS med minst ett avsnitt av inkontinens i dagboken vid baslinjen.

Betmiga 50 mg administrerat en gång dagligen var effektivt vid första upptäckten i vecka 4, och effekten bibehölls under hela 12-veckors behandlingsperiod. En långsiktig randomiserad aktiv kontrollstudie visade att effekten bibehölls under 1-års behandlingsperioden.

Subjektiv förbättring av parametrarna för livskvalitet med hänvisning till hälsa

I de tre fas 3, dubbelblinda, placebokontrollerade, 12-veckors studierna, resulterade behandling av OAB-symtom med mirabegron administrerat en gång dagligen i en statistiskt signifikant förbättring jämfört med placebo i följande hälsorelaterade livskvalitetsparametrar: tillfredsställelse med behandling och irritation av symtomen.

Effekt hos patienter som har eller inte tidigare har genomgått antimuskarin behandling för behandling av OAB

Effekt har visats hos patienter som både genomgår och inte tidigare fått antimuskarin behandling för behandling av OAB. Mirabegron har också visat sig vara effektivt hos patienter som tidigare avbrutit behandling med antimuskarin behandling för behandling av OAB på grund av otillräcklig effekt (se tabell) 3).

Tabell 3: Co-primära effektmått för patienter som tidigare fått antimuskarin behandling för behandling av OAB

Parameter Enade studier Studie 046 Placebo Mirabegron 50 mg Placebo Mirabegron 50 mg Tolterodine ER 4 mg Patienter som tidigare har fått antimuskarin behandling för behandling av OAB Genomsnittligt antal inkontinensepisoder per 24 timmar (FAS-I) Nej. 518 506 167 164 160 Genomsnittligt basvärde 2,93 2,98 2,97 3,31 2,86 Genomsnittlig förändring från baslinjen † -0,92 -1,49 -1,00 -1,48 -1,10 Medelskillnad från placebo † -- -0,57 -- -0,48 -0,10 95% konfidensintervall -- (-0,81, -0,33) -- (-0,90, -0,06) (-0,52, 0,32) Genomsnittligt antal urineringar per 24 timmar (FAS) n 704 688 238 240 231 Genomsnittligt basvärde 11,53 11,78 11,90 11,85 11,76 Genomsnittlig förändring från baslinjen † -0,93 -1,67 -1,06 -1,74 -1,26 Medelskillnad från placebo † -- -0,74 -- -0,68 -0,20 95% konfidensintervall -- (-1,01, -0,47) -- (-1,12, -0,25) (-0,64, 0,23) Patienter som tidigare genomgått antimuskarin behandling för behandling av OAB som avbröt behandlingen på grund av otillräcklig effekt Genomsnittligt antal inkontinensepisoder per 24 timmar (FAS-I) n 336 335 112 105 102 Genomsnittligt basvärde 3,03 2,94 3,15 3,50 2,63 Genomsnittlig förändring från baslinjen † -0,86 -1,56 -0,87 -1,63 -0,93 Medelskillnad från placebo † -- -0,70 -- -0,76 -0,06 95% konfidensintervall -- (-1,01, -0,38) -- (-1,32, -0,19) (-0,63, 0,50) Genomsnittligt antal urineringar per 24 timmar (FAS) n 466 464 155 160 155 Genomsnittligt basvärde 11,60 11,67 11,89 11,49 11,99 Genomsnittlig förändring från baslinjen † -0,86 -1,54 -1,03 -1,62 -1,11 Medelskillnad från placebo † -- -0,67 -- -0,59 -0,08 95% konfidensintervall -- (-0,99, -0,36) -- (-1,15, -0,04) (-0,64, 0,47)

De enhetliga studierna bestod av studierna 046 (EU / Australien), 047 (Nordamerika [NA]) och 074 (EU / NA).

† Minsta kvadratmedelvärde justerat för baslinje, kön, studie, undergrupp, behandlingsinteraktionsundergrupp för poolade studier och minst kvadratmedelvärde korrigerat för baslinje, kön och geografisk region, undergrupp, behandlingsinteraktionsundergrupp för studie 046.

FAS: Komplett analysuppsättning, alla randomiserade patienter som fick minst 1 dos av studieläkemedel i dubbelblind och miktionsdagbok vid baslinjen och minst 1 besöksdagbok efter baslinjen med miktionsmätning.

