Aktiva ingredienser: cyklofosfamid
Endoxan Baxter 50 mg tabletter
Endoxan Baxter 200 mg pulver till injektionsvätska, lösning
Endoxan Baxter 500 mg pulver till injektionsvätska, lösning
Endoxan Baxter 1 g Pulver till injektionsvätska, lösning
Varför används Endoxan Baxter? Vad är det för?
FARMAKOTERAPEUTISK KATEGORI
Antineoplast, analoger av kväve senap
TERAPEUTISKA INDIKATIONER
Cytostatisk behandling
Kontraindikationer När Endoxan Baxter inte ska användas
Endoxan Baxter ska inte ges till patienter med:
- överkänslighet mot den aktiva substansen, dess metaboliter eller mot något hjälpämne
- allvarligt nedsatt benmärgsfunktion (särskilt hos patienter som har genomgått förbehandling med cytotoxiska medel och / eller strålbehandling),
- inflammation i urinblåsan (cystit),
- obstruktion av urinflödet,
- pågående infektioner,
- under graviditet och amning.
Försiktighetsåtgärder för användning Vad du behöver veta innan du tar Endoxan Baxter
Riskfaktorerna för cyklofosfamidtoxicitet och deras konsekvenser som beskrivs i detta och andra avsnitt kan utgöra kontraindikationer om läkemedlet inte används för behandling av livshotande tillstånd. I dessa situationer är en individuell bedömning av förväntat nytta / risk -förhållande nödvändig.
VARNINGAR
Njur- och urinvägs toxicitet
- Hemorragisk cystit, pyelit, uretrit och hematuri har rapporterats under cyklofosfamidbehandling. Sår / nekros i urinblåsan, fibros / kontraktur och sekundära tumörer kan också utvecklas.
- Urotoxicitet kan kräva att behandlingen avbryts.
- Vid fibros, blödning eller sekundära tumörer kan en cystektomi vara nödvändig.
- Fall av urotoxicitet med dödliga utfall har rapporterats.
- Urotoxicitet kan förekomma vid både kort- och långsiktiga cyklofosfamidbehandlingar. Hemorragisk cystit har rapporterats efter en enda dos cyklofosfamid.
- Efterföljande eller samtidigt strålbehandling eller busulfanbehandling kan öka risken för cyklofosfamidinducerad hemorragisk cystit.
- I allmänhet är blåsan initialt steril men sekundär mikrobiell kolonisering kan ske.
- Innan behandling påbörjas måste efferenta urinvägsobstruktioner, cystit och infektioner elimineras eller korrigeras.
- Tillräcklig behandling med Uromitexan (INN: mesna) eller stark hydrering kan avsevärt minska frekvensen och svårighetsgraden av blåsartoxicitet. Se till att patienter tömmer sina blåsor med jämna mellanrum.
- Om cystit i samband med mikro- eller makrohematuri uppstår under behandling med Endoxan Baxter, avbryt behandlingen med Endoxan Baxter tills det normaliseras. Detta händer vanligtvis några dagar efter att medicinen slutat, men blåsan kan också kvarstå.
- Vid allvarlig hemorragisk cystit bör behandlingen med Endoxan Baxter i allmänhet avbrytas.
- Cyklofosfamid har också associerats med nefrotoxicitet inklusive tubulär nekros.
- Hyponatremi i samband med ökad total kroppsvatten, akut vattenförgiftning och ett SIADH-liknande syndrom (syndrom med otillräcklig utsöndring av antidiuretiskt hormon) har rapporterats i samband med administrering av cyklofosfamid. Dödliga utfall har också rapporterats.
- Patienter med nedsatt njurfunktion bör noggrant övervakas under behandling med Endoxan Baxter med avseende på förekomst av erytrocyter och andra tecken på uro / nefrotoxicitet (se även "Rekommendationer för dosjustering hos patienter med lever- eller njurinsufficiens" i avsnitt "Dos, metod och administreringstid ").
Myelosuppression, immunsuppression, infektioner
I allmänhet bör Endoxan Baxter, liksom alla andra cytostatika, användas med största försiktighet hos svaga eller äldre patienter och hos patienter som tidigare har genomgått strålbehandling.
Individer med försvagat immunförsvar, såsom de med diabetes mellitus, kronisk lever- eller njursjukdom, bör också övervakas noggrant.
- Behandling med cyklofosfamid kan orsaka myelosuppression och signifikant undertryckande av immunsvaret.
- Allvarlig myelosuppression förväntas, särskilt hos patienter som tidigare har genomgått kemoterapi och / eller strålbehandling eller hos patienter med nedsatt njurfunktion.
- Cyklofosfamidinducerad myelosuppression kan orsaka leukopeni, neutropeni, trombocytopeni (förknippad med högre blödningsrisk) och anemi.
- Allvarligt immunsuppression har lett till allvarliga, ibland dödliga infektioner. Sepsis och septisk chock har också rapporterats. Infektioner som rapporterats med cyklofosfamid inkluderar både lunginflammation och andra infektioner av bakteriellt, svamp-, viralt, protozoalt och parasitiskt ursprung.
- Latenta infektioner kan återaktiveras. Återaktivering har rapporterats för olika infektioner av bakteriellt, svamp-, virus-, protozoalt och parasitiskt ursprung.
- Infektioner måste behandlas på lämpligt sätt.
- Enligt den behandlande läkarens bedömning kan antimikrobiell profylax anges i vissa fall av neutropeni.
- Vid neutropenisk feber och / eller leukopeni bör antibiotika och / eller svampdödande medel ges som profylax.
- Om det behövs ska cyklofosfamid användas med försiktighet hos patienter med allvarlig försämring av benmärgsfunktionen och hos patienter med allvarligt immunsuppression.
- Behandling med cyklofosfamid kanske inte indikeras eller ska avbrytas eller dosen minskas hos patienter som har eller utvecklar en allvarlig infektion.
- Teoretiskt sett minskar antalet perifera blodkroppar och trombocyter och tiden som krävs för återhämtning är större ju högre dos.
- Det lägsta antalet leukocyter och trombocyter inträffar vanligtvis en till två veckor efter behandlingens början Benmärgen återhämtar sig relativt snabbt och blodvärden normaliseras normalt efter cirka 20 dagar.
- Därför är det lämpligt att alla patienter under behandlingen utför en noggrann hematologisk kontroll med blodvärden som utförs regelbundet. o Före varje administrering och med lämpliga intervaller, om nödvändigt varje dag, bör antalet vita blodkroppar och trombocyter samt hemoglobinvärden kontrolleras. o Leukocytkontroller måste utföras regelbundet under behandlingen, med 5-7 dagars intervall vid behandlingens början och varannan dag om antalet faller under 3000 / mm3 (se även avsnittet "Dos, metod och administreringstid" ).
- Om det inte är absolut nödvändigt ska Endoxan Baxter inte ges till patienter med ett antal vita blodkroppar under 2 500 / µl och / eller ett trombocytantal under 50 000 / µl.
- Regelbunden övervakning av urinsediment rekommenderas också för närvaron av erytrocyter.
Kardiotoxicitet, Användning till patienter med hjärtsjukdom
- Myokardit och myopardit har rapporterats under behandling med cyklofosfamid, som kan åtföljas av signifikant perikardiell effusion och hjärttamponad och har lett till allvarligt, ibland dödligt, kongestivt hjärtsvikt.
- Histopatologisk undersökning visade främst hemorragisk myokardit. Hemoperikard uppstod som en sekundär effekt till hemorragisk myokardit och myokardiell nekros.
- Akut hjärttoxicitet observerades med en engångsdos på mindre än 20 mg / kg cyklofosfamid.
- Efter exponering för behandlingsregimer inklusive cyklofosfamid har supraventrikulära arytmier (inklusive förmaksflimmer och fladdrande) samt ventrikulära arytmier (inklusive allvarliga QT -förlängningar i samband med ventrikulär takyarytmi) rapporterats hos patienter med eller utan andra symtom på kardiotoxicitet.
- Det har visats att användning av höga doser cyklofosfamid hos patienter i hög ålder och hos patienter som tidigare fått strålbehandling till hjärtregionen och / eller samtidig behandling med antracykliner och pentostatin eller andra kardiotoxiska medel (se avsnitt 4.5).) kan intensifiera den kardiotoxiska effekten av Endoxan Baxter. I detta sammanhang kommer det att vara nödvändigt att få en elektrolytkontroll regelbundet och vara särskilt uppmärksam på patienter med en "historia av hjärtsjukdom".
Pulmonell toxicitet
- Lunginflammation och lungfibros har rapporterats samtidigt med eller efter behandling med cyklofosfamid. Pulmonell veno-ocklusiv sjukdom och andra former av lungtoxicitet har också rapporterats. Lungtoxicitet som leder till andningssvikt har rapporterats.
- Medan förekomsten av cyklofosfamid-associerad lungtoxicitet är låg, är prognosen för drabbade patienter dålig.
- Sen debut av lunginflammation (mer än 6 månader efter påbörjad behandling med cyklofosfamid) verkar vara förknippad med särskilt hög dödlighet. Lunginflammation kan också uppstå år efter behandling med cyklofosfamid.
- Akut lungtoxicitet har rapporterats efter en enda dos cyklofosfamid.
Sekundära tumörer
- Som med cytostatikabehandling i allmänhet, innebär behandling med cyklofosfamid också risken för sekundära tumörer och relaterade prekursorer som sena konsekvenser.
- Ökar risken för att utveckla urinvägscancer samt myelodysplastiska förändringar som delvis utvecklas till akut leukemi. Andra cancerformer som rapporterats efter användning av cyklofosfamid- eller cyklofosfamidbehandlingar inkluderar lymfom, sköldkörtelcancer och sarkom.
- I vissa fall utvecklades den sekundära cancern flera år efter att cyklofosfamidbehandling avslutats. Tumörer har också rapporterats efter exponering i livmodern.
- Risken för blåscancer kan minskas avsevärt genom att förhindra hemorragisk cystit.
Veno-ocklusiv patologi i levern
- Veno-ocklusiv leversjukdom (VOLD) har rapporterats hos patienter som får cyklofosfamid.
- .. Cytoreduktiv behandling som förberedelse för benmärgstransplantation, som består av cyklofosfamid i kombination med integrerad bestrålning, busulfan eller andra medel, har identifierats som den viktigaste riskfaktorn för att utveckla VOLD (se avsnitt 4.5). Efter cytoreduktiv behandling utvecklas det kliniska syndromet kliniskt 1-2 veckor efter transplantation och kännetecknas av snabb viktökning, smärtsam hepatomegali, ascites och hyperbilirubinemi / gulsot.
