Aktiva ingredienser: Zoledronsyra
Aclasta 5 mg infusionsvätska, lösning
Indikationer Varför används Aclasta? Vad är det för?
Aclasta innehåller den aktiva substansen zoledronsyra. Det tillhör en grupp läkemedel som kallas bisfosfonater och används för att behandla postmenopausala kvinnor och vuxna män med osteoporos eller osteoporos orsakad av behandling med kortikosteroider som används för att behandla inflammation och Pagets sjukdom i ben hos vuxna.
Osteoporos
Osteoporos är en sjukdom som orsakar gallring och försvagning av benen och är vanlig hos kvinnor efter klimakteriet men kan också förekomma hos män.Menopopausen slutar äggstockarna att producera det kvinnliga hormonet östrogen, vilket bidrar till att bevara hälsotillståndet hos benen. Efter klimakteriet uppstår benförlust, benen blir svagare och går lättare sönder. Osteoporos kan också förekomma hos män och kvinnor på grund av långvarig steroidanvändning som kan påverka benstyrkan. Många patienter med osteoporos har inga symtom, men löper fortfarande risk för benfraktur eftersom osteoporos har gjort benen skörare. Minskningen av halterna av cirkulerande könshormoner, främst östrogen som omvandlas från androgener, spelar också en roll för den mer gradvisa benförlusten som ses hos män.Både kvinnor och män stärker Aclasta benen och gör risken för fraktur mindre sannolik. Aclasta används också hos patienter som nyligen har haft en höftfraktur på grund av mindre trauma som fall och därför är i riskzonen för benfrakturer.
Pagets sjukdom i skelettet
Det är normalt att åldrat ben tas bort och ersätts med nytt ben. Denna process kallas benremodellering. Vid Pagets sjukdom är benremodelleringen för snabb och nya ben bildas på ett störande sätt, vilket gör det svagare än normalt. Om sjukdomen inte behandlas kan benen deformeras och bli smärtsamma och de kan gå sönder. Aclasta arbetar för att återställa benåterställningen till det normala, vilket säkerställer normal benbildning och återställer därmed benstyrkan.
Kontraindikationer När Aclasta inte ska användas
Följ noga alla instruktioner från din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska innan du får Aclasta.
Aclasta får inte ges till dig:
- om du är allergisk mot zoledronsyra, andra bisfosfonater eller något annat innehållsämne i detta läkemedel
- om du har hypokalcemi (dvs. om dina kalciumnivåer i blodet är för låga)
- om du har allvarliga njurproblem
- om du är gravid.
- om du ammar.
Försiktighetsåtgärder för användning Vad du behöver veta innan du tar Aclasta
Tala med din läkare innan du får Aclasta:
- om du behandlas med något läkemedel som innehåller zoledronsyra, som också är den aktiva substansen i Aclasta (zoledronsyra används hos vuxna patienter med vissa cancerformer för att förhindra benkomplikationer eller för att minska mängden kalcium)
- om du har njurproblem eller någonsin haft några
- om du inte kan ta ett dagligt kalciumtillskott
- om du har tagit bort en del av eller hela bisköldkörteln i nacken genom operation.
- om du har tagit bort delar av din tarm.
En oönskad effekt kallad osteonekros i käken (benskada i käken) har rapporterats efter marknadsföring hos patienter som behandlats med Aclasta (zoledronsyra) för behandling av "" osteoporos. Osteonekros i käken. Det kan också uppstå efter stoppa behandlingen.
Det är viktigt att försöka förhindra uppkomsten av osteonekros i käken eftersom det är ett smärtsamt tillstånd som kan vara svårt att behandla.För att minska risken för att utveckla osteonekros i käken finns det några försiktighetsåtgärder du måste vidta.
Innan du får behandling med Aclasta, tala med din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska om:
- har några problem med din mun eller tänder som dålig tandhälsa, tandköttssjukdom eller har planerat en "tanduttag
- inte får rutinmässig tandvård eller inte har haft en tandkontroll på länge
- du är rökare (eftersom detta kan öka risken för tandproblem)
- har tidigare behandlats med ett bisfosfonat (används för att behandla eller förebygga benstörningar);
- tar läkemedel som kallas kortikosteroider (t.ex. prednisolon eller dexametason)
- har cancer.
Din läkare kan be dig att genomgå en tandundersökning innan du påbörjar behandling med Aclasta.
Under behandlingen med Aclasta måste du upprätthålla god munhygien (som inkluderar regelbunden tandborstning) och ha rutinmässiga tandkontroller. Om du bär proteser måste du se till att de är ordentligt säkrade. Om du genomgår tandbehandling eller ska genomgå en tandoperation (t.ex. tanduttag), tala om för din läkare och tala om för din tandläkare att du behandlas med Aclasta. Tala omedelbart om för din läkare och tandläkare om du upplever problem med munnen eller tänderna som lösgörande, smärta, svullnad eller icke-läkande sår eller flytningar, eftersom det kan vara tecken på osteonekros i käken.
Övervakningstest
Din läkare måste ta ett blodprov för att kontrollera din njurfunktion (kreatininnivåer) före varje infusion av Aclasta. Det är viktigt att du dricker minst två glas vätskor (t.ex. vatten) inom några timmar före din Aclasta -behandling, enligt vårdgivarens instruktioner.
Barn och ungdomar
Aclasta rekommenderas inte under 18 år. Användningen av Aclasta hos barn och ungdomar har inte studerats
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan förändra effekten av Aclasta
Tala om för din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel.
Det är viktigt för din läkare att känna till alla läkemedel du tar, särskilt om du redan tar andra läkemedel som är potentiellt