FAS-I: Undergrupp av FAS med minst ett avsnitt av inkontinens i dagboken vid baslinjen.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har skjutit upp skyldigheten att lämna in resultaten av studier med Betmiga i en eller flera undergrupper av den pediatriska populationen i indikationerna "Behandling av idiopatisk överaktiv blåsasyndrom" och "Behandling av" neurogen detrusoröveraktivitet "(se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).

05.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter oral administrering hos friska frivilliga absorberas mirabegron för att nå maximal plasmakoncentration (Cmax) mellan 3 och 4 timmar. Absolut biotillgänglighet ökade från 29% vid en 25 mg dos till 35% vid en 50 mg dos. Genomsnittlig Cmax och AUC ökade mer än dosen proportionellt över dosintervallet. I den totala manliga och kvinnliga befolkningen resulterade en tvåfaldig ökning av dosen mirabegron, från 50 mg till 100 mg, i en ökning av Cmax och AUCtau med cirka 2,9 respektive 2,6 gånger, medan en 4-faldig ökning av dosen mirabegron, från 50 mg till 200 mg, resulterade i en ökning av Cmax och AUCtau med cirka 8,4 och 6,5 gånger. Koncentrationerna vid stabilt läge uppnås inom 7 dagar efter administrering av mirabegron en gång dagligen. Efter dosering en gång dagligen är plasmaexponeringen av mirabegron vid steady state ungefär dubbelt så stor som observerats efter administrering av engångsdos.

Matens effekt på absorptionen

Samtidig administrering av en 50 mg tablett och en fettrik måltid resulterade i en minskning av mirabegron Cmax och AUC med 45% respektive 17%. En fettsnål måltid resulterade i en minskning av mirabegron Cmax och AUC med 75% respektive 51%. I fas 3 -studier administrerades mirabegron med eller utan mat, vilket visade sig vara säkert och effektivt. Mirabegron kan därför tas med eller utan mat i den rekommenderade dosen.

Distribution

Mirabegron är utbredd. Distributionsvolymen kl stabilt läge (Vss) är cirka 1670 L. Mirabegron är bundet (cirka 71%) till humana plasmaproteiner och uppvisar en måttlig "affinitet för albumin och alfa-1 syra glykoprotein. Mirabegron distribueras i erytrocyter. Koncentrationer. Erytrocyter in vitro av 14C-mirabegron var ungefär 2 gånger högre än plasma.

Biotransformation

Mirabegron metaboliseras genom flera vägar som involverar dealkylering, oxidation, (direkt) glukuronidering och amidhydrolys. Mirabegron är den viktigaste cirkulerande komponenten efter administrering av en enda dos 14C-mirabegron. Två huvudmetaboliter har observerats i humant plasma; båda är fas 2 -glukuronider som motsvarar 16% respektive 11% av den totala exponeringen. Dessa metaboliter är inte farmakologiskt aktiva.

Baserat på studier in vitro, verkar det som om mirabegron inte hämmar metabolismen av läkemedel som administreras samtidigt av cytokrom P450-enzymer: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 och CYP2E1 eftersom mirabegron inte hämmar aktiviteten hos dessa enzymer vid kliniskt odetekterbara koncentrationer o förväntas inte orsaka kliniskt signifikant hämning av OCT-medierade läkemedelstransportörer.

Även om studierna in vitro föreslår en roll för CYP2D6 och CYP3A4 i den oxidativa metabolismen av mirabegron, resultaten in vivo indikerar att dessa isoenzymer spelar en begränsad roll vid total eliminering in vitro och ex vivo visade inblandning av butyrylkolinesteras, UGT och eventuellt alkoholdehydrogenas (ADH) i metabolismen av mirabegron, förutom CYP3A4 och CYP2D6.

CYP2D6 polymorfism

Hos friska försökspersoner som är genetiskt dåliga metaboliserare av CYP2D6 -substrat (används som substitut för hämning av CYP2D6) var den genomsnittliga Cmax och AUCinf för en enda 160 mg dos av mirabegron IR -formuleringen 14% och 19% högre än hos starka metaboliserare, vilket indikerar att CYP2D6 genetisk polymorfism har minimal inverkan på den genomsnittliga plasmaexponeringen för mirabegron.Mirabegrons interaktion med en känd CYP2D6 -hämmare är inte förutsägbar och har inte studerats. Ingen dosjustering krävs för mirabegron vid administrering med CYP2D6 -hämmare eller hos patienter som är dåliga metaboliserare av CYP2D6.