- Den gradvisa utvecklingen av VOLD har dock rapporterats hos patienter som behandlats långsiktigt med lågdos immunsuppressiva doser av cyklofosfamid.
- Som en komplikation av VOLD kan hepatorenalt syndrom och multiorgansvikt utvecklas. Ett dödligt utfall har rapporterats för cyklofosfamid-associerad VOLD.
- Riskfaktorer som predisponerar en patient för att utveckla VOLD med högdoserade cytoreduktiva terapier inkluderar: o existerande leverfunktionsstörningar o strålbehandling av buken och låg prestationspoäng.
Genotoxicitet
- Endoxan Baxter är genotoxiskt och mutagent i både manliga och kvinnliga somatiska celler och könsceller. Därför bör kvinnor undvika att bli gravida och män bör undvika att bli barn medan de tar Endoxan Baxter.
- Män bör undvika att bli barn i upp till 6 månader efter att behandlingen avslutats.
- Djurstudier indikerar att exponering av oocyter under follikulär utveckling kan resultera i en lägre grad av implantation och icke-riskfyllda graviditeter och en större risk för missbildningar. Denna effekt bör beaktas vid befruktning eller graviditet. Frivilligt efter att cyklofosfamid upphört. behandling Den exakta varaktigheten av follikelutveckling hos människor är inte känd, men kan vara längre än 12 månader.
- Sexuellt aktiva män och kvinnor kommer att behöva använda effektiva preventivmetoder under denna period. Se även avsnitt 4.6.
Påverkan på fertiliteten
- Cyklofosfamid stör oogenes och spermatogenes, vilket kan orsaka infertilitet hos båda könen.
- Utvecklingen av infertilitet tycks bero på dosen cyklofosfamid, behandlingstiden och tillståndet för gonadal funktion vid behandlingstidpunkten.
- Cyklofosfamidinducerad sterilitet kan vara irreversibel hos vissa patienter.
Kvinnliga patienter
- Övergående eller permanent amenorré, förknippad med minskad östrogensekretion och ökad gonadotropinsekretion, utvecklas hos en betydande andel kvinnor som behandlas med cyklofosfamid.
- I synnerhet för mer mogna kvinnor kan amenorré vara permanent.
- Oligomenorré har också rapporterats i samband med cyklofosfamidbehandling.
- Flickor som behandlas med cyklofosfamid i prepubescens utvecklar i allmänhet sekundära sexuella egenskaper normalt och har regelbundna cykler.
- Flickor som behandlades med cyklofosfamid i prepubescens fick senare barn.
- Flickor som behandlas med cyklofosfamid som har bibehållit äggstocksfunktionen efter att behandlingen avslutats har en högre risk att utveckla för tidig klimakteriet (avbrott i cykeln före 40 års ålder).
Manliga patienter
- Män som behandlas med cyklofosfamid kan utveckla oligospermi eller azoospermi som normalt är förknippade med ökad gonadotropinsekretion men normal testosteronsekretion.
- Sexuell styrka och libido försämras i allmänhet inte hos dessa patienter.
- Pojkar som behandlas med prepubescenscyklofosfamid kan utveckla sekundära sexuella egenskaper normalt men kan ha oligospermi eller azoospermi.
- Testikelatrofi kan förekomma i varierande grad.
- Cyklofosfamidinducerad azoospermi är reversibel hos vissa patienter, även om reversibilitet inte kan inträffa på flera år efter avslutad behandling.
- Män som tillfälligt blev sterila av cyklofosfamid fick senare barn.
- Eftersom behandling med Endoxan Baxter kan öka risken för permanent infertilitet hos män, bör män informeras om lagring av spermier före behandlingen.
Anafylaktiska reaktioner, korskänslighet med andra alkyleringsmedel
- Anafylaktiska reaktioner inklusive de med dödliga utfall har rapporterats i samband med cyklofosfamid.
- Möjlig korskänslighet med andra alkyleringsmedel har rapporterats.
Förändring av sårläkningsprocessen
- Cyklofosfamid kan störa den normala sårläkningsprocessen.
FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER
Alopeci
- Alopeci har rapporterats och kan förekomma mer vanligt vid ökad dosering.
- Alopeci kan utvecklas till skallighet.
- Hår ska växa tillbaka efter behandling med medicinen eller till och med under behandlingen, även om det kan skilja sig åt i struktur och färg.
Illamående och kräkningar
- Administrering av cyklofosfamid kan orsaka illamående och kräkningar.
- Nuvarande riktlinjer bör beaktas. om användning av antiemetika för förebyggande och förbättring av illamående och kräkningar.
- Alkohol kan öka de emetiska effekterna och illamående som induceras av cyklofosfamid; av dessa skäl bör alkoholkonsumtion undvikas hos patienter som behandlas med cyklofosfamid.
Stomatit
- Administrering av cyklofosfamid kan orsaka stomatit (munslemhinnor)
- Nuvarande riktlinjer för förebyggande och förbättring av stomatit bör beaktas.
- Var särskilt uppmärksam på munhygien för att minska förekomsten av stomatit
Paravenös administration
- Eftersom den cytostatiska effekten av Endoxan Baxter inträffar efter dess aktivering, som huvudsakligen sker i levern, finns det endast en minimal risk för vävnadsskador vid oavsiktlig paravenös administrering.
Notera:
Vid oavsiktlig administrering genom paravenös injektion, stoppa omedelbart infusionen, aspirera vätskan som överförts med kanylen applicerad och vidta andra lämpliga åtgärder, t.ex. bevattna området med saltlösning och immobilisera extremiteten. Användning till patienter med nedsatt njurfunktion Hos patienter med nedsatt njurfunktion, särskilt om den är allvarlig, kan den minskade njureliminationen resultera i en ökning av plasmanivåerna av cyklofosfamid och dess metaboliter. Detta kan leda till ökad toxicitet och bör beaktas vid bestämning av dosen för denna typ av patient. Se även avsnitt 4.2.
Användning till patienter med leverinsufficiens
Allvarlig leverinsufficiens kan vara associerad med minskad aktivering av cyklofosfamid. Detta kan förändra effekten av cyklofosfamidbehandling och bör beaktas vid bestämning av dosen och tolkningen av svaret på den valda dosen. Alkoholmissbruk kan öka risken för att utveckla leversvikt.
Användning hos adrenalektomiserade patienter
Patienter med binjureinsufficiens kan kräva ökad kortikoidersättningsdos om de utsätts för stress som orsakas av cytostatika, inklusive cyklofosfamid.
Diagnostiska undersökningar
Blodsockernivån måste kontrolleras regelbundet hos diabetespatienter för att snabbt kunna anpassa den antidiabetiska behandlingen (se även avsnittet "Interaktioner")
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan förändra effekten av Endoxan Baxter
Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du nyligen har tagit andra läkemedel, även receptfria sådana.
Samtidig eller efterföljande planerad administrering av andra ämnen eller behandlingar som kan öka sannolikheten eller svårighetsgraden av toxiska effekter (genom farmakodynamiska eller farmakokinetiska interaktioner) kräver noggrann individuell övervägande av förväntade fördelar och risker. Patienter som får sådana kombinationer bör övervakas noggrant för symptom på toxicitet och därmed möjliggöra snabba ingrepp. Patienter som behandlas med cyklofosfamid och medel som minskar dess aktivering bör övervakas för en eventuell minskning av terapeutisk effekt och behovet av dosjustering.
Interaktioner som påverkar cyklofosfamidens farmakokinetik och dess metaboliter
Den hypoglykemiska effekten av sulfonylurea kan intensifieras, liksom den myelosuppressiva effekten, när allopurinol eller hydroklortiazid administreras samtidigt.
Minskad aktivering av cyklofosfamid kan förändra effekten av cyklofosfamidbehandling. Ämnen som fördröjer aktiveringen av cyklofosfamid inkluderar:
- Öppningsbar
- Bupropion
- Busulfan: Administrering av högdos Endoxan Baxter inom 24 timmar efter behandling med högdos busulfan kan resultera i minskat clearance och en "förlängning av eliminationshalveringstiden" för cyklofosfamid.
- Ciprofloxacin: Administrering av fluorokinolonbaserade antibiotika (t.ex. ciprofloxacin) före behandlingen påbörjas med Endoxan Baxter (särskilt vid konditionering före en benmärgstransplantation) kan minska effekten av Endoxan Baxter och därför leda till en försämring av den primära patologin.
- Kloramfenikol: Samtidig administrering av kloramfenikol leder till långvarig halvering av cyklofosfamid och fördröjd metabolism.
- Flukonazol, itrakonazol: Azols antifungaler (flukonazol, itrakonazol) är kända för att hämma cytokrom P450 -metaboliseringsaktiviteten för cyklofosfamid. Ökad exponering för de toxiska metaboliterna av Endoxan Baxter har observerats hos patienter som behandlats med itrakonazol.
- Prasugrel
- Sulfonamider
- Thiotepa: Stark hämning av bioaktivering av cyklofosfamid av tiotepa har observerats i högdos kemoterapiregimer vid administrering en "timme före Endoxan Baxter. Sekvensen och tidpunkten för administrering av dessa två medel kan vara avgörande faktorer. Betydelse.
En ökning av koncentrationen av cytotoxiska metaboliter kan uppstå med:
- Allopurinol
- Kloralhydrat
- Cimetidin
- Disulfiram
- Glyceraldehyd
- Framkallare av humana lever- och extrahepatiska mikrosomala enzymer (t.ex. cytokrom P450 -enzymer): Den potentiella induktionen av lever- och extrahepatiska mikrosomala enzymer bör beaktas vid tidigare eller samtidig behandling med ämnen som är kända för att inducera ökad aktivitet av sådana enzymer som rifampicin , fenobarbital, karbamazepin, bensodiazepiner, fentoin, johannesört och kortikosteroider.
- Proteashämmare: Samtidig användning av proteashämmare kan öka koncentrationen av cytotoxiska metaboliter.Patienter som administreras cyklofosfamid, doxorubicin och etoposid (CDE) befanns användning av proteashämmande behandlingar ha samband med en högre förekomst av infektioner och neutropeni än med användning av en NNRTI-baserad behandling.
- Ondansetron: Farmakokinetiska interaktioner har detekterats mellan ondansetron och Endoxan Baxter (vid höga doser) vilket resulterar i minskad AUC (area under kurvan) för cyklofosfamid.
Eftersom grapefrukt innehåller en förening som kan hämma aktiveringen av cyklofosfamid och följaktligen dess effektivitet, bör patienten inte konsumera grapefrukt eller grapefruktjuice.
