Aktiva ingredienser: Abirateron (Abirateronacetat)
ZYTIGA 250 mg tabletter
Varför används Zytiga? Vad är det för?
ZYTIGA innehåller ett läkemedel som kallas abirateronacetat. Det används för att behandla prostatacancer hos vuxna män som har spridit sig till andra delar av kroppen. ZYTIGA stoppar kroppen från att göra testosteron, vilket kan bromsa tillväxten av prostatacancer.
När du tar detta läkemedel kommer din läkare också att ordinera ett annat läkemedel som heter prednison eller prednisolon. Detta läkemedel används för att minska risken för högt blodtryck, för mycket vatten i kroppen (vätskeretention) eller låga blodnivåer av en kemikalie som kallas kalium.
Kontraindikationer När Zytiga inte ska användas
Ta inte ZYTIGA
- om du är allergisk mot abirateronacetat eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt 6).
- om du är kvinna, särskilt om du är gravid. Användningen av ZYTIGA är endast indicerad för män.
- om du har allvarlig leverskada.
Ta inte detta läkemedel om något av detta gäller dig. Om du är osäker, fråga din läkare eller apotekspersonal innan du tar detta läkemedel.
Försiktighetsåtgärder vid användning Vad du behöver veta innan du tar Zytiga
Tala med din läkare eller apotekspersonal innan du tar detta läkemedel:
- om du har leverproblem
- om du har fått veta att du har högt blodtryck eller hjärtsvikt eller låg kaliumnivå i ditt blod (låg kaliumnivå kan öka risken för hjärtrytmproblem)
- om du någonsin har haft andra problem med ditt hjärta eller blodkärl
- om du har oregelbunden eller snabb hjärtslag
- om du är andfådd
- om du har gått upp i vikt snabbt
- om du har svullnad i fötter, anklar eller ben
- om du tidigare har tagit ett läkemedel som kallas ketokonazol mot prostatacancer
- om behovet av att ta detta läkemedel med prednison eller prednisolon
- om de möjliga effekterna på benen
- om du har höga blodsockernivåer.
Tala om för din läkare om du har fått veta att du har några problem med ditt hjärta eller blodkärl, inklusive hjärtrytmproblem (arytmi) eller om du behandlas med läkemedel mot dessa tillstånd.
Tala om för din läkare om du har gul hud eller ögon, mörk urin eller kraftigt illamående eller kräkningar, eftersom det kan vara tecken eller symptom på leverproblem. Sällan kan ett problem med leverfunktionen (kallas akut leversvikt) uppstå, vilket kan leda till döden.
Minskade röda blodkroppar, minskad sexlust (libido), muskelsvaghet och / eller muskelsmärta kan förekomma.
Om du är osäker på om någon av ovanstående punkter gäller dig, tala med din läkare eller apotekspersonal innan du tar detta läkemedel.
Blodövervakning
ZYTIGA kan påverka levern och kan inte ha symtom. När du tar detta läkemedel kommer din läkare regelbundet att testa blod för att kontrollera om ZYTIGA påverkar levern.
Barn och ungdomar
Läkemedlet är inte indicerat för barn och ungdomar. Om ZYTIGA av misstag intas av ett barn eller en ungdom, gå till sjukhuset omedelbart och ta med bipacksedeln för att visa för akutläkaren.
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan förändra effekten av Zytiga
Fråga din läkare eller apotekspersonal innan du tar något läkemedel.
Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel. Detta är viktigt eftersom ZYTIGA kan öka effekterna av vissa läkemedel, inklusive hjärtläkemedel, lugnande medel, växtbaserade läkemedel (t.ex. johannesört) och andra. Din läkare kan besluta att ändra dosen av dessa läkemedel. Vissa läkemedel kan också öka eller minska effekterna av ZYTIGA, vilket kan leda till biverkningar eller så fungerar ZYTIGA kanske inte så bra som det borde.
Andra läkemedel som tas tillsammans med ZYTIGA
Androgenbristbehandling kan öka risken för hjärtrytmproblem.
Tala om för din läkare om du tar några läkemedel:
- används för att behandla hjärtrytmproblem (t.ex. kinidin, prokainamid, amiodaron och sotalol);
- känd för att öka risken för hjärtrytmproblem [t.ex. metadon (används för att lindra smärta och för att behandla drogberoende), moxifloxacin (ett antibiotikum), antipsykotika (används för svår psykisk sjukdom)].
ZYTIGA med mat
- Detta läkemedel får inte tas tillsammans med mat (se avsnittet "Ta detta läkemedel").
- Att ta ZYTIGA tillsammans med mat kan orsaka biverkningar.
Varningar Det är viktigt att veta att:
Graviditet och amning
Användning av ZYTIGA är inte indicerat för kvinnor.
- Detta läkemedel kan orsaka fosterskada när det tas av gravida kvinnor.
- Gravida kvinnor eller gravida kvinnor bör använda handskar om de behöver röra vid eller hantera ZYTIGA.
- Om du har sex med en kvinna i fertil ålder bör du använda kondom och en annan "effektiv preventivmetod. Om du har sex med en gravid kvinna, använd kondom för att skydda fostret."
Köra och använda maskiner
Det är osannolikt att detta läkemedel påverkar din förmåga att framföra fordon och använda verktyg eller maskiner.
ZYTIGA innehåller laktos och natrium
- ZYTIGA innehåller laktos (en sockertyp). Om din läkare har fått veta att du inte tål vissa sockerarter, kontakta din läkare innan du tar detta läkemedel.
- Detta läkemedel innehåller cirka 27 mg natrium i en daglig dos om fyra tabletter. Detta bör beaktas hos patienter på en sänkt natriumdiet.
Dos, metod och administreringstid Hur man använder Zytiga: Dosering
Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Kontakta din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.
Hur mycket att ta
Den rekommenderade dosen är 1 000 mg (fyra tabletter) en gång om dagen.
Tar detta läkemedel
- Ta detta läkemedel genom munnen.
- Ta inte ZYTIGA tillsammans med mat.
- Ta ZYTIGA minst två timmar efter en måltid och ät ingenting under minst en "timme efter att du tagit ZYTIGA (se avsnitt 2" ZYTIGA med mat ").
- Svälj tabletterna hela med lite vatten.
- Bryt inte tabletterna.
- ZYTIGA tas tillsammans med ett läkemedel som kallas prednison eller prednisolon. Ta prednison eller prednisolon exakt enligt din läkares instruktioner.
- Du måste ta prednison eller prednisolon varje dag medan du tar ZYTIGA.
- Mängden prednison eller prednisolon kan behöva ändras i en nödsituation. Din läkare kommer att informera dig om du behöver ändra mängden prednison eller prednisolon du tar. Sluta inte ta prednison eller prednisolon, såvida inte din läkare säger till dig.
Din läkare kan också ordinera andra läkemedel medan du tar ZYTIGA och prednison eller prednisolon.
Om du har glömt att ta ZYTIGA
- Om du har glömt att ta ZYTIGA eller prednison eller prednisolon, ta din vanliga dos nästa dag.
- Om du har glömt att ta ZYTIGA eller prednison eller prednisolon i mer än en dag, tala med din läkare utan att vänta för länge.
Om du slutar att ta ZYTIGA
Sluta inte ta ZYTIGA eller prednison eller prednisolon, såvida inte din läkare säger till dig det.