Eliminering

Total kroppsclearance (CLtot) för plasma är cirka 57 l / timme. Den terminala eliminationshalveringstiden (t½) är cirka 50 timmar. Renal clearance (CLR) är cirka 13 L / h, vilket motsvarar nästan 25% av CLtot. Renal eliminering av mirabegron sker huvudsakligen genom aktiv tubulär utsöndring tillsammans med glomerulär filtrering. Urinutsöndring av oförändrat mirabegron är dosberoende och varierar från cirka 6,0% efter en daglig dos på 25 mg till 12,2% efter en daglig dos på 100 mg. Efter administrering av 160 mg 14C-mirabegron till friska frivilliga, cirka 55% av radiomärket återfanns i urin och 34% i avföring. Oförändrat Mirabegron stod för cirka 45% av radioaktiviteten i urinen, vilket indikerar förekomsten av metaboliter. Oförändrat Mirabegron stod för majoriteten av fekal radioaktivitet.

Ålder

Cmax och AUC för mirabegron och dess metaboliter efter flera orala doser hos äldre volontärer (≥ 65 år) var liknande dem hos yngre volontärer (18-45 år).

Sex

Cmax och AUC är cirka 40-50% högre hos kvinnor respektive hos män. Skillnader i Cmax och AUC efter kön tillskrivs skillnader i kroppsvikt och biotillgänglighet.

Lopp

Farmakokinetiken för mirabegron påverkas inte av ras.

Nedsatt njurfunktion

Efter administrering av en enda 100 mg Betmiga -dos till frivilliga med lätt nedsatt njurfunktion (eGFR 60 till 89 ml / min / 1,73 m2, uppskattat i studien Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)), genomsnittlig Cmax och AUC för mirabegron är

ökade med 6% respektive 31% jämfört med frivilliga med normal njurfunktion. Hos volontärer med måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR-MDRD 30 till 59 ml / min / 1,73 m2) ökade Cmax och AUC med 23% respektive 66%. / 1,73 m2), genomsnittlig Cmax och AUC var 92% respektive 118% högre. Mirabegron har inte studerats hos patienter med njursjukdom i slutstadiet (GFR 2 eller patienter som behöver hemodialys).

Nedsatt leverfunktion

Efter administrering av en engångsdos på 100 mg Betmiga till frivilliga med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A) ökade den genomsnittliga Cmax och AUC för mirabegron med 9% respektive 19%, jämfört med volontärer med normal leverfunktion Hos volontärer med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B), genomsnittlig Cmax och AUC var 175% respektive 65% högre. Mirabegron har inte studerats hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C).

05.3 Prekliniska säkerhetsdata

Prekliniska studier har identifierat målorgan för toxicitet som är kompatibla med kliniska observationer. Hos råtta observerades övergående ökningar av leverenzymer och hepatocytförändringar (nekros och minskning av glykogenpartiklar). En ökning av hjärtfrekvensen observerades hos både råttor och kaniner, hundar och apor. Genotoxicitet och cancerframkallande studier avslöjade inte en genotoxisk eller cancerframkallande potential in vivo.

Vid subletala doser (19 gånger den maximala rekommenderade humana ekvivalenta dosen, maximala rekommenderade dosen MHRD) observerades ingen försämring av fertiliteten. Kardiomegali) vid systemiska exponeringar 36 gånger högre än de som observerades vid MHRD. Vidare lungmissbildningar (frånvaro av tillbehör) lungloben) och ökade implantationsförluster observerades hos kaniner vid systemiska exponeringar 14 gånger högre än vid "MHRD, medan reversibla effekter på ossifiering (vågiga revben, fördröjd förening, minskat antal förbenade segment i bröstbenet, metacarpus eller metatarsus) noterades i råttan vid 22 gånger högre systemiska exponeringar än vid MHRD. Embryo-fostertoxicitet detekterades vid doser associerade med maternell toxicitet. De kardiovaskulära missbildningarna som observerats hos kaninen har visat sig förmedlas genom aktivering av beta 1 -adrenerge receptorn.

Farmakokinetiska studier med radiomärkt mirabegron har visat att moderföreningen och / eller dess metaboliter utsöndras i råttmjölk vid ungefär 1,7 gånger plasmanivåerna vid 4 timmar efter dos (se avsnitt 4.6).