Farmakodynamiska interaktioner och interaktioner med okända mekanismer som påverkar användningen av cyklofosfamid
Kombinationen eller efterföljande användning av cyklofosfamid och andra medel med liknande toxicitet kan orsaka kombinerade (stora) toxiska effekter.
En ökning av hematotoxicitet och / eller immunsuppression kan bero på kombinationen av effekterna av cyklofosfamid och till exempel:
- ACE -hämmare: ACE -hämmare kan orsaka leukopeni.
- Natalizumab
- Paklitaxel: Ökad hematotoxicitet har rapporterats när cyklofosfamid administrerades efter en infusion med paklitaxel.
- Diuretika baserade på tiazid eller Zidovudine
Ökad kardiotoxicitet kan bero på kombinationen av effekterna av cyklofosfamid och till exempel:
- Antracykliner
- Pentostatin
- Cytarabin - Administrering av höga doser av Endoxan Baxter och cytarabin på samma dag, därför i ett mycket begränsat tidsintervall, kan resultera i en förstärkning av den kardiotoxiska effekten, med hänsyn till att varje ämne redan är kardiotoxiskt i sig.
- Strålbehandling till hjärtregionen.
- Trastuzumab
En ökning av lungtoxicitet kan bero på kombinationen av effekterna av cyklofosfamid och till exempel:
- Amiodaron
- G-CSF eller GM-CSF (granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor och granulocytkolonistimulerande faktor): Rapporter tyder på ökad risk för lungtoxicitet (lunginflammation, alveolär fibros) hos patienter som får kemoterapi med cytotoxika som inkluderar Endoxan Baxter och G-CSF eller GM -CSF.
En ökning av nefrotoxicitet kan bero på kombinationen av effekterna av cyklofosfamid och till exempel:
- Amfotericin B
- Indometacin: Samtidig administrering av indometacin bör utföras med största försiktighet, eftersom akut vattenförgiftning detekterades i ett enda fall.
Ökning av andra toxiciteter:
- Azatioprin: Ökad risk för hepatotoxicitet (levernekros) Busulfan: ökad förekomst av veno-ocklusiva patologier och mukosit.
- Proteashämmare: ökad förekomst av mukosit
Andra interaktioner:
- Alkohol: Minskad antitumöraktivitet observerades hos djur med cancer när etanol (alkohol) togs samtidigt med låga orala doser av cyklofosfamid. Hos vissa patienter kan alkohol öka de emetiska effekterna och illamående som induceras av cyklofosfamid.
- Etanercept: Hos patienter med Wegeners granulomatos var tillsatsen av etanercept till standardcyklofosfamidbehandling associerad med en högre förekomst av icke-kutana fasta tumörer.
- Metronidazol: Akut encefalopati har observerats hos en patient som behandlats med cyklofosfamid och metronidazol. Orsakssambandet är oklart.I en djurstudie var kombinationen av cyklofosfamid och metronidazol associerad med ökad toxicitet av cyklofosfamid.
- Tamoxifen: Samtidig användning av tamoxifen och kemoterapi kan öka risken för tromboemboliska komplikationer.
Interaktioner som påverkar farmakokinetiken och / eller andra läkemedels verkan
- Bupropion: Metabolismen av cyklofosfamid genom CYP2B6 kan hämma metabolismen av bupropion.
- Kumariner: Både ökad och minskad effekt av warfarin har rapporterats hos patienter som behandlats med warfarin och cyklofosfamid.
- Ciklosporiner: Hos patienter som behandlades med en kombination av Endoxan Baxter och cyklosporin hittades en lägre serumkoncentration av cyklosporin än hos patienter som administrerades enbart cyklosporin. Interaktionen kan resultera i en ökad förekomst av avstötningsreaktioner.
- Depolariserande muskelavslappnande medel: Om depolariserande muskelavslappnande medel (t.ex. succinylkolinhalogenider) appliceras samtidigt kan "förlängd apné orsakad av" signifikant och ihållande hämning av kolinesterasaktivitet uppstå. Om patienten behandlades med cyklofosfamid inom 10 dagar efter en "generell anestesi, kan anestesiläkare bör informeras. "
- Digoxin, β-acetyldigoxin: Cytostatisk behandling har rapporterats försämra tarmabsorptionen av digoxin och β-acetyldigoxintabletter.
- Vacciner: Eftersom cyklofosfamid har immunsuppressiva effekter kan patienten visa ett reducerat svar på samtidiga vaccinationer; vaccination med aktiva vacciner kan vara associerad med vaccininducerad infektion.
- Verapamil: Cytostatisk behandling har rapporterats försämra tarmabsorptionen av oralt administrerat verapamil
Varningar Det är viktigt att veta att:
Fertilitet, graviditet och amning
Fråga din läkare eller apotekspersonal om råd innan du tar något läkemedel
- En möjlig passage av Endoxan Baxter över moderkakan bör övervägas. Behandling med cyklofosfamid kan orsaka genotypavvikelser hos män och kvinnor.
- Om det finns några risker för patientens liv under graviditetens första trimester är det absolut nödvändigt att konsultera en läkare för att avbryta graviditeten.
- Missbildningar har rapporterats hos spädbarn födda till mödrar som behandlats med cyklofosfamid under graviditetens första trimester. Men barn utan missbildningar födda av kvinnor som utsatts under första trimestern har också rapporterats.
- Efter behandlingens första trimester, om behandlingen inte kan fördröjas och patienten vill fortsätta graviditeten, kan kemoterapi användas efter att ha informerat patienten om den mindre men möjliga risken för teratogena effekter.
- I livmodern kan exponering för cyklofosfamid orsaka graviditetsavslutning, fostertillväxthämning och fetotoxiska effekter som uppstår hos nyfödda, inklusive leukopeni, anemi, pancytopeni, allvarlig benmärgshypoplasi och gastroenterit.
- Under behandling med Endoxan Baxter och upp till 6 månader efter avslutad behandling ska kvinnor undvika att bli gravida och män bör undvika att bli barn.
- Resultat från djurstudier tyder på att en ökad risk för graviditetsavslutning och missbildningar kan kvarstå efter avbrott av cyklofosfamid så länge det finns oocyter / folliklar som har utsatts för cyklofosfamid i något av mognadsstadierna.
- Om cyklofosfamid används under graviditeten eller om patienten blir gravid medan han tar detta läkemedel eller efter avslutad behandling, ska patienten informeras om de potentiella riskerna för fostret.
- Eftersom cyklofosfamid passerar över i bröstmjölk behöver mammor inte amma under behandlingen. Neutropeni, trombocytopeni, lågt hemoglobin och diarré har rapporterats hos ammande spädbarn till kvinnor som får cyklofosfamid.
- Män som kommer att behandlas med Endoxan Baxter måste informeras om förvaring av spermier före behandlingen.
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
På grund av risken för biverkningar till följd av administrering av cyklofosfamid, såsom illamående, kräkningar, yrsel, dimsyn och nedsatt syn som kan försämra förmågan att framföra fordon eller använda maskiner, måste läkaren individuellt besluta om förmågan patienten att köra fordon eller använda maskiner
Viktig information om några av hjälpämnena
Tabletterna innehåller laktos och sackaros, kontakta därför din läkare innan du tar läkemedlet vid konstaterad intolerans mot socker.
Dosering och användningssätt Hur man använder Endoxan Baxter: Dosering
- Endoxan Baxter ska endast administreras av medicinsk personal med erfarenhet av onkologi.
- Behandlingen börjar vanligtvis med intravenösa injektioner. Om de senare inte är möjliga kan Endoxan Baxter injiceras intramuskulärt. I speciella fall är intrapleural, intraperitoneal eller in situ applicering möjlig.För långvarig behandling eller för underhållsdosbehandling, efter regression av symtom, rekommenderas oral administrering.
- Aktivering av cyklofosfamid kräver levermetabolism, därför bör administrering helst göras oralt eller intravenöst.
Parenteral användning
- Läkemedel som ska användas parenteralt bör inspekteras visuellt före administrering med avseende på förekomst av partiklar och missfärgning av lösningen, när lösningen och behållaren tillåter det.
- Intravenös administrering ska helst ges som en infusion.
- För att minska sannolikheten för biverkningar som verkar ha samband med administreringshastigheten (t.ex. svullnad i ansiktet, huvudvärk, nästäppa, inflammation i hårbotten), ska läkemedlet injiceras eller infunderas mycket långsamt. Dessutom bör infusionstiden vara tillräcklig för volym och typ av transportlösning som ska infunderas.
- Om den injiceras direkt måste Endoxan Baxter -lösningen rekonstitueras med fysiologisk saltlösning (0,9% natriumklorid). För att förbereda injektionslösningen, följ instruktionerna i avsnitt 6.6
- Innan parenteral administrering måste läkemedlet lösas helt.
Dosen bör anpassas till varje enskild patients behov, med hänsyn tagen till allmänna reaktioner och blodbild. Om inte annat föreskrivs rekommenderas följande doser:
a) kontinuerlig behandling: 3-6 mg / kg kroppsvikt (motsvarande 120 - 240 mg / m2 kroppsyta) i.v.
b) terapi med 2-5 dagars intervall: 10-15 mg / kg kroppsvikt (motsvarande 400-600 mg / m2 kroppsyta) i.v. ;
c) 10-20 dagars intervallterapi: 20 till 40 mg / kg kroppsvikt (motsvarande 800 - 1600 mg / m2 kroppsyta) i.v.
Varaktigheten av behandlingen och intervallerna mellan den ena administreringen och den andra beror på indikationerna, på de onkologiska läkemedel som eventuellt är associerade med cyklofosfamid, på patientens allmänna tillstånd, på laboratorieparametrarna i synnerhet på blodvärdet.
För underhållsterapi administreras 50-200 mg per dag (1-4 tabletter), vid behov kan högre doser administreras.
Tillräckliga mängder vätska för att stimulera diures bör intas eller infunderas under eller omedelbart efter intag för att minska risken för urintoxicitet.Därför bör läkemedlet helst tas på morgonen.Det är viktigt att säkerställa att patienten tillhandahålls med vatten. tömning av blåsan med jämna mellanrum.
Doserna som anges ovan hänvisar huvudsakligen till behandlingar där den aktiva substansen cyklofosfamid används som monoterapi. Om Endoxan Baxter kombineras med andra cytostatika med liknande toxicitet kan antingen en dosreduktion eller en förlängning av intervallperioderna vara nödvändig.
Användningen av hematopoiesstimulerande medel (kolonistimulerande faktorer och erytropoiesstimulerande medel) kan förväntas minska risken för myelosuppressiva komplikationer och / eller underlätta schemalagd dosering.
Rekommendationer för dosreduktion hos patienter med myelosuppression
Rekommendationer för dosjustering hos patienter med lever- eller njurinsufficiens
- Allvarlig lever- eller njurinsufficiens kräver minskning av dosen.