Fråga din läkare eller apotekspersonal om du har ytterligare frågor om användningen av detta läkemedel.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Zytiga
Om du har tagit mer ZYTIGA än du borde, tala med din läkare eller uppsök sjukhus direkt.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Zytiga
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
Om du märker någon av biverkningarna som anges i denna bipacksedel, sluta ta ZYTIGA och kontakta omedelbart läkare:
- muskelsvaghet, muskelspasmer eller en dunkande hjärtslagskänsla (hjärtklappning). Dessa kan vara tecken på låg kaliumnivå i blodet.
Andra biverkningar inkluderar:
Mycket vanliga (kan förekomma hos fler än 1 av 10 patienter)
Vätska i benen eller fötterna, låga kaliumnivåer i blodet, högt blodtryck, urinvägsinfektion, diarré.
Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 patienter)
Höga halter av fett i blodet, ökade leverfunktionstester, bröstsmärta, hjärtrytmstörningar, hjärtsvikt, snabb hjärtrytm, svår infektion som kallas sepsis, benfrakturer, matsmältningsbesvär, blod i urinen, utslag.
Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 patienter)
Problem med binjurarna (relaterade till salt- och vattenproblem), muskelsvaghet och / eller muskelsmärta.
Sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 patienter)
Lungirritation (även kallad allergisk alveolit). Problem med leverfunktionen (även kallad akut leversvikt).
Ingen känd frekvens (kan inte beräknas utifrån tillgängliga data)
Hjärtinfarkt, förändringar i EKG - elektrokardiogram (QT -förlängning).
Benförlust kan förekomma hos män som behandlas för prostatacancer. ZYTIGA i kombination med prednison eller prednisolon kan öka benförlusten.
Rapportering av biverkningar
Tala med din läkare eller apotekspersonal om du får några biverkningar. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet som anges i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du hjälpa till att ge mer information om läkemedlets säkerhet.
Giltighetstid och lagring
- Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
- Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatum som anges på kartongen och flaskans etikett Utgångsdatumet avser den sista dagen i denna månad.
- Förvaras under 30 ° C.
- Kasta inga läkemedel i vatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare hur du ska kasta läkemedel som du inte använder längre. Detta hjälper till att skydda miljön.
Deadline "> Annan information
Vad ZYTIGA innehåller
- Den aktiva ingrediensen är abirateronacetat. Varje tablett innehåller 250 mg abirateronacetat.
- Övriga innehållsämnen är mikrokristallin cellulosa, kroskarmellosnatrium, laktosmonohydrat; magnesiumstearat, povidon (K29 / K32), vattenfri kolloidal kiseldioxid och natriumlaurylsulfat (se avsnitt 2 "ZYTIGA innehåller laktos och natrium").
Beskrivning av hur ZYTIGA ser ut och förpackningens innehåll
- ZYTIGA tabletter är ovala, vita till benvita i färg, präglade med "AA250" på ena sidan.
- Tabletterna levereras i en plastflaska med en barnsäker förslutning av plast. Varje flaska innehåller 120 tabletter. Varje låda innehåller en flaska.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN -
ZYTIGA 250 MG TABLETTER
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING -
Varje tablett innehåller 250 mg abirateronacetat.
Hjälpämnen med kända effekter
Varje tablett innehåller 189 mg laktos och 6,8 mg natrium.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM -
Läsplatta
Vita till benvita, ovala tabletter (15,9 mm långa x 9,5 mm breda), präglade med AA250 på ena sidan.
04.0 KLINISK INFORMATION -
04.1 Terapeutiska indikationer -
ZYTIGA är indicerat tillsammans med prednison eller prednisolon för:
• behandling av metastatisk kastreringsresistent prostatacancer hos asymptomatiska eller lätt symtomatiska vuxna män efter misslyckad behandling med androgenberövning och för vilka kemoterapi ännu inte är kliniskt indikerad (se avsnitt 5.1).
• behandling av metastatisk kastreringsresistent prostatacancer hos vuxna män vars sjukdom har utvecklats under eller efter en docetaxelbaserad kemoterapibehandling.
04.2 Dosering och administreringssätt -
Detta läkemedel ska ordineras av en läkare med erfarenhet av användning av behandlingar mot cancer.
Dosering
Den rekommenderade dosen är 1000 mg (fyra 250 mg tabletter) som ska tas på tom mage som en enda daglig dos (se "Administreringssätt" nedan). Att ta tabletterna med mat resulterar i en ökad systemisk exponering för abirateron (se avsnitt 4.5 och 5.2).
ZYTIGA ska tas med en låg dos prednison eller prednisolon. Den rekommenderade dosen prednison eller prednisolon är 10 mg per dag.
Medicinsk kastration med en analog av gonadotropinfrisättande faktor (luteiniserande hormonfrisättande hormon, LHRH) bör fortsätta under behandling hos patienter som inte är kirurgiskt kastrerade.
Innan behandlingen påbörjas ska serumtransaminasnivåer mätas varannan vecka under de tre första behandlingsmånaderna och därefter varje månad. Övervaka blodtryck, serumkalium och vätskeretention varje månad (se avsnitt 4.4). Patienter med en signifikant risk för hjärtsvikt bör dock övervakas varannan vecka under de tre första behandlingsmånaderna och därefter varje månad (se avsnitt 4.4).
Överväg att upprätthålla kaliumnivåer ≥ 4,0 mM hos patienter med befintlig hypokalemi eller hos dem som utvecklar hypokalemi under behandling med ZYTIGA.
För patienter som utvecklar toxicitet av grad ≥ 3, inklusive högt blodtryck, hypokalemi, ödem och andra icke-mineralokortikoida toxiciteter, ska behandlingen avbrytas och lämplig behandling sättas in. Behandling med ZYTIGA ska inte återupptas förrän symptomen på toxicitet har minskat till grad 1 eller baslinjen.
Om en daglig dos av ZYTIGA, prednison eller prednisolon missas bör behandlingen återupptas dagen efter med den vanliga dagliga dosen.
Hepatotoxicitet
Hos patienter som utvecklar levertoxicitet under behandlingen (ökning av alaninaminotransferas [ALT] eller aspartataminotransferas [ASAT] med mer än 5 gånger den övre gränsen för normal [ULN]), ska behandlingen avbrytas omedelbart (se avsnitt 4.4). Behandling kan återupptas, efter att patientens leverfunktionstestvärden har återgått till baslinjen, kan göras med en reducerad dos på 500 mg (två tabletter) en gång dagligen. Hos patienter som genomgår behandling ska serumtransaminasnivåer övervakas minst varannan vecka i tre månader och därefter varje månad. Skulle levertoxicitet återkomma med en reducerad dos på 500 mg per dag, behandlingen måste avbrytas.
Om patienter utvecklar svår hepatotoxicitet när som helst under behandlingen (ALAT eller ASAT 20 gånger ULN), ska behandlingen avbrytas och patienterna ska inte behandlas igen.
Nedsatt leverfunktion
Hos patienter med redan nedsatt leverfunktion, Child-Pugh klass A, krävs ingen dosjustering.
Måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) resulterar i en ungefär fyrafaldig ökning av systemisk exponering för abirateron efter enstaka orala doser av abirateronacetat 1000 mg (se avsnitt 5.2). Det finns inga kliniska data och säkerhetsdata. Effekt av flera doser av abirateronacetat vid administrering till patienter med måttligt eller allvarligt nedsatt leverfunktion (Child-Plugh klass B eller C). Ingen dosjustering kan förväntas. Användning av ZYTIGA bör övervägas med försiktighet hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion där nyttan klart måste uppväga den möjliga risken (se avsnitt 4.2 och 5.2) .ZYTIGA ska inte användas till patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2).
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2). Det finns dock ingen klinisk erfarenhet av patienter med prostatacancer och allvarligt nedsatt njurfunktion. Försiktighet rekommenderas hos dessa patienter (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population
Det finns ingen indikation för en specifik användning av ZYTIGA i den pediatriska populationen.
Administreringssätt
ZYTIGA är för oral användning.
Tabletterna ska tas minst två timmar efter en måltid och ingen mat kan konsumeras under minst en timme efter att du tagit tabletterna. Tabletterna ska sväljas hela med lite vatten.
04.3 Kontraindikationer -
- Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
- Kvinnor som är gravida eller i fertil ålder (se avsnitt 4.6).
• Allvarligt nedsatt leverfunktion [Child-Plugh klass C-skala (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.2)].
04.4 Varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning -
Hypertoni, hypokalemi, vätskeretention och hjärtsvikt orsakat av ett överskott av mineralokortikoider
ZYTIGA kan orsaka hypertoni, hypokalemi och vätskeretention (se avsnitt 4.8) som en följd av de ökade mineralokortikoidnivåerna som orsakas av CYP17 -hämning (se avsnitt 5.1). Samtidig administrering av en kortikosteroid hämmar aktiviteten av adrenokortikotropt hormon (ACTH), vilket resulterar i en minskning av förekomsten och svårighetsgraden av dessa biverkningar. Försiktighet rekommenderas vid behandling av patienter med underliggande kliniska tillstånd som kan äventyras av en ökning av blodtrycket , från hypokalemi (t.ex. de som behandlas med hjärtglykosider) eller vätskeretention (t.ex. de med hjärtsvikt), med svår eller instabil angina pectoris, nyligen hjärtinfarkt eller ventrikulär arytmi och strikta med nedsatt njurfunktion.
ZYTIGA ska användas med försiktighet till patienter med tidigare hjärt- och kärlsjukdomar. Fas 3 kliniska prövningar utesluter patienter med okontrollerad hypertoni, kliniskt signifikant hjärtsjukdom som framgår av hjärtinfarkt eller aterotrombotiska händelser under de senaste 6 månaderna, svår eller instabil angina eller hjärtsvikt klass III eller IV i New York Heart Association (NYHA) (studie 301) eller klass II - IV hjärtsvikt (studie 302) eller mätning av hjärtutstötningsfraktion förmaksflimmer eller andra hjärtarytmier som kräver medicinsk behandling Säkerhet hos patienter med fraktion av vänster kammare (LVEF)
Innan du behandlar patienter med en betydande risk för kongestivt hjärtsvikt (t.ex. svikt och optimerad hjärtfunktion. Hypertoni, hypokalemi och vätskeretention bör korrigeras och kontrolleras. Under behandlingen bör blodtryck, serumkalium och vätskeretention (viktökning, perifert ödem) och andra tecken och symtom på hjärtsvikt övervakas varje gång. 2 veckor i 3 månader och sedan månadsvis och korrigerade för avvikelser. QT -intervallförlängning har observerats hos patienter med hypokalemi i samband med ZYTIGA -behandling. Utvärdera hjärtfunktionen enligt kliniskt indicerat, initiera lämplig behandling och överväg att avbryta behandlingen vid signifikant minskning av hjärtfunktionen (se avsnitt 4.2).
Levertoxicitet och nedsatt leverfunktion
Markerade förhöjningar av leverenzymer, vilket leder till behandlingsavbrott eller dosändring, har observerats i kontrollerade kliniska prövningar (se avsnitt 4.8) Serumtransaminasnivåer bör mätas varannan vecka innan behandling påbörjas. Under de tre första behandlingsmånaderna och varje månad därefter. Om kliniska tecken och symtom som tyder på hepatotoxicitet utvecklas bör serumtransaminaser mätas omedelbart. Om ALAT eller ASAT vid något tillfälle skulle öka 5-faldigt l "ULN, ska behandlingen avbrytas omedelbart och leverfunktionen bör övervakas noggrant. . Behandlingen kan återupptas med reducerad dos först efter att patientens leverfunktionstestvärden har återgått till baslinjen (se avsnitt 4.2).
Om patienter utvecklar svår hepatotoxicitet (ALAT- eller ASAT-ökning med 20 gånger ULN) när som helst under behandlingen, ska behandlingen avbrytas och sådana patienter ska inte behandlas på nytt.
Patienter med aktiv eller symptomatisk viral hepatit uteslöts från kliniska studier; därför finns det ingen data som stöder användningen av ZYTIGA i denna population.
Det finns inga data om den kliniska säkerheten och effekten av flera doser av abirateronacetat vid administrering till patienter med måttligt eller allvarligt nedsatt leverfunktion (Child-Plugh klass B eller C.) Användningen av ZYTIGA bör utvärderas med försiktighet hos patienter. måttligt nedsatt leverfunktion där nyttan klart måste uppväga den möjliga risken (se avsnitt 4.2 och 5.2). ZYTIGA får inte användas till patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2, 4.3 och 5.2).
Det har förekommit sällsynta rapporter efter marknadsföring om akut leversvikt och fulminant hepatit, vissa med dödlig utgång (se avsnitt 4.8).
Avbrytande av administrering av kortikosteroider och behandling av stressiga situationer
Försiktighet och övervakning av binjurebarkinsufficiens rekommenderas om patienter avbryter behandling med prednison eller prednisolon.Om ZYTIGA fortsätter efter avbrott av kortikosteroider, ska patienter övervakas med avseende på symptom på överflödig mineralokortikoid (se information ovan).
Hos patienter på prednison eller prednisolon som utsätts för ovanlig stress kan en ökning av dosen kortikosteroider rekommenderas före, under och efter den stressiga situationen.
Bentäthet
En minskning av bentätheten kan inträffa hos män med metastatisk avancerad prostatacancer (kastrationsresistent prostatacancer). Användningen av ZYTIGA i kombination med en glukokortikoid kan förstärka denna effekt.
Tidigare användning av ketokonazol
Prostatacancerpatienter som tidigare behandlats med ketokonazol kan uppnå lägre svarsfrekvens.
Hyperglykemi
Användningen av glukokortikoider kan öka hyperglykemi, därför bör blodsockret mätas ofta hos patienter med diabetes.
Användning i kemoterapi
Säkerhet och effekt för ZYTIGA som används samtidigt med cytotoxisk kemoterapi har inte fastställts (se avsnitt 5.1).
Intolerans mot hjälpämnen
Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta detta läkemedel. Dessutom innehåller detta läkemedel mer än 1 mmol (eller 27,2 mg) natrium i en dos på fyra tabletter. Detta bör övervägas för patienter på en minskad natriumdiet.
Potentiella risker
Anemi och sexuell dysfunktion kan förekomma hos män med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer inklusive de som behandlas med ZYTIGA.