- Allvarlig leverinsufficiens kan vara associerad med minskad aktivering av cyklofosfamid. Detta kan förändra effekten av cyklofosfamidbehandling och bör beaktas vid bestämning av dosen och tolkningen av svaret på den valda dosen.
- Hos patienter med njurinsufficiens, särskilt om den är allvarlig, kan den minskade njureliminationen resultera i en ökning av plasmanivåerna av cyklofosfamid och dess metaboliter. Detta kan leda till ökad toxicitet och bör beaktas vid bestämning av dosen för denna typ av patient.
- En minskning på 25% rekommenderas för serumbilirubinvärden mellan 3,1 och 5 mg / 100 ml och en 50% minskning för en glomerulär filtreringshastighet på mindre än 10 ml / minut.
- Cyklofosfamid och dess metaboliter är dialyserbara, även om det kan finnas skillnader i clearance baserat på vilken typ av dialysteknik som används. Hos patienter som behöver dialys bör ett betydande intervall upprätthållas mellan administrering av cyklofosfamid och dialyspasset.
Pensionärer
- Hos äldre bör övervakning av toxicitet och behovet av dosjustering återspegla den högre frekvensen av lever-, njur-, hjärt- eller andra organabnormaliteter och samtidig förekomst av andra sjukdomar eller behandling med andra läkemedel.
Hantering
- Hantering och beredning av cyklofosfamid bör alltid utföras i enlighet med gällande riktlinjer för säker hantering av cytotoxiska medel.
- Beläggningen på tabletterna förhindrar direktkontakt med den aktiva ingrediensen för personer som hanterar dem. För att förhindra oavsiktlig exponering av tredje part för den aktiva substansen ska tabletterna inte delas eller krossas.
Beredning av injektionslösningen:
Endoxan Baxter för intravenös användning bereds i glasflaskor av typ III. För att förbereda injektionslösningen måste följande mängd fysiologisk lösning (natriumklorid 0,9%) tillsättas till det torra pulvret:
Före parenteral administrering måste ämnet vara helt upplöst
Ämnet löser sig lätt om flaskorna, efter att lösningsmedlet (fysiologisk lösning) har tillsatts, skakas kraftigt i en halv eller en minut.
Om ämnet inte löser sig omedelbart utan att lämna rester, är det lämpligt att låta lösningen stå i några minuter tills den blir klar. Att injicera lösningsmedlet i flaskan ger ett övertryck som kan undvikas genom att införa en andra steril nål i gummiproppen så att luften släpper ut från flaskan.
Cyklofosfamid rekonstituerat i vatten är hypotoniskt och ska inte injiceras direkt.
Vid administrering genom infusion kan cyklofosfamid rekonstitueras genom tillsats av sterilt vatten och infunderas i de rekommenderade intravenösa lösningarna.
Läkemedlet är kompatibelt med följande infusionslösningar: natriumkloridlösning, glukoslösning, natriumklorid och glukoslösning, natriumklorid- och kaliumkloridlösning, kaliumklorid och glukoslösning.
Lösningen ska injiceras så snart som möjligt efter beredning. Lösningens hållbarhet: från 2 till 3 timmar.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Endoxan Baxter
- Allvarliga konsekvenser av överdosering inkluderar manifestationer av dosberoende toxicitet såsom myelosuppression, urotoxicitet, kardiotoxicitet (inklusive hjärtsvikt), veno-ocklusiv sjukdom i levern och stomatit. Se avsnitt 4.4.
- Eftersom en specifik motgift för cyklofosfamid inte är känd, är det lämpligt att fortsätta med stor försiktighet när den används.
- Cyklofosfamid kan dialyseras. Därför indikeras därför snabb hemodialys vid överdosering eller oavsiktlig berusning eller för självmordsändamål. Ett dialysklarering på 78 ml / min beräknades på koncentrationen av ometaboliserad cyklofosfamid i dialysatet (normalt renalt clearance är cirka 5-11 ml / min). En andra arbetsgrupp rapporterade ett värde av 194 ml / min. Efter 6 timmars dialys hittades 72% av den administrerade dosen cyklofosfamid i dialysatet.
- En överdos kan bland annat resultera i myelosuppression, främst leukocytopeni. Myelosuppressions svårighetsgrad och varaktighet beror på omfattningen av överdosen. Frekventa kontroller av blodtal och övervakning av patienten är nödvändiga. Vid neutropeni, förhindra infektionen och behandla med antibiotika. Om trombocytopeni utvecklas, se till att trombocyter byts ut efter behov.
- Det är viktigt att cystitprofylax utförs med Uromitexan (mesna) eftersom det kan hjälpa till att förhindra eller begränsa de urotoxiska effekterna av en överdos av cyklofosfamid.
Vid oavsiktlig förtäring / intag av en överdos av ENDOXAN BAXTER, meddela din läkare omedelbart eller gå till närmaste sjukhus.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Endoxan Baxter
Liksom alla läkemedel kan ENDOXAN BAXTER orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
Biverkningar från kliniska prövningar
Listan över biverkningar relaterade till cyklofosfamid baseras på data efter marknadsföring (se nedan).
Biverkningar efter marknadsföring
Frekvensen baseras på följande skala: mycket vanligt (≥1 / 10); vanliga (≥1 / 100-
* inklusive dödliga utfall
1 Följande manifestationer har associerats med myelosuppression och immunsuppression på grund av cyklofosfamid: ökad risk och svårighetsgrad av lunginflammation (inklusive dödliga utfall), andra bakteriella, svamp-, virus-, protozoala och parasitiska infektioner; reaktivering av latenta infektioner, inklusive viral hepatit, tuberkulos, JC -virus med progressiv multifokal leukoencefalopati (inklusive dödliga utfall), Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongyloides.
2 Akut myeloid leukemi, Akut promyelocytisk leukemi
3 Non-Hodgkins lymfom
4 Myelosuppression manifesterar sig som benmärgssvikt
5 komplicerat av blödning
6 med trombotisk mikroangiopati
7 Andra hjärtpatologier är: kongestivt hjärtsvikt, dysfunktion i vänster kammare, myokardit, kardit. Perikardial effusion kan utvecklas till hjärttamponad.
8 Andra vaskulära patologier: rodnad
9 Andra njursjukdomar: Hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS)
Att följa instruktionerna i bipacksedeln minskar risken för biverkningar.
Om någon av biverkningarna blir allvarlig eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel, kontakta din läkare eller apotekspersonal.
Giltighetstid och lagring
Utgångsdatum: se utgångsdatumet som står tryckt på förpackningen.
Utgångsdatumet avser produkten i intakt förpackning, lagrad korrekt. VARNING: använd inte läkemedlet efter utgångsdatumet som anges på förpackningen.
Förvara läkemedlet vid en temperatur som inte överstiger + 25 ° C.
Flaskorna får inte förvaras vid en högre temperatur än den som anges, eftersom det i detta fall kan finnas en nedbrytning av den aktiva ingrediensen som kan identifieras med den gulaktiga färgen på flaskans innehåll som kan ta utseendet på en smält substans.
Din läkare eller vårdpersonal bör inte använda flaskor vars innehåll har det utseende som beskrivs ovan.
Läkemedel ska inte kastas i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare hur du ska kasta läkemedel som du inte använder längre. Detta hjälper till att skydda miljön.
HÅLL LÄKEMEDLET UTOM RÄCKNING OCH SYN AV BARN
SAMMANSÄTTNING
Endoxan Baxter 50 mg tabletter
En belagd tablett innehåller:
Aktiv ingrediens: Cyklofosfamidmonohydrat 53,5 mg motsvarande vattenfri cyklofosfamid 50 mg;
Hjälpämnen: 85% glycerol, gelatin, magnesiumstearat, talk, dibasiskt kalciumfosfat, laktos, majsstärkelse;
Andra komponenter (beläggning): Etylenglykolester av montansyra, Polysorbat 20, Karmellosnatrium, Povidon, Kolloidal kiseldioxid, Makrogol 35000, Kalciumkarbonat, Talk, Sackaros, Titandioxid.
Endoxan Baxter 200 mg pulver till injektionsvätska, lösning
En glasflaska av typ III innehåller:
Aktiv ingrediens: Cyklofosfamidmonohydrat 213,8 mg motsvarande vattenfri cyklofosfamid 200 mg;
Hjälpämne: ingen.
Endoxan Baxter 500 mg pulver till injektionsvätska, lösning
En glasflaska av typ III innehåller:
Aktiv ingrediens: Cyklofosfamidmonohydrat 534,5 mg motsvarande vattenfri cyklofosfamid 500 mg;
Hjälpämne: ingen.
Endoxan Baxter 1 g Pulver till injektionsvätska, lösning
En glasflaska av typ III innehåller:
Aktiv ingrediens: Cyklofosfamidmonohydrat 1,069 g motsvarande vattenfri cyklofosfamid 1 g; Hjälpämne: ingen.
LÄKEMEDELSFORM OCH INNEHÅLL
Belagda tabletter och pulver till injektionsvätska, lösning.
Endoxan Baxter 50 mg Belagda tabletter: 50 tabletter inneslutna i 5 blister om 10 tabletter
Endoxan Baxter 200 mg Pulver till injektionsvätska, lösning: 10 glasflaskor av typ III
Endoxan Baxter 500 mg Pulver till injektionsvätska, lösning: 1 glasflaska av typ III
Endoxan Baxter 1 g Pulver till injektionsvätska, lösning: 1 glasflaska av typ III
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN
ENDOXAN BAXTER
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Endoxan Baxter 50 mg tabletter
En belagd tablett innehåller:
Aktiv ingrediens: Cyklofosfamidmonohydrat 53,5 mg, motsvarande vattenfri cyklofosfamid 50 mg.
Hjälpämnen: laktos, sackaros
Endoxan Baxter 200 mg pulver till injektionsvätska, lösning
En glasflaska av typ III innehåller:
Aktiv ingrediens: Cyklofosfamidmonohydrat 213,8 mg, motsvarande vattenfri cyklofosfamid 200 mg.
Endoxan Baxter 500 mg pulver till injektionsvätska, lösning
En glasflaska av typ III innehåller:
Aktiv ingrediens: Cyklofosfamidmonohydrat 534,5 mg, motsvarande vattenfri cyklofosfamid 500 mg.
Endoxan Baxter 1 g Pulver till injektionsvätska, lösning
En glasflaska av typ III innehåller:
Aktiv ingrediens: Cyklofosfamidmonohydrat 1,069 g, motsvarande vattenfri cyklofosfamid 1 g.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1
03.0 LÄKEMEDELSFORM
Pulver till injektionsvätska, lösning.
Tablett med hölje.
04.0 KLINISK INFORMATION
04.1 Terapeutiska indikationer
Cytostatisk behandling.
04.2 Dosering och administreringssätt
• Endoxan Baxter ska endast administreras av medicinsk personal med erfarenhet av onkologi.
• Behandlingen börjar vanligtvis med intravenösa injektioner. Om de senare inte är möjliga kan Endoxan Baxter injiceras intramuskulärt. I speciella fall är intrapleural, intraperitoneal eller in situ applicering möjlig.För långvarig behandling eller för underhållsdosbehandling, efter regression av symtom, rekommenderas oral administrering.
• Aktivering av cyklofosfamid kräver levermetabolism, därför bör administrering helst ske oralt eller intravenöst.
Parenteral användning
• Läkemedel som ska användas parenteralt bör inspekteras visuellt före administrering med avseende på förekomst av partiklar och missfärgning av lösningen, när lösningen och behållaren tillåter det.
• Intravenös administrering ska helst ges som en infusion.
För att minska sannolikheten för biverkningar som verkar ha samband med administreringshastigheten (t.ex. svullnad i ansiktet, huvudvärk, nästäppa, inflammation i hårbotten), ska läkemedlet injiceras eller infunderas mycket långsamt. Dessutom bör infusionstiden vara tillräcklig för volym och typ av transportlösning som ska infunderas.
• Om den injiceras direkt måste Endoxan Baxter -lösningen rekonstitueras med fysiologisk saltlösning (0,9% natriumklorid). För att förbereda injektionslösningen, följ instruktionerna i avsnitt 6.6
• Innan parenteral administrering måste läkemedlet lösas helt.
Dosen bör anpassas till varje enskild patients behov, med hänsyn tagen till allmänna reaktioner och blodbild.
Om inte annat föreskrivs rekommenderas följande doser.
För behandling kan följande övervägas:
a) kontinuerlig behandling: 3-6 mg / kg kroppsvikt (motsvarande 120 - 240 mg / m2 kroppsyta) i.v.
b) terapi med 2-5 dagars intervall: 10-15 mg / kg kroppsvikt (motsvarande 400-600 mg / m2 kroppsyta) i.v.
c) 10-20 dagars intervallterapi: 20 till 40 mg / kg kroppsvikt (motsvarande 800 - 1600 mg / m2 kroppsyta) i.v.
Varaktigheten av behandlingen och intervallerna mellan den ena administreringen och den andra beror på indikationerna, på de onkologiska läkemedel som eventuellt är associerade med cyklofosfamid, på patientens allmänna tillstånd, på laboratorieparametrarna i synnerhet på blodvärdet.
För underhållsterapi administreras 50-200 mg per dag (1-4 tabletter), vid behov kan högre doser administreras.
Tillräckliga mängder vätska för att stimulera diures bör intas eller infunderas under eller omedelbart efter administrering för att minska risken för toxicitet i urinvägarna, därför bör läkemedlet helst tas på morgonen. (se avsnitt 4.4). Det är viktigt att se till att patienten tömmer blåsan med jämna mellanrum. Doserna som anges ovan hänvisar huvudsakligen till behandlingar där den aktiva substansen cyklofosfamid används som monoterapi.
Om Endoxan Baxter kombineras med andra cytostatika med liknande toxicitet kan antingen en dosreduktion eller en förlängning av intervallperioderna vara nödvändig.
Användningen av hematopoiesstimulerande medel (kolonistimulerande faktorer och erytropoiesstimulerande medel) kan förväntas minska risken för myelosuppressiva komplikationer och / eller underlätta schemalagd dosering.
Rekommendationer för dosreduktion hos patienter med myelosuppression
Rekommendationer för dosjustering hos patienter med lever- eller njurinsufficiens
• Allvarlig lever- eller njurinsufficiens kräver minskning av dosen.
• Allvarlig leverinsufficiens kan vara associerad med minskad aktivering av cyklofosfamid. Detta kan förändra effekten av cyklofosfamidbehandling och bör beaktas vid bestämning av dosen och tolkningen av svaret på den valda dosen.
• Hos patienter med njurinsufficiens, särskilt om den är allvarlig, kan den minskade njureliminationen resultera i en ökning av plasmanivåerna av cyklofosfamid och dess metaboliter. Detta kan leda till ökad toxicitet och bör beaktas vid bestämning av dosen för denna typ av patient.
• En minskning på 25% rekommenderas för serumbilirubinvärden mellan 3,1 och 5 mg / 100 ml och en 50% minskning för en glomerulär filtreringshastighet på mindre än 10 ml / minut.
• Cyklofosfamid och dess metaboliter är dialyserbara, även om det kan finnas skillnader i clearance baserat på vilken typ av dialysteknik som används. Hos patienter som behöver dialys bör ett betydande intervall upprätthållas mellan administrering av cyklofosfamid och dialyspasset.
Pensionärer
Hos äldre bör övervakning av toxicitet och behovet av dosjustering återspegla den högre frekvensen av lever-, njur-, hjärt- eller andra organabnormaliteter och samtidig förekomst av andra sjukdomar eller behandling med andra läkemedel.
04.3 Kontraindikationer
Endoxan Baxter ska inte ges till patienter med:
- överkänslighet mot den aktiva substansen, dess metaboliter eller mot något hjälpämne
- allvarligt nedsatt benmärgsfunktion (särskilt hos patienter som har genomgått förbehandling med cytotoxiska medel och / eller strålbehandling),
- inflammation i urinblåsan (cystit),
- obstruktion av urinflödet,
- pågående infektioner,
- under graviditet och amning (se 4.6).
04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning
Riskfaktorerna för cyklofosfamidtoxicitet och deras konsekvenser som beskrivs i detta och andra avsnitt kan utgöra kontraindikationer om läkemedlet inte används för behandling av livshotande tillstånd. I dessa situationer är en individuell bedömning av förväntat nytta / risk -förhållande nödvändig.
VARNINGAR
Njur- och urinvägs toxicitet
• Hemorragisk cystit, pyelit, uretrit och hematuri har rapporterats under cyklofosfamidbehandling. Sår / nekros i urinblåsan, fibros / kontraktur och sekundära tumörer kan också utvecklas.
• Urotoxicitet kan kräva att behandlingen avbryts.
• Cystektomi kan krävas för fibros, blödning eller sekundära tumörer.
• Fall av urotoxicitet med dödliga utfall har rapporterats.
• Urotoxicitet kan förekomma vid både kort- och långsiktiga cyklofosfamidbehandlingar. Hemorragisk cystit har rapporterats efter en enda dos cyklofosfamid.
• Efterföljande eller samtidigt strålbehandling eller busulfanbehandling kan öka risken för cyklofosfamidinducerad hemorragisk cystit.
• I allmänhet är blåsan initialt steril men sekundär mikrobiell kolonisering kan inträffa.
• Efferenta urinvägsobstruktioner, cystit och infektioner måste elimineras eller korrigeras innan behandling påbörjas.
• Tillräcklig behandling med Uromitexan (INN: mesna) eller stark hydrering kan avsevärt minska frekvensen och svårighetsgraden av blåsartoxicitet. Se till att patienter tömmer sina blåsor med jämna mellanrum.
• Om cystit i samband med mikro- eller makrohematuri uppstår under behandling med Endoxan Baxter, avbryt behandlingen med Endoxan Baxter tills det normaliseras.
Detta händer vanligtvis några dagar efter att medicinen slutat, men blåsan kan också kvarstå.
• Vid svår hemorragisk cystit bör behandlingen med Endoxan Baxter i allmänhet avbrytas.
• Cyklofosfamid har också associerats med nefrotoxicitet inklusive tubulär nekros.
• Hyponatremi i samband med ökad total kroppsvatten, akut vattenförgiftning och ett SIADH-liknande syndrom (syndrom med otillräcklig utsöndring av antidiuretiskt hormon) har rapporterats i samband med administrering av cyklofosfamid. Dödliga utfall har också rapporterats.
• Patienter med nedsatt njurfunktion bör övervakas noggrant under behandling med Endoxan Baxter med avseende på förekomst av erytrocyter och andra tecken på uro / nefrotoxicitet (se även "Rekommendationer för dosjustering hos patienter med lever- eller njurinsufficiens" avsnitt 4.2 "Dosering och administreringssätt").
Myelosuppression, immunsuppression, infektioner
I allmänhet bör Endoxan Baxter, liksom alla andra cytostatika, användas med största försiktighet hos svaga eller äldre patienter och hos patienter som tidigare har genomgått strålbehandling.
Individer med försvagat immunförsvar, såsom de med diabetes mellitus, kronisk lever- eller njursjukdom, bör också övervakas noggrant.
• Behandling med cyklofosfamid kan orsaka myelosuppression och signifikant undertryckande av immunsvaret.
• Allvarlig myelosuppression förväntas, särskilt hos patienter som tidigare genomgått kemoterapi och / eller strålbehandling eller hos patienter med nedsatt njurfunktion.
• Cyklofosfamidinducerad myelosuppression kan orsaka leukopeni, neutropeni, trombocytopeni (förknippad med högre blödningsrisk) och anemi.
• Allvarligt immunsuppression har lett till allvarliga, ibland dödliga infektioner. Sepsis och septisk chock har också rapporterats. Infektioner som rapporterats med cyklofosfamid inkluderar både lunginflammation och andra infektioner av bakteriellt, svamp-, viralt, protozoalt och parasitiskt ursprung.
• Latenta infektioner kan återaktiveras. Återaktivering har rapporterats för olika infektioner av bakteriellt, svamp-, virus-, protozoalt och parasitiskt ursprung.
• Infektioner måste behandlas på lämpligt sätt.
• Enligt den behandlande läkarens bedömning kan antimikrobiell profylax indikeras i vissa fall av neutropeni.
• Vid neutropenisk feber och / eller leukopeni bör antibiotika och / eller svampdödande medel ges som profylax.
• Vid behov ska cyklofosfamid användas med försiktighet hos patienter med allvarlig försämring av benmärgsfunktionen och hos patienter med allvarligt immunsuppression.
• Behandling med cyklofosfamid kanske inte indikeras eller bör avbrytas eller dosen minskas hos patienter som har eller utvecklar en allvarlig infektion.
• Teoretiskt sett minskar antalet perifera blodkroppar och trombocyter och tiden som krävs för återhämtning är större ju högre dos.
• Det lägsta antalet leukocyter och trombocyter uppträder vanligtvis en till två veckor efter behandlingens start, benmärgen återhämtar sig relativt snabbt och blodvärden normaliseras normalt efter cirka 20 dagar.