Effekter på skelettmusklerna
Fall av myopati har rapporterats hos patienter som behandlats med ZYTIGA. Vissa patienter hade rabdomyolys med nedsatt njurfunktion. De flesta fall utvecklades inom den första behandlingsmånaden och försvann efter att ZYTIGA avbröts. Försiktighet rekommenderas hos patienter vid samtidig behandling med läkemedel som är kända för att vara associerade med myopati / rabdomyolys.
Interaktioner med andra läkemedel
Potentiella inducerare av CYP3A4 bör undvikas under behandlingen, om det inte finns något terapeutiskt alternativ, på grund av risken för minskad exponering för abirateron (se avsnitt 4.5).
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion -
Matens effekt på abirateronacetat
Administrering med mat ökar avsevärt absorptionen av abirateronacetat. Effekt och säkerhet när det ges tillsammans med mat har ännu inte fastställts, därför bör detta läkemedel inte tas tillsammans med föda (se avsnitt 4.2 och 5.2).
Interaktion med andra läkemedel
Möjlighet för andra läkemedel att påverka exponeringen av abirateron
I en klinisk farmakokinetisk interaktionsstudie på friska försökspersoner som förbehandlats med en kraftig CYP3A4 -inducerare, rifampicin 600 mg dagligen i 6 dagar, följt av en engångsdos abirateronacetat 1000 mg, minskade den genomsnittliga plasma -AUC för abirateron med 55. %.
Kraftiga inducerare av CYP3A4 (t.ex. fenytoin, karbamazepin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital, johannesört [Hypericum perforatum]) ska undvikas under behandlingen, om det inte finns något terapeutiskt alternativ.
I en annan klinisk farmakokinetisk interaktionsstudie på friska försökspersoner hade samtidig administrering av ketokonazol, en potent CYP3A4-hämmare, ingen kliniskt signifikant effekt på abiraterons farmakokinetik.
Potential att påverka exponering av andra läkemedel
Abirateron är en hämmare av leverenzymerna CYP2D6 och CYP2C8.
I en studie för att bestämma effekterna av abirateronacetat (plus prednison) med en enda dos av CYP2D6-substratet dextrometorfan, ökades den systemiska exponeringen (AUC) för dextrometorfan cirka 2,9-faldigt. AUC24 per dextrorfan, dextrometorfan, aktiv metabolit, ökade med cirka 33%.
Försiktighet iakttas vid administrering av läkemedel aktiverade eller metaboliserade av CYP2D6, särskilt läkemedel med lågt terapeutiskt index. En dosreduktion av läkemedel med ett lågt terapeutiskt index som metaboliseras av CYP2D6 bör övervägas. Exempel på läkemedel som metaboliseras av CYP2D6 inkluderar metoprolol, propranolol, desipramin, venlafaxin, haloperidol, risperidon, propafenon, flekanid, kodein, oxikodon och tramadol (de tre senare läkemedlen kräver CYP2D6 -aktivitet för bildandet av deras aktiva analgetiska metaboliter).
I en klinisk läkemedelsinteraktionsstudie av CYP2C8 hos friska försökspersoner ökade AUC för pioglitazon med 46% och AUC för M-III och M-IV, de aktiva metaboliterna av pioglitazon, minskade med 10% när pioglitazon administrerades tillsammans med en enstaka dos av abirateronacetat på 1000 mg. Även om dessa resultat indikerar att kliniskt signifikanta exponeringsökningar inte förväntas när ZYTIGA kombineras med läkemedel som primärt rensas av CYP2C8, bör patienter noga övervakas med avseende på tecken på toxicitet relaterad till CYP2C8 substrat med ett smalt terapeutiskt index vid samtidig användning.
In vitro, de stora metaboliterna abirateronsulfat och N-oxidabirateronsulfat har visat sig hämma transportören avupptag lever OATP1B1 och som en konsekvens kan detta öka koncentrationerna av läkemedel som elimineras av OATP1B1. Inga kliniska data finns tillgängliga för att bekräfta interaktionen med transportören.
Använd med läkemedel som är kända för att förlänga QT -intervallet
Eftersom behandling med androgenbrist kan förlänga QT -intervallet bör försiktighet iakttas vid administrering av ZYTIGA tillsammans med läkemedel som är kända för att förlänga QT -intervallet eller läkemedel som kan framkalla torsade de pointes, såsom klass IA -antiarytmika (t.ex. kinidin, disopyramid) eller klass III (t.ex. amiodaron, sotalol, dofetilide, ibutilide), metadon, moxifloxacin, antipsykotika etc.
Använd med spironolakton
Spironolakton binder androgenreceptorn och kan öka prostata specifika antigen (PSA) nivåer. Användning med ZYTIGA rekommenderas inte (se avsnitt 5.1).
04.6 Graviditet och amning -
Kvinnor i fertil ålder
Det finns inga data om användning av ZYTIGA hos gravida kvinnor och användning av detta läkemedel är kontraindicerat för kvinnor i fertil ålder.
Preventivmedel hos män och kvinnor
Det är okänt om abirateron eller dess metaboliter utsöndras i sperma. Om patienten har samlag med en kvinna under graviditeten rekommenderas att använda kondom. Om patienten har samlag med en kvinna i fertil ålder rekommenderas att kondom används tillsammans med en annan effektiv preventivmetod. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3).
Graviditet
ZYTIGA är inte indicerat för kvinnor och är kontraindicerat under graviditet eller kvinnor i fertil ålder (se avsnitt 4.3 och 5.3).
Matdags
Användning av ZYTIGA är kontraindicerad hos kvinnor.
Fertilitet
Abirateron påverkar fertiliteten hos han- och honråttor men dessa effekter är helt reversibla (se avsnitt 5.3).
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner -
ZYTIGA har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
04.8 Biverkningar -
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste biverkningarna är perifert ödem, hypokalemi, högt blodtryck och urinvägsinfektioner.
Andra viktiga biverkningar inkluderar hjärtsjukdomar, hepatotoxicitet, frakturer och allergisk alveolit.
ZYTIGA kan orsaka högt blodtryck, hypokalemi och vätskeretention som en farmakodynamisk följd av verkningsmekanismen.I kliniska studier observerades förväntade biverkningar av mineralokortikoider oftare hos patienter som behandlas med abirateronacetat än hos patienter som behandlats med placebo: hypokalemi, respektive 21 % vs 11%, hypertoni 16% vs 11% och vätskeretention (perifert ödem) 26% vs 20%. Hos patienter som behandlades med abirateronacetat observerades grad 3 och 4 hypokalemi och grad 3 och 4 hypertoni (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE, version 3.0) hos 4% respektive 2% av patienterna. Reaktionerna av mineralokortikoider hanterades farmakologiskt med positiva resultat. Samtidig användning av kortikosteroider minskar förekomsten och svårighetsgraden av dessa biverkningar (se avsnitt 4.4).
Tabell över biverkningar
Studier utförda på patienter med avancerad metastatisk prostatacancer, som fick en LHRH -analog eller som tidigare genomgått orchiektomi, involverade administrering av en dos ZYTIGA på 1000 mg per dag, i kombination med en låg dos prednison eller prednisolon. (10 mg per dag).
Biverkningar som observerats under kliniska prövningar och efter marknadsföring är listade nedan efter frekvenskategori. Frekvenskategorier definieras enligt följande: mycket vanligt (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100,
Inom varje frekvenskategori rapporteras biverkningar i fallande svårighetsgrad Tabell 1: Biverkningar identifierade i kliniska studier och efter marknadsföring
* Hjärtsvikt inkluderar också kongestivt hjärtsvikt, vänsterkammarsvikt och minskad utkastningsfraktion.
** Frakturer inkluderar alla frakturer utom patologisk fraktur
a Spontana rapporter från erfarenheter efter marknadsföring
Hos patienter som behandlades med abirateronacetat inträffade följande grad 3 -biverkningar (CTCAE version 3.0): hypokalemi 3%; urinvägsinfektion, ökad alaninaminostransferas, hypertoni, ökad aspartataminotransferas, frakturer 2%; perifert ödem, hjärtsvikt och förmaksflimmer 1% vardera. Grad 3 hypertriglyceridemi och angina pectoris (CTCAE version 3.0) inträffade i
Beskrivning av utvalda biverkningar
Kardiovaskulära reaktioner
Båda fas 3 -kliniska prövningarna utesluter patienter med okontrollerad hypertoni, kliniskt signifikant hjärtsjukdom, som framgår av hjärtinfarkt eller aterotrombotiska händelser under de senaste 6 månaderna, svår eller instabil angina, eller NYHA klass III eller IV hjärtsvikt (studie 301) o hjärtsvikt klass II - IV (studie 302) o mätning av hjärtutstötningsfraktionsapoplexi och plötslig hjärtdöd I kliniska fas 3 -studier var incidensen av biverkningar av vaskulär typ hos patienter som tog abirateronacetat jämfört med patienter som tog placebo: hypertoni 14,5% mot 10,5%, förmaksflimmer 3,4% mot 3,4%, takykardi 2,8% mot 1,7%, angina pectoris 1,9% mot 0,9%, hjärtsvikt 1,9% mot 0,6%och arytmi 1,1% mot 0,4%.
Hepatotoxicitet
Hepatotoxicitet med förhöjning av ALAT, ASAT och totalt bilirubin har rapporterats hos patienter som behandlats med abirateronacetat.I alla kliniska studier rapporterades förhöjningar i leverfunktionstester (förhöjningar i ALAT eller ASAT> 5 x ULN [övre normalgräns] eller bilirubin> 1,5 x ULN) hos cirka 4% av patienterna som fick abirateronacetat, vanligtvis under första tre månaderna av behandlingens start. I klinisk studie 301 var det mer sannolikt att patienter med förhöjd ALAT eller ASAT vid baslinjen hade förhöjda leverfunktionstester än patienter som började med normala värden. Vid förhöjd ALAT eller ASAT> 5 x ULN eller bilirubinhöjningar> 3 x ULN observerades, abirateronacetat avbröts eller avbröts.I två fall märktes förhöjda leverfunktionstester (se avsnitt 4.4) Två patienter med normal leverfunktion vid baslinjen hade förhöjningar i ALAT eller ASAT från 15 till 40 x ULN och i bilirubin från 2 till 6 x ULN. leverfunktionstester hos båda patienterna återgick till det normala och en patient genomgick ny behandling, utan återkommande värdestegringar. I studie 302 observerades grad 3 eller 4 förhöjningar av ALAT eller ASAT hos 35 patienter (6,5%) behandlade med abirateronacetat. Aminotransferashöjningar försvann hos alla utom 3 patienter (2 med nya multipla levermetastaser och 1 med ASAT -förhöjning cirka 3 veckor efter den sista dosen abirateronacetat). Behandlingsavbrott på grund av ALAT -förhöjningar och ASAT rapporterades hos 1,7% och 1,3% av patienterna behandlas med abirateronacetat respektive 0,2% och 0% av patienterna som behandlats med placebo; inga dödsfall rapporterades på grund av hepatotoxiska händelser.
I kliniska prövningar minskades risken för hepatotoxicitet genom uteslutning av patienter med hepatit vid baslinjen eller med signifikanta leverfunktionstestavvikelser.I kliniska prövningar 301, patienter med ALAT och ASAT vid baslinjen ≥ 2,5 x ULN, i frånvaro av levermetastaser och> 5 x ULN, levermetastaser uteslöts.I klinisk studie var 302 patienter med levermetastaser inte kvalificerade och patienter med ALAT och ASAT ≥ 2,5 x ULN uteslöts. dynamiskt genom att använda avbrottet i behandlingen och tillåta en upprepning av behandlingen först efter att värdena i leverfunktionstesterna hade återgått till patientens baslinjenivåer (se avsnitt 4.2). Patienter med ALAT- eller ASAT-förhöjningar> 20 x ULN genomgick inte ny behandling. Säkerheten vid upprepad behandling hos sådana patienter är inte känd. Mekanismen för ZYTIGA -associerad hepatotoxicitet är okänd.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Rapportering av misstänkta biverkningar som inträffar efter godkännande av läkemedlet är viktigt eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av nytta / riskbalansen för läkemedlet. Vårdpersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet. "Adress www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Överdosering -
Mänsklig erfarenhet av överdosering med ZYTIGA är begränsad.
Det finns ingen specifik motgift. Vid överdosering ska doseringen avbrytas och allmänna stödjande åtgärder vidtas, inklusive övervakning av arytmier, hypokalemi och tecken och symtom på vätskeretention. En bedömning av leverfunktion bör också göras.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER -
05.1 "Farmakodynamiska egenskaper -
Farmakoterapeutisk grupp: endokrin terapi, andra hormonantagonister och relaterade medel.
ATC -kod: L02BX03.
Handlingsmekanism
Abirateronacetat (ZYTIGA) omvandlas in vivo i abirateron, en hämmare av androgen biosyntes. Specifikt hämmar abirateron selektivt enzymet 17α-hydroxylas / C17,20-lyas (CYP17). Detta enzym uttrycks normalt och krävs för biosyntes av androgenhormoner i testikel-, binjur- och neoplastiska prostatavävnader. CYP17 katalyserar omvandling av pregnenolon och progesteron till testosteronprekursorer, DHEA respektive androstenedion, genom 17α-hydroxylering och klyvning av C17,20-bindningen. Hämning av CYP17 orsakar också en ökning av mineralokortikoidproduktionen av binjurarna (se avsnitt 4.4).
Androgenkänslig prostatacancer svarar på behandling genom att minska androgennivåerna. Androgen deprivationsterapier, såsom behandling med LHRH -analoger eller orkiektomi, minskar produktionen av androgener i testiklarna, utan att det påverkar produktionen av androgenhormoner i binjurarna eller i tumören. Behandling med ZYTIGA minskar serumtestosteron till odetekterbara nivåer (med kommersiella tester) vid administrering med LHRH -analoger (eller efter orchiektomi).
Farmakodynamiska effekter
ZYTIGA reducerar serumtestosteron och andra androgena hormoner till lägre nivåer än de som uppnås med användning av LHRH -analoger eller ensam orkiektomi. Denna effekt är en följd av den selektiva inhiberingen av CYP17 -enzymet som krävs för biosyntesen av androgener. PSA fungerar som en biomarkör i patienter med prostatacancer I en klinisk fas 3 -studie, utförd på patienter som utvecklats efter tidigare taxankemoterapi, visade 38% av patienterna som behandlades med abirateronacetat en minskning med minst 50% av PSA -nivåerna från baslinjen, jämfört med 10% av patienterna som fick placebo.