• Därför är det lämpligt att alla patienter under behandlingen genomgår en noggrann hematologisk kontroll med blodvärden som utförs regelbundet.
- Antal vita blodkroppar och trombocyter samt hemoglobinvärden bör kontrolleras före varje administrering och med lämpliga intervall, om det behövs varje dag.
- Leukocytkontroller bör utföras regelbundet under behandlingen, med 5-7 dagars intervall vid behandlingens början och varannan dag om antalet faller under 3000 / mm3 (se även avsnitt 4.2 "Dosering och administreringssätt").
• Om det inte är absolut nödvändigt ska Endoxan Baxter inte ges till patienter med ett antal vita blodkroppar under 2 500 / mcl och / eller ett trombocytantal under 50 000 / mcl.
• Regelbunden övervakning av urinsediment rekommenderas också för närvaro av erytrocyter.
Kardiotoxicitet, Användning till patienter med hjärtsjukdom
• Myokardit och myopardit har rapporterats under behandling med cyklofosfamid som kan åtföljas av signifikant perikardiell effusion och hjärttamponad och har lett till allvarligt, ibland dödligt, hjärtsvikt.
• Histopatologisk undersökning visade främst hemorragisk myokardit, som en sekundär effekt på hemorragisk myokardit och myokardiell nekros inträffade hemoperikard.
• Akut hjärttoxicitet har observerats med en engångsdos på mindre än 20 mg / kg cyklofosfamid.
• Efter exponering för behandlingsregimer inklusive cyklofosfamid har supraventrikulära arytmier (inklusive förmaksflimmer och fladdrande) samt ventrikulära arytmier (inklusive allvarliga QT -förlängningar i samband med ventrikulär takyarytmi) rapporterats hos patienter med eller utan andra symtom på kardiotoxicitet.
• Det har visats att användning av höga doser cyklofosfamid hos patienter i hög ålder och hos patienter som tidigare fått strålbehandling till hjärtregionen och / eller samtidig behandling med antracykliner och pentostatin eller andra kardiotoxiska medel (se punkt 4.5) kan intensifiera den kardiotoxiska effekten av Endoxan Baxter. I detta sammanhang kommer det att vara nödvändigt att få en elektrolytkontroll regelbundet och vara särskilt uppmärksam på patienter med en "historia av hjärtsjukdom".
Pulmonell toxicitet
• Lunginflammation och lungfibros har rapporterats i samband med eller efter behandling med cyklofosfamid. Pulmonell veno-ocklusiv sjukdom och andra former av lungtoxicitet har också rapporterats. Lungtoxicitet som leder till andningssvikt har rapporterats.
• Även om incidensen av lungtoxicitet i samband med cyklofosfamid är låg, är prognosen för drabbade patienter dålig.
• Sen debut av lunginflammation (mer än 6 månader efter påbörjad behandling med cyklofosfamid) verkar vara förknippad med särskilt hög dödlighet. Lunginflammation kan också uppstå år efter behandling med cyklofosfamid.
• Akut lungtoxicitet har rapporterats efter en enda dos cyklofosfamid.
Sekundära tumörer
• Liksom vid cytostatikabehandling i allmänhet innebär behandling med cyklofosfamid också risken för sekundär cancer och deras föregångare som sena konsekvenser.
• Ökar risken för att utveckla karcinom i urinvägarna samt myelodysplastiska förändringar som delvis utvecklas till akut leukemi. Andra cancerformer som rapporterats efter användning av cyklofosfamid- eller cyklofosfamidbehandlingar inkluderar lymfom, sköldkörtelcancer och sarkom.
• I vissa fall har sekundär cancer utvecklats flera år efter att cyklofosfamidbehandling avslutats. Tumörer har också rapporterats efter exponering i livmodern.
• Risken för blåscancer kan minskas avsevärt genom att förhindra hemorragisk cystit.
Veno-ocklusiv patologi i levern
• Veno-ocklusiv leversjukdom (VOLD) har rapporterats hos patienter som får cyklofosfamid.
• Cytoreduktiv behandling som förberedelse för benmärgstransplantation, som består av cyklofosfamid i kombination med integrerad bestrålning, busulfan eller andra medel, har identifierats som den viktigaste riskfaktorn för att utveckla VOLD (se avsnitt 4.5). Efter cytoreduktiv behandling utvecklas det kliniska syndromet kliniskt 1-2 veckor efter transplantation och kännetecknas av snabb viktökning, smärtsam hepatomegali, ascites och hyperbilirubinemi / gulsot.
• En gradvis utveckling av VOLD har dock rapporterats hos patienter som behandlats långvarigt med lågdos immunsuppressiva doser av cyklofosfamid.
• Som en komplikation av VOLD kan hepatorenalt syndrom och multiorgansvikt utvecklas. Ett dödligt utfall har rapporterats för cyklofosfamid-associerad VOLD.
• Riskfaktorer som disponerar en patient för att utveckla VOLD med högdoserade cytoreduktiva behandlingar inkluderar:
- redan existerande störningar i leverfunktionen
- strålbehandling av buken e
- låg prestationspoäng
Genotoxicitet
• Endoxan Baxter är genotoxiskt och mutagent i både manliga och kvinnliga somatiska celler och könsceller. Därför bör kvinnor undvika att bli gravida och män bör undvika att bli barn medan de tar Endoxan Baxter.
• Män bör undvika att bli barn i upp till 6 månader efter att behandlingen avslutats.
• Djurstudier indikerar att exponering av oocyter under follikulär utveckling kan leda till en lägre grad av implantation och icke-riskfyllda graviditeter och en större risk för missbildningar.Denna effekt bör beaktas vid befruktning eller frivillig graviditet efter avslutad cyklofosfamidbehandling Den exakta varaktigheten av follikulär utveckling hos människor är inte känd men kan vara längre än 12 månader.
• Sexuellt aktiva män och kvinnor bör använda effektiva preventivmetoder under denna period.
Se även avsnitt 4.6.
Påverkan på fertiliteten
• Cyklofosfamid stör oogenes och spermatogenes, vilket kan orsaka infertilitet hos båda könen.
• Utvecklingen av infertilitet tycks bero på dosen cyklofosfamid, behandlingstiden och tillståndet för gonadal funktion vid behandlingstidpunkten.
• Cyklofosfamidinducerad sterilitet kan vara irreversibel hos vissa patienter.
Kvinnliga patienter
• Övergående eller permanent amenorré, förknippad med minskad östrogensekretion och ökad gonadotropinsekretion, utvecklas hos en betydande andel kvinnor som behandlas med cyklofosfamid.
• Speciellt för äldre kvinnor kan amenorré vara permanent.
• Oligomenorré har också rapporterats i samband med behandling med cyklofosfamid.
• Flickor som behandlas med cyklofosfamid i prepubescens utvecklar vanligtvis sekundära sexuella egenskaper och har regelbundna cykler.
• Flickor som behandlats med cyklofosfamid i prepubescens fick senare barn.
• Flickor som behandlats med cyklofosfamid som har bibehållit äggstocksfunktionen efter avslutad behandling har högre risk att utveckla för tidig klimakteriet (avbrott i cykeln före 40 års ålder).
Manliga patienter
• Män som behandlas med cyklofosfamid kan utveckla oligospermi eller azoospermi som normalt är förknippade med ökad gonadotropinsekretion men normal testosteronsekretion.
• Sexuell styrka och libido är i allmänhet inte nedsatt hos dessa patienter.
• Pojkar som behandlats med cyklofosfamid i prepubescens kan utveckla sekundära sexuella egenskaper normalt men kan ha oligospermi eller azoospermi.
• Testikelatrofi kan förekomma i varierande grad.
• Cyklofosfamidinducerad azoospermi är reversibel hos vissa patienter, även om reversibilitet inte kan inträffa på flera år efter avslutad behandling.
• Män som tillfälligt blev sterila av cyklofosfamid fick senare barn.
• Eftersom behandling med Endoxan Baxter kan öka risken för permanent infertilitet hos män, bör män informeras om lagring av spermier före behandlingen.
Anafylaktiska reaktioner, korskänslighet med andra alkyleringsmedel
• Anafylaktiska reaktioner inklusive de med dödliga utfall har rapporterats i samband med cyklofosfamid.
• Möjlig korskänslighet med andra alkyleringsmedel har rapporterats.
Förändring av sårläkningsprocessen
• Cyklofosfamid kan störa den normala sårläkningsprocessen.
Alopeci
• Alopeci har rapporterats och kan förekomma mer vanligt vid ökad dosering.
• Alopeci kan utvecklas till skallighet.
• Hår ska växa tillbaka efter behandling med medicinen eller till och med under behandlingen, även om det kan skilja sig åt i struktur och färg.
Illamående och kräkningar
• Administrering av cyklofosfamid kan orsaka illamående och kräkningar.
• Nuvarande riktlinjer för användning av antiemetika för att förebygga och förbättra illamående och kräkningar bör övervägas.
• Alkohol kan öka de emetiska effekterna och illamående som induceras av cyklofosfamid. Av dessa skäl bör alkoholkonsumtion undvikas hos patienter som behandlas med cyklofosfamid.
Stomatit
• Administrering av cyklofosfamid kan orsaka stomatit (munslemhinnor)
• Nuvarande riktlinjer för förebyggande och förbättring av stomatit bör beaktas.
• Var särskilt uppmärksam på munhygien för att minska förekomsten av stomatit.
Diagnostiska undersökningar
Blodsockernivån bör kontrolleras regelbundet hos diabetespatienter för att snabbt kunna anpassa diabetesbehandling (se även avsnitt 4.5 "Interaktioner med andra läkemedel och andra former av" interaktion ")
FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER
Paravenös administration
• Eftersom den cytostatiska effekten av Endoxan Baxter inträffar efter dess aktivering, som huvudsakligen sker i levern, finns det endast en minimal risk för vävnadsskada vid oavsiktlig paravenös administrering.
Notera:
Vid oavsiktlig administrering genom paravenös injektion, stoppa omedelbart infusionen, aspirera vätskan som överförts med kanylen applicerad och vidta andra lämpliga åtgärder, t.ex. bevattna området med saltlösning och immobilisera extremiteten.
Användning till patienter med nedsatt njurfunktion
Hos patienter med njurinsufficiens, särskilt om den är allvarlig, kan den minskade njureliminationen resultera i en ökning av plasmanivåerna av cyklofosfamid och dess metaboliter. Detta kan leda till ökad toxicitet och bör beaktas vid bestämning av dosen för denna typ av patient. Se även avsnitt 4.2.