Klinisk effekt och säkerhet
Effekten fastställdes i två fas 3 multicenter, randomiserade, placebokontrollerade kliniska prövningar (studier 301 och 302) på patienter med metastatisk kastreringsresistent prostatacancer. Studie 302 inkluderade patienter som var naiva för behandling med docetaxel. Och studie 301 registrerade patienter som tidigare hade Patienter tog en LHRH -analog eller hade tidigare genomgått orchiektomi. I den aktiva substansbehandlingsgruppen administrerades ZYTIGA i en dos på 1000 mg per dag, i kombination med en låg dos prednison eller prednisolon på 5 mg två gånger dagligen. Patienter i kontrollgruppen fick placebo och en låg dos prednison eller prednisolon på 5 mg två gånger dagligen.
Variationer i serum -PSA -koncentration separat förutspår inte alltid klinisk nytta. Därför rekommenderades det i båda kliniska prövningarna att patienterna fortsatte med behandlingsplanen med de tilldelade studiebehandlingarna tills avbrytningskriterierna enligt nedan har uppfyllts för varje klinisk studie.
I båda studierna var det inte tillåtet att använda spironolakton eftersom det binder androgenreceptorn och kan öka PSA -nivåerna.
Studie 302 (kemoterapi naiva patienter)
Denna studie inkluderade kemoterapeutiska naiva patienter som var asymptomatiska eller lätt symtomatiska och för vilka kemoterapi ännu inte var kliniskt indikerad. En mer intensiv smärta episod under de senaste 24 timmarna med en poäng på 0-1 ansågs asymptomatisk andra Kort smärta inventering-kort form (BPI-SF) och en poäng på 2-3 ansågs vara mildt symtomatisk.
I studie 302, (n = 1088) var medianåldern för de registrerade patienterna 71 år för patienter som behandlats med ZYTIGA plus prednison eller prednisolon och 70 år för patienter som behandlats med placebo plus prednison eller prednisolon Antalet patienter som behandlats med ZYTIGA av ras gruppen var 520 kaukasiska (95,4%), 15 svart (2,8%), 4 asiatiska (0,7%) och 6 andra (1,1%).Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) var 0 för 76% av patienterna och 1 för 24% av patienterna i båda armarna. Femtio procent av patienterna hade bara benmetastaser, ytterligare 31% av patienterna hade metastaser i ben- och mjukvävnad eller lymfkörtlar, och 19% av patienterna hade endast metastaser av mjukvävnad eller lymfkörtel. Patienter med viscerala metastaser uteslöts. De slutpunkt primära effektpoäng var total överlevnad och radiologisk progressionsfri överlevnad (rPFS). Förutom storleken på slutpunkt nyttan bedömdes också med användning av opioidanvändningstid för cancersmärta, tid för start av cytotoxisk kemoterapi, tid till regression av ≥ 1 poäng ECOG -poäng och tid till PSA -progression baserat på kriterierna för Prostatacancer arbetsgrupp-2 (PCWG2). Studiebehandlingar avbröts vid tidpunkten för otvetydig klinisk progression. Behandlingar kunde också avbrytas, efter utredarens bedömning, vid tidpunkten för bekräftad radiologisk progression.
Radiologisk progressionsfri överlevnad (rPFS) bedömdes med användning av bildbehandling sekventiell enligt definitionen av PCWG2 -kriterierna (för benskador) och de modifierade kriterierna för Svarskriterier vid solida tumörer (RECIST) (för mjuka vävnadsskador). RPFS -analyserna använde centralt granskad radiologisk bedömning av progression.
Vid den "schemalagda analysen av rPFS c" fanns 401 händelser, 150 (28%) av patienterna som behandlades med ZYTIGA och 251 (46%) av de patienter som behandlades med placebo hade radiologiska bevis på progression eller hade dött. En signifikant skillnad i rPFS observerades mellan behandlingsgrupperna (se tabell 2).
NE = Ej uppskattat
* P-värde baserat på log-rank-test justerat för ECOG-stratifieringsfaktorer (0 eller 1)
** Riskförhållande
Insamlingen av patientdata fortsatte dock fram till datumet för den andra analysen tills vidare total överlevnad (total överlevnad - OS). Utredarens radiologiska undersökning av rPFS presenteras i tabell 3.
Sexhundra och sju patienter hade radiologisk progression eller dog: 271 (50%) i abirateronacetatgruppen och 336 (62%) i placebogruppen. Behandling med abirateronacetat minskade risken för radiologisk progression eller död med 47% jämfört med placebo (HR = 0,530; 95% CI: [0,451; 0,623], p
* P-värde baserat på log-rank-test justerat för ECOG-stratifieringsfaktorer (0 eller 1)
** Riskförhållande
En planerad interimanalys (IA) för OS genomfördes efter observation av 333 dödsfall. Baserat på den observerade signifikanta kliniska nyttan öppnades studien och behandling med ZYTIGA erbjöds patienter i placebogruppen. Överlevnaden var totalt sett längre för ZYTIGA än placebo med en 25% minskning av dödsrisken (HR = 0,752; 95% CI: [0,606; 0,934], p = 0,0097), men OS var inte moget och resultaten ad interim uppfyllde inte målstoppgränserna för statistisk signifikans (se Tabell 4). Överlevnaden fortsatte efter denna AI.
Den slutliga planerade OS-analysen genomfördes efter observation av 741 dödsfall (medianuppföljning på 49 månader). Sextiofem procent av patienterna (354 av 546) behandlade med ZYTIGA, jämfört med 71% (387 av 542). Av patienterna behandlats med placebo, hade dött. En statistiskt signifikant fördel i OS i ZYTIGA -gruppen visades med 19,4% minskning av dödsrisken (HR = 0,806; 95% CI: [0,697; 0,931], p = 0,0033) och en median OS -förbättring på 4,4 månader (ZYTIGA 34,7 månader, placebo 30,3 månader) (se tabell 4.) Denna förbättring visades trots att 44% av patienterna i placebo fick ZYTIGA som efterföljande behandling.
NE = Ej uppskattat
* P-värde baserat på log-rank-test justerat för ECOG-stratifieringsfaktorer (0 eller 1)
** Riskförhållande
Förutom de observerade förbättringarna av total överlevnad och rPFS visades nyttan vid behandling med ZYTIGA mot placebo i alla slutpunkt sekundär enligt följande:
Tid till PSA -progression baserat på PCWG2 -kriterier: Mediantiden till PSA -progression var 11,1 månader för patienter som fick ZYTIGA och 5,6 månader för patienter som fick placebo (HR = 0,488; 95% CI: [0,420; 0,568], p
Tid för opioidanvändning för cancersmärta: Mediantiden för opioidanvändning för smärta orsakad av prostatacancer vid den slutliga analysen var 33,4 månader för patienter som fick ZYTIGA och var 23, 4 månader för patienter som fick placebo (HR = 0,721; 95% CI: [0,614, 0,846], sid
Tid för cytotoxisk kemoterapi: Mediantiden till cytotoxisk kemoterapi var 25,2 månader för patienter som fick ZYTIGA och 16,8 månader för patienter som fick placebo (HR = 0,580; 95% CI: [0,487; 0,691], p
Tid till försämring av ECOG -poängen ≥ 1 poäng: Mediantiden till försämring av ECOG -poängen ≥ 1 poäng var 12,3 månader för patienter som fick ZYTIGA och 10,9 månader för patienter som fick placebo (HR = 0,821; 95% KI: [0,714, 0,943], p = 0,0053).
Följande slutpunkter visade en statistiskt signifikant fördel till förmån för ZYTIGA -behandling:
Objektiv respons: Objektiv respons definierades som andelen patienter med mätbar sjukdom som uppnådde fullständigt eller partiellt svar enligt RECIST -kriterier (baslinjelymfkörtelstorlek ≥ 2 cm krävdes för att betraktas som målskada). Andelen patienter med mätbar sjukdom vid baslinjen med ett objektivt svar var 36% i ZYTIGA -gruppen och 16% i placebogruppen (p
Smärta: Behandling med ZYTIGA reducerade signifikant risken för progression av medelvärdet av smärta med 18% jämfört med placebogruppen (p = 0,0490). Mediantiden till progression var 26,7 månader i ZYTIGA -gruppen och 18, 4 månader i placebogruppen.
Dags för försämring av FACT-P (totalpoäng): Behandling med ZYTIGA minskade risken för försämring av FACT-P (totalpoäng) med 22% jämfört med placebo (p = 0,0028). Mediantiden till försämring av FACT-P (totalpoäng) var 12,7 månader i ZYTIGA-gruppen och 8,3 månader i placebogruppen.
Studie 301 (patienter som tidigare fått kemoterapi)
Studie 301 registrerade patienter som tidigare hade fått docetaxel. Patienterna var inte skyldiga att utvecklas under docetaxel, eftersom toxicitet för denna kemoterapi kan ha lett till att den avbröts. Patienterna fortsatte studiebehandlingarna fram till PSA-progression (bekräftad 25% ökning från patientens baslinje / lägre nivåer), tillsammans med protokolldefinierad radiologisk progression och symptomatisk eller klinisk progression. Patienter med tidigare ketokonazolbehandling för prostatacancer uteslöts från denna studie. L "slutpunkt primär effekt var total överlevnad.
Medelåldern för de registrerade patienterna var 69 år (intervall 39-95). Antalet patienter som behandlades med ZYTIGA av rasgrupp var 737 kaukasiska (93,2%), 28 svarta (3,5%), 11 asiatiska (1,4%) och 14 andra (1,8%). 11% av de inskrivna patienterna fick poängen prestationspoäng enligt ECOG -skalan 2; 70% presenterade radiografiska bevis på sjukdomsprogression med eller utan PSA -progression; 70% hade genomgått tidigare cytotoxisk kemoterapi och 30% hade två. Levermetastaser förekom hos 11% av patienterna som behandlades med ZYTIGA.
I en planerad analys, utförd efter 552 dödsfall, hade 42% (333 av 797) av patienterna som behandlades med ZYTIGA avlidit, jämfört med 55% (219 av 398) av patienter som behandlats med placebo. En statistiskt signifikant förbättring av placebo observerades median övergripande överlevnad för patienter som behandlats med ZYTIGA (se tabell 5).
ett p-värde baserat på log-rank-test justerat för ECOG-stratifieringsfaktorer (0-1 vs 2), smärtpoäng (frånvarande vs nuvarande), antal tidigare kemoterapiregimer (1 mot 2) och typ av sjukdomsprogression (endast PSA kontra radiologisk).
b Hazard ratio baserat på riskmodeller justerade för stratifieringsfaktorer. Riskförhållande
Vid alla utvärderingsstadier, efter de första månaderna av behandlingen, förblev en högre andel patienter som behandlades med ZYTIGA vid liv än andelen patienter som fick placebo.
Överlevnadsundergruppsanalyser visade en betydande överlevnadsfördel för behandling med ZYTIGA.
Förutom den observerade förbättringen av total överlevnad, alla slutpunkt Studiens sekundärer var för ZYTIGA, samt att de var statistiskt signifikanta efter justering för flera försök, baserat på följande:
Patienter som behandlades med ZYTIGA hade en signifikant högre total PSA -svarsfrekvens (definierad som en ≥ 50% minskning från baslinjen) jämfört med patienter som fick placebo, 38% jämfört med 10%, p
Medeltiden till PSA -progression var 10,2 månader för patienter som behandlats med ZYTIGA och 6,6 månader för patienter som behandlats med placebo (HR = 0,580; 95% CI: [0,462; 0,728], p
Den genomsnittliga progressionsfria överlevnaden, bestämd genom radiologisk undersökning, var 5,6 månader för patienter som behandlats med ZYTIGA och 3,6 månader för patienter som behandlats med placebo (HR = 0,673; 95% CI: [0,585; 0,776], p
Värk
Andelen patienter som rapporterade smärtlindring var statistiskt signifikant större i ZYTIGA -gruppen än i placebogruppen (44% mot 27%, p = 0,0002). svarare för smärtlindring definierades som en patient som upplevt en minskning med minst 30% från baslinjen i värsta värdet av smärta intensitet enligt BPI SF, under de senaste 24 timmarna, utan ökning av smärtstillande användning, observerad i två på varandra följande utvärderingar endast fyra veckor. Endast patienter med en poäng på ≥ 4 och minst ett smärtpoäng efter baslinjen analyserades (N = 512) för smärtlindring.
En mindre andel av patienterna som behandlades med ZYTIGA hade smärtutveckling än patienter som tog placebo vid 6 (22% mot 28%), 12 (30% mot 38%) och 18 månader (35% mot 46%). Smärtautveckling definierades som en ≥ 30% ökning från baslinjen i BPI SF sämsta smärtintensitetspoäng under de senaste 24 timmarna, utan någon minskning av smärtstillande användningsresultat observerades vid två på varandra följande besök, eller en ≥ 30% ökning av smärtstillande poäng observerades på två besök i följd. Tiden till smärtutveckling till 25: e percentilen var 7,4 månader i ZYTIGA -gruppen, jämfört med 4,7 månader i placebogruppen.
Händelser som påverkar skelettsystemet
En lägre andel patienter i ZYTIGA -gruppen upplevde händelser i skelettsystemet jämfört med patienter i placebogruppen efter 6 månader (18% mot 28%), 12 månader (30% mot 40%) och 18 månader (35% mot 40%) . I behandlingsgruppen ZYTIGA var tiden till den första skeletthändelsen vid 25: e percentilen dubbelt så stor som för kontrollgruppen vid 9,9 månader mot 4,9 månader. En händelse i skelettsystemet definierades som en patologisk fraktur, ryggmärgskomprimering, palliativ strålning till benet eller kirurgi i benet.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har avstått från skyldigheten att lämna in resultaten av studier med ZYTIGA i alla undergrupper av den pediatriska populationen vid avancerad prostatacancer, se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning.
05.2 "Farmakokinetiska egenskaper -
Efter administrering av abirateronacetat studerades den farmakokinetiska profilen för abirateron och abirateronacetat hos friska försökspersoner, hos patienter med avancerat metastatiskt karcinom i prostata och hos icke-cancerpatienter med nedsatt lever- eller njurfunktion. Abirateronacetat omvandlas snabbt in vivo i abirateron, en hämmare av androgen biosyntes (se avsnitt 5.1).
Absorption
Efter oral administrering av abirateronacetat i fastande tillstånd är det cirka 2 timmar att uppnå maximal plasmakoncentration av abirateron.