Användning till patienter med leverinsufficiens
Allvarlig leverinsufficiens kan vara associerad med minskad aktivering av cyklofosfamid. Detta kan förändra effekten av cyklofosfamidbehandling och bör beaktas vid bestämning av dosen och tolkningen av svaret på den valda dosen. Alkoholmissbruk kan öka risken för att utveckla leversvikt.
Användning hos adrenalektomiserade patienter
Patienter med binjureinsufficiens kan kräva ökad kortikoidersättningsdos om de utsätts för stress som orsakas av cytostatika, inklusive cyklofosfamid.
Tabletterna innehåller laktos, så de är inte lämpliga för personer med laktasbrist, galaktosemi eller glukos / galaktosmalabsorptionssyndrom; de innehåller också sackaros, så de är inte lämpliga för personer med ärftlig fruktosintolerans, glukos / galaktosmalabsorptionssyndrom eller sukras-isomaltasbrist.
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion
Samtidig eller efterföljande planerad administrering av andra ämnen eller behandlingar som kan öka sannolikheten eller svårighetsgraden av toxiska effekter (genom farmakodynamiska eller farmakokinetiska interaktioner) kräver noggrann individuell övervägande av förväntade fördelar och risker. Patienter som får sådana kombinationer bör övervakas noggrant för symptom på toxicitet och därmed möjliggöra snabba ingrepp. Patienter som behandlas med cyklofosfamid och medel som minskar dess aktivering bör övervakas för en eventuell minskning av terapeutisk effekt och behovet av dosjustering.
Interaktioner som påverkar cyklofosfamidens farmakokinetik och dess metaboliter
• Den hypoglykemiska effekten av sulfonylurea kan intensifieras, liksom den myelosuppressiva effekten, när allopurinol eller hydroklortiazid administreras samtidigt.
• Minskad aktivering av cyklofosfamid kan förändra effekten av cyklofosfamidbehandling. Ämnen som fördröjer aktiveringen av cyklofosfamid inkluderar:
- Apripitant
- Bupropion
- Busulfan: Administrering av Endoxan Baxter vid höga doser inom 24 timmar efter behandling med höga doser busulfan kan orsaka minskat clearance och en "förlängning av eliminationshalveringstiden" för cyklofosfamid.
- Ciprofloxacin: Administrering av fluorokinolonbaserade antibiotika (t.ex. ciprofloxacin) innan behandlingen påbörjas med Endoxan Baxter (särskilt vid konditionering före en benmärgstransplantation) kan minska effekten av Endoxan Baxter. Och kan därför ge upphov till en försämring av den primära patologin.
- Kloramfenikol: Samtidig administrering av kloramfenikol leder till långvarig halvering av cyklofosfamid och fördröjd metabolism.
- Flukonazol, itrakonazol: Azols antimykotika (flukonazol, itrakonazol) är kända för att hämma cytokrom P450 -metaboliseringsaktiviteten för cyklofosfamid.En ökad exponering för de toxiska metaboliterna av Endoxan Baxter har observerats hos patienter som behandlats med itrakonazol.
- Prasugrel
- Sulfonamider
- Thiotepa: Stark hämning av bioaktivering av cyklofosfamid av tiotepa har observerats i högdos kemoterapiregimer vid administrering en "timme före Endoxan Baxter. Sekvensen och tidpunkten för administrering av dessa två medel kan vara bidragande faktorer. Avgörande.
• En ökning av koncentrationen av cytotoxiska metaboliter kan uppstå med:
- Allopurinol
- Kloralhydrat
- Cimetidin
- Disulfiram
- Glyceraldehyd
- Framkallare av lever- och extrahepatiska humana mikrosomala enzymer (t.ex. cytokrom P450 -enzymer): Den potentiella induktionen av lever- och extrahepatiska mikrosomala enzymer måste beaktas vid tidigare eller samtidig behandling med ämnen som är kända för att orsaka ökad "aktivitet av sådana enzymer som rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, bensodiazepiner, fentoin, johannesört och kortikosteroider.
- Proteashämmare: Samtidig användning av proteashämmare kan öka koncentrationen av cytotoxiska metaboliter. Hos patienter som ges cyklofosfamid, doxorubicin och etoposid (CDE) har användning av proteashämmande behandlingar visat sig vara förknippad med en högre förekomst av infektioner och neutropeni än med användning av en NNRTI-baserad behandling.
- Ondansetron: Farmakokinetiska interaktioner har detekterats mellan ondansetron och Endoxan Baxter (vid höga doser) vilket resulterar i minskad AUC (area under kurvan) för cyklofosfamid.
• Eftersom grapefrukt innehåller en förening som kan hämma aktiveringen av cyklofosfamid och följaktligen dess effektivitet, bör patienten inte konsumera grapefrukt eller grapefruktjuice.
Farmakodynamiska interaktioner och interaktioner med okända mekanismer som påverkar användningen av cyklofosfamid
Kombinationen eller efterföljande användning av cyklofosfamid och andra medel med liknande toxicitet kan orsaka kombinerade (stora) toxiska effekter.
• Ökad hematotoxicitet och / eller immunsuppression kan bero på kombinationen av effekterna av cyklofosfamid och till exempel:
- ACE -hämmare: ACE -hämmare kan orsaka leukopeni.
- Natalizumab
- Paklitaxel: Ökning av hematotoxicitet har rapporterats när cyklofosfamid administrerades efter infusion med paklitaxel.
- Tiazidbaserade diuretika
- Zidovudine
• Ökad kardiotoxicitet kan bero på kombinationen av effekterna av cyklofosfamid och till exempel:
- Antracykliner
- Pentostatiner
- Cytarabin - Administrering av höga doser av Endoxan Baxter och cytarabin på samma dag, därför i ett mycket begränsat tidsintervall, kan resultera i en förstärkning av den kardiotoxiska effekten, med hänsyn till att varje ämne redan är kardiotoxiskt i sig.
- Strålbehandling till hjärtregionen.
- Trastuzumab
• En ökning av lungtoxicitet kan bero på kombinationen av effekterna av cyklofosfamid och till exempel:
- Amiodaron
-G-CSF eller GM-CSF (granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor och granulocytkolonistimulerande faktor): Rapporter tyder på en ökad risk för lungtoxicitet (lunginflammation, alveolär fibros) hos patienter som får cytotoxisk kemoterapi som inkluderar Endoxan Baxter och GCSF
- GM-CSF.
• En ökning av nefrotoxicitet kan bero på kombinationen av effekterna av cyklofosfamid och till exempel:
- Amfotericin B
- Indometacin: Samtidig administrering av indometacin bör utföras med största försiktighet, eftersom akut vattenförgiftning har rapporterats.
• Ökning av andra toxiciteter:
- Azatioprin: Ökad risk för levertoxicitet (levernekros)
- Busulfan: En högre förekomst av veno-ocklusiva patologier och mukosit har rapporterats.
- Proteashämmare: ökad förekomst av mukosit.
Andra interaktioner:
• Alkohol: Minskad antitumöraktivitet observerades hos djur med cancer när etanol (alkohol) togs samtidigt med låga orala doser cyklofosfamid. Hos vissa patienter kan alkohol öka de emetiska effekterna och illamående som induceras av cyklofosfamid.
• Etanercept: Hos patienter med Wegeners granulomatos var tillägget av etanercept till standardcyklofosfamidbehandling associerat med en högre förekomst av icke-kutana fasta tumörer.
• Metronidazol: Akut encefalopati observerades hos en patient som behandlades med cyklofosfamid och metronidazol. Orsakssambandet är oklart.I en djurstudie var kombinationen av cyklofosfamid och metronidazol associerad med ökad toxicitet av cyklofosfamid.
• Tamoxifen: Samtidig användning av tamoxifen och kemoterapi kan öka risken för tromboemboliska komplikationer.
Interaktioner som påverkar farmakokinetiken och / eller andra läkemedels verkan
• Bupropion: Metabolismen av cyklofosfamid genom CYP2B6 kan hämma metabolismen av bupropion.
• Kumariner: Både ökad och minskad effekt av warfarin har rapporterats hos patienter som behandlats med warfarin och cyklofosfamid.
• Ciklosporiner: Hos patienter som behandlades med en kombination av Endoxan Baxter och cyklosporin hittades en lägre serumkoncentration av cyklosporin än hos patienter som fick cyklosporiner enbart. Interaktionen kan resultera i en ökad förekomst av avstötningsreaktioner.
• Depolariserande muskelavslappnande medel: Om depolariserande muskelavslappnande medel (t.ex. succinylkolinhalider) appliceras samtidigt kan långvarig "apné orsakad av" signifikant och ihållande hämning av kolinesterasaktivitet uppstå. Om patienten behandlades med cyklofosfamid inom 10 dagar efter en "generell anestesi, "anestesiläkaren bör informeras.
• Digoxin, β; -acetyldigoxin: Cytostatisk behandling har rapporterats försämra tarmabsorptionen av digoxin och β; -acetyldigoxintabletter.
• Vacciner: Eftersom cyklofosfamid har immunsuppressiva effekter kan patienten visa ett minskat svar på samtidiga vaccinationer; vaccination med aktiva vacciner kan vara associerad med vaccininducerad infektion.
• Verapamil: Cytostatisk behandling har rapporterats försämra tarmabsorptionen av oralt administrerat verapamil.
04.6 Graviditet och amning
• En möjlig passage av Endoxan Baxter över moderkakan bör övervägas. Behandling med cyklofosfamid kan orsaka genotypavvikelser vid administrering till gravida kvinnor.
• Om det uppstår risker för patientens liv under graviditetens första trimester är det absolut nödvändigt att konsultera en läkare för att avbryta graviditeten.
• Missbildningar har rapporterats hos spädbarn födda till mödrar som behandlats med cyklofosfamid under graviditetens första trimester. Men barn utan missbildningar födda av kvinnor som utsatts under första trimestern har också rapporterats.
• Efter behandlingens första trimester, om behandlingen inte kan fördröjas och patienten vill fortsätta graviditeten, kan kemoterapi användas efter att ha informerat patienten om den mindre men möjliga risken för teratogena effekter.
• In utero kan exponering för cyklofosfamid orsaka graviditetsavslutning, fostertillväxtfördröjning och fetotoxiska effekter som uppstår hos nyfödda, inklusive leukopeni, anemi, pancytopeni, allvarlig benmärgshypoplasi och grastroenterit.
• Under behandling med Endoxan Baxter och upp till 6 månader efter avslutad behandling ska kvinnor undvika att bli gravida och män bör undvika att bli barn.
• Resultaten av djurstudier tyder på att en ökad risk för dräktighetsavslutning och missbildningar kan kvarstå efter avbrott av cyklofosfamid så länge det finns oocyter / folliklar som har exponerats för cyklofosfamid i något av mognadsstadierna. Hänvisning till avsnitt 4.4, Genotoxicitet .