Administrering av abirateronacetat med mat jämfört med administrering i fastande tillstånd resulterar i en ökning av den genomsnittliga systemiska exponeringen för abirateron upp till 10 gånger [AUC] och upp till 17 gånger [Cmax] högre, baserat på fettet i måltiden Med tanke på den normala variationen i innehåll och sammansättning av måltider kan intag av ZYTIGA med måltider resultera i mycket varierande exponeringar. Därför ska ZYTIGA inte tas tillsammans med mat. Det ska tas minst en timme före eller minst två timmar efter en måltid.Tabletterna ska sväljas hela med lite vatten (se avsnitt 4.2).
Distribution
Bindningen av 14C-märkt abirateron till plasmaproteiner är 99,8%. Den uppenbara distributionsvolymen är cirka 5630 l, vilket indikerar en omfattande distribution av abirateron i perifera vävnader.
Biotransformation
Efter administrering av 14C radioaktivt isotopmärkt abirateronacetat i kapslar hydrolyseras abirateronacetat till abirateron, som sedan utsätts för metabolism, inklusive sulfatering, hydroxylering och oxidation, främst i levern. Det mesta av radioaktiviteten i cirkulationen (cirka 92%) hittades i form av metaboliter av abirateron. Två huvudmetaboliter av de 15 detekterbara, abirateronsulfat och N-oxidabirateronsulfat, svarar vardera för cirka 43% av den totala radioaktiviteten.
Eliminering
Medelhalveringstiden för abirateron i plasma är cirka 15 timmar, baserat på data från friska försökspersoner. Efter oral administrering av en dos på 1 000 mg 14C radioaktivt isotopmärkt abirateronacetat återfanns cirka 88% av den radioaktiva dosen i avföring och 5% circanell "urin. De viktigaste föreningarna som finns i avföringen är oförändrat abirateronacetat och abirateron (cirka 55% respektive 22% av den administrerade dosen).
Nedsatt leverfunktion
Farmakokinetiken för abirateronacetat undersöktes hos patienter med redan mild eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A respektive B) och hos friska kontrollpersoner. Systemisk exponering för abirateron efter en engångsdos på 1 000 mg ökade med cirka 11% respektive 260% hos patienter med befintlig mild till måttligt nedsatt leverfunktion. Medelhalveringstiden för abirateron förlängdes till cirka 18 timmar hos personer med lätt nedsatt leverfunktion och till cirka 19 timmar hos personer med måttligt nedsatt leverfunktion.
I en annan klinisk studie undersöktes abiraterons farmakokinetik hos patienter med redan existerande allvarligt nedsatt leverfunktion (n = 8) (Child-Pugh klass C) och hos 8 friska kontrollpersoner med normal leverfunktion. Abirateron AUC ökade med cirka 600% och den fria fraktionen av läkemedlet med 80% hos personer med allvarligt nedsatt leverfunktion jämfört med personer med normal leverfunktion.
Ingen dosjustering krävs för patienter med befintligt lätt nedsatt leverfunktion.
Användning av abirateronacetat bör övervägas med försiktighet hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion där nyttan klart måste uppväga den möjliga risken (se avsnitt 4.2 och 4.4). Abirateronacetat ska inte användas till patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 , 4.3 och 4.4).
För patienter som utvecklar levertoxicitet under behandlingen kan behandlingsavbrott och dosjustering vara nödvändig (se avsnitt 4.2 och 4.4)..
Nedsatt njurfunktion
Farmakokinetiken för abirateronacetat jämfördes hos patienter med njursjukdom i slutstadiet som genomgick ett stabilt schema för hemodialys jämfört med matchade kontrollpersoner med normal njurfunktion. Systemisk exponering för abirateron efter en engångsdos på 1000 mg ökade inte hos patienter med njursjukdom i slutstadiet som genomgår dialys Administrering till patienter med nedsatt njurfunktion, inklusive allvarlig, kräver ingen dosreduktion (se avsnitt 4.2 Det finns dock ingen klinisk erfarenhet hos patienter med prostatacancer och allvarligt nedsatt njurfunktion. Försiktighet rekommenderas hos dessa patienter.
05.3 Prekliniska säkerhetsdata -
I alla djurtoxicitetsstudier observerades en signifikant minskning av cirkulerande testosteronnivåer. Som ett resultat hittades en minskning av organvikt och morfologiska och / eller histopatologiska förändringar i reproduktionsorganen och binjurarna, hypofyserna och bröstkörtlarna. Alla förändringar visade helt eller delvis reversibilitet. Förändringarna i reproduktionsorganen och de som är känsliga för androgenhormoner är kompatibla med farmakologin för abirateron. Alla läkemedelsrelaterade hormonförändringar reverserade eller försvann efter en 4-veckors återhämtningsperiod.
I fertilitetsstudier på både han- och honråttor minskade abirateronacetat fertiliteten, en effekt som är helt reversibel 4 till 16 veckor efter att abirateronacetat avbröts.
I en utvecklingstoxicitetsstudie på råtta påverkade abirateronacetat graviditeten inklusive minskad fostervikt och överlevnad. Effekter på de yttre könsorganen observerades även om abirateronacetat inte var teratogent.
I dessa studier av fertilitets- och utvecklingstoxicitet hos råtta korrelerade alla effekter med den farmakologiska aktiviteten hos abirateronacetat.
Bortsett från variationerna i reproduktionsorganen i alla toxikologiska studier på djur, avslöjar de icke-kliniska data ingen särskild fara för människor baserat på konventionella studier av säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepade doser, gentoxicitet och cancerframkallande potential. Abirateronacetat var inte cancerframkallande i en 6-månaders studie på transgena möss (Tg.rasH2). I en 24-månaders cancerframkallande studie på råttor ökade abirateronacetat förekomsten av interstitiella cellneoplasmer i testiklarna. Detta fynd antas ha samband med den farmakologiska verkan av abirateron och är råttspecifik. Abirateronacetat var inte cancerframkallande hos honråttor.
Den aktiva substansen abirateron utgör en risk för vattenmiljön, särskilt för fisk.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION -
06.1 Hjälpämnen -
Mikrokristallin cellulosa
Kroskarmellosnatrium
Laktosmonohydrat
Magnesiumstearat
Povidon (K29 / K32)
Vattenfri kolloidal kiseldioxid
Natriumlaurylsulfat
06.2 Inkompatibilitet "-
Inte relevant.
06.3 Giltighetstid "-
2 år.
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar -
Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsförhållanden.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll -
Runda vita polyetenflaskor med hög densitet med barnsäker polypropylenförslutning innehållande 120 tabletter. Varje förpackning innehåller en flaska.
06.6 Anvisningar för användning och hantering -
På grund av verkningsmekanismen kan detta läkemedel skada det utvecklande fostret; därför bör kvinnor som är gravida eller i fertil ålder inte hantera det utan att använda skydd, som handskar.
Oanvänd medicin och avfall från detta läkemedel måste kasseras i enlighet med lokala föreskrifter. Detta läkemedel kan utgöra en risk för vattenmiljön (se avsnitt 5.3).
07.0 INNEHAVARE AV "MARKNADSFÖRINGANDE GODKÄNNANDE" -
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgien
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND -
EU/1/11/714/001
041427016
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDE -
Datum för det första godkännandet: 05 september 2011
Sista förnyelsedatum: 26 maj 2016
10.0 DATUM FÖR REVISION AV TEXTEN -
11/2016
.jpg)