• Om cyklofosfamid används under graviditeten eller om patienten blir gravid medan han tar detta läkemedel eller efter avslutad behandling (se avsnitt 4.4, gentoxicitet), ska patienten informeras om de potentiella riskerna för fostret.
• Eftersom cyklofosfamid passerar över i bröstmjölk behöver mammor inte amma under behandlingen. Neutropeni, trombocytopeni, lågt hemoglobin och diarré har rapporterats hos ammande spädbarn till kvinnor som får cyklofosfamid.
• Män som kommer att behandlas med Endoxan Baxter bör informeras om förvaring av spermier före behandlingen.
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
På grund av risken för biverkningar till följd av administrering av cyklofosfamid (t.ex. illamående, kräkningar, yrsel, dimsyn och nedsatt syn) som kan försämra förmågan att framföra fordon eller använda maskiner, måste läkaren besluta individuellt. förmåga att köra fordon eller använda maskiner.
04.8 Biverkningar
Biverkningar från kliniska prövningar
Listan över biverkningar relaterade till cyklofosfamid baseras på data efter marknadsföring (se nedan).
Biverkningar efter marknadsföring
Frekvensen baseras på följande skala: mycket vanligt (≥1 / 10); vanliga (≥1 / 100-
* inklusive dödliga utfall
1 Följande manifestationer har associerats med myelosuppression och immunsuppression på grund av cyklofosfamid: ökad risk och svårighetsgrad av lunginflammation (inklusive dödliga utfall), andra bakteriella, svamp-, virus-, protozoala och parasitiska infektioner; reaktivering av latenta infektioner, inklusive viral hepatit, tuberkulos, JC -virus med progressiv multifokal leukoencefalopati (inklusive dödlig utgång), Pneumocystis jiroveci, bältros, Strongyloides.
2 Akut myeloid leukemi, Akut promyelocytisk leukemi
3 Non-Hodgkins lymfom
4 Myelosuppression manifesterar sig som benmärgssvikt
5 komplicerat av blödning
6 med trombotisk mikroangiopati
7 Andra hjärtpatologier är: kongestivt hjärtsvikt, dysfunktion i vänster kammare, myokardit, kardit.
Perikardial effusion kan utvecklas till hjärttamponad.
8 Andra vaskulära patologier: rodnad
9 Andra njursjukdomar: Hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS)
04.9 Överdosering
• Allvarliga konsekvenser av överdosering inkluderar manifestationer av dosberoende toxicitet såsom myelosuppression, urotoxicitet, kardiotoxicitet (inklusive hjärtsvikt), veno-ocklusiv sjukdom i levern och stomatit. Se avsnitt 4.4.
• Eftersom en specifik motgift för cyklofosfamid inte är känd, är det lämpligt att fortsätta med stor försiktighet när den används.
• Cyklofosfamid kan dialyseras. Därför indikeras snabb hemodialys vid överdosering eller oavsiktlig berusning eller självmord. Ett dialysklarering på 78 ml / min beräknades på koncentrationen av ometaboliserad cyklofosfamid i dialysatet (normalt renalt clearance är cirka 5-11 ml / min). En andra arbetsgrupp rapporterade ett värde av 194 ml / min. Efter 6 timmars dialys hittades 72% av den administrerade dosen cyklofosfamid i dialysatet.
• En överdos kan bland annat resultera i myelosuppression, främst leukocytopeni. Myelosuppressions svårighetsgrad och varaktighet beror på omfattningen av överdosen. Frekventa kontroller av blodtal och övervakning av patienten är nödvändiga. Vid neutropeni, förhindra infektionen och behandla med antibiotika. Om trombocytopeni utvecklas, se till att trombocyter byts ut efter behov.
• Cystitprofylax med Uromitexan (mesna) kan hjälpa till att förhindra eller begränsa de urotoxiska effekterna av en överdos av cyklofosfamid.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplast, analoger av kväve senap.
ATC -kod: L01AA01.
Cyklofosfamid är en cytostat i oxazafosforingruppen och är kemiskt kopplad till N-metyl-bis (2-kloretyl) amin.
Cyklofosfamid inaktiveras in vitro och aktiveras in vivo av levermikrosomala enzymer till 4-hydroxicyklofosfamid, som är i jämvikt med sin egen tautomera aldofosfamid.
Den cytotoxiska verkan av cyklofosfamid är baserad på interaktionen mellan dess alkyleringsmetaboliter och DNA. Denna alkylering producerar brytning och koppling av DNA-strängar och bildning av tvärbindningar av DNA-proteiner.I cellcykeln fördröjs passagen genom G2-fasen.Den cytotoxiska effekten är inte specifik för cellcykelfasen utan för cellcykeln .
Korsresistens kan inte uteslutas, särskilt med strukturellt liknande cytostatika som ifosfamid och andra alkyleringsmedel.
05.2 Farmakokinetiska egenskaper
Cyklofosfamid absorberas nästan helt från mag -tarmkanalen.
Hos människor följs enstaka intravenösa injektioner av märkt cyklofosfamid inom 24 timmar av en markant minskning av plasmakoncentrationerna av cyklofosfamid och dess metaboliter, även om detekterbara nivåer kan kvarstå i plasma i upp till 72 timmar. Cyklofosfamid är inaktiv in vitro och är endast bioaktiverad. i organismen.
Den genomsnittliga halveringstiden för cyklofosfamidserum är cirka 7 timmar hos vuxna och cirka 4 timmar hos barn. Cyklofosfamid och dess metaboliter utsöndras till stor del av njurarna.
Blodnivåer efter intravenösa och orala doser är bioekvivalenta.
05.3 Prekliniska säkerhetsdata
Akut förgiftning
Jämfört med andra cytostatika är den akuta toxiciteten för cyklofosfamid relativt låg. Detta har visats genom experiment på möss, marsvin, kaniner och hundar. Efter en enda intravenös injektion var LD50 hos råttor cirka 160 mg / kg, hos möss och marsvin 400 mg / kg, hos kaniner 130 mg / kg och hos hundar 40 mg / kg.
Kronisk toxicitet
Kronisk administrering av toxiska doser har lett till leverskada som manifesteras i form av fett degeneration följt av nekros. Tarmslemhinnan påverkades inte. Tröskeln för hepatotoxiska effekter är 100 mg / kg hos kaniner och 10 mg / kg hos hundar. I djurförsök uppvisade cyklofosfamid och dess aktiva metaboliter mutagena, cancerframkallande och teratogena effekter.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION
06.1 Hjälpämnen
Pulver till injektionsvätska, lösning: ingen.
Belagda tabletter: Glycerol 85%, Gelatin, Magnesiumstearat, Talk, Dinatriumkalciumfosfat, Laktos, Majsstärkelse, Makrogol 35.000, Kalciumkarbonat, Kolloidal kiseldioxid, Povidon, Natriumkaramelos, Polysorbat 20, Sackaros, Titandioxid, Etylenglykolester "montansyra.
06.2 Oförenlighet
Lösningar som innehåller bensylalkohol kan minska cyklofosfamid stabilitet.
06.3 Giltighetstid
3 år.
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvara läkemedlet vid en temperatur som inte överstiger + 25 ° C.
Lösningen ska injiceras så snart som möjligt efter beredning.
Lösningens hållbarhet: från 2 till 3 timmar.
Flaskorna får inte förvaras vid en högre temperatur än den som anges, eftersom det i detta fall kan finnas en nedbrytning av den aktiva ingrediensen som kan identifieras med den gulaktiga färgen på flaskans innehåll som kan ta utseendet på en smält substans.
Använd inte flaskor vars innehåll har det utseende som beskrivs ovan.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll
Vita glasflaskor av typ III med butylgummipropp och aluminiumlock.
Blister av PVC / PVDC / aluminium.
Förpackning:
"200 mg pulver till injektionsvätska, lösning" 10 200 mg injektionsflaskor av typ III;
"500 mg pulver till injektionsvätska, lösning" 1 glasflaska av typ III 500 mg;
"1 g pulver till injektionsvätska, lösning" 1 glasflaska av typ III 1 g;
"50 mg tabletter" 5 blister med 10 50 mg tabletter.
Alla förpackningar kanske inte marknadsförs.
06.6 Anvisningar för användning och hantering
Hantering och beredning av cyklofosfamid bör alltid utföras i enlighet med gällande riktlinjer för säker hantering av cytotoxiska medel.
Beläggningen på tabletterna förhindrar direktkontakt med den aktiva ingrediensen för personer som hanterar dem. För att förhindra oavsiktlig exponering av tredje part för den aktiva substansen ska tabletterna inte delas eller krossas.
Beredning av injektionslösningen:
Endoxan Baxter för intravenös användning bereds i glasflaskor av typ III.
För att förbereda injektionslösningen måste följande mängd fysiologisk lösning (natriumklorid 0,9%) tillsättas till det torra pulvret:
Före parenteral administrering måste ämnet vara helt upplöst. Ämnet löser sig lätt om flaskorna, efter att lösningsmedlet (fysiologisk lösning) har tillsatts, skakas kraftigt i en halv eller en minut.
Om ämnet inte löser sig omedelbart utan att lämna några rester, är det lämpligt att låta lösningen stå i några minuter tills den blir klar. Att injicera lösningsmedlet i flaskan ger ett övertryck som kan undvikas genom att införa en andra steril nål i gummiproppen så att luften släpper ut från flaskan.
Cyklofosfamid rekonstituerat i vatten är hypotoniskt och ska inte injiceras direkt.
Vid administrering genom infusion kan cyklofosfamid rekonstitueras genom tillsats av sterilt vatten och infunderas i de rekommenderade intravenösa lösningarna.
Läkemedlet är kompatibelt med följande infusionslösningar: natriumkloridlösning, glukoslösning, natriumklorid och glukoslösning, natriumklorid- och kaliumkloridlösning, kaliumklorid och glukoslösning.
07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Baxter S.p.A. - Piazzale dell "Industria, 20 - 00144 Rom
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
Endoxan Baxter
50 mg tabletter: AIC 015628011
200 mg Pulver till injektionsvätska, lösning 10 glasflaskor av typ III 200 mg: AIC 015628062
500 mg Pulver till injektionsvätska, lösning 1 glasflaska av typ III 500 mg: AIC 015628074
1 g Pulver till injektionsvätska, lösning 1 glasflaska av typ III 1g: AIC 015628086
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET
Första A.I.C: september 1959.
Senaste A.I.C -förnyelse: oktober 2012
10.0 DATUM FÖR ÖVERSYN AV TEXTEN
AIFA: s beslut i oktober 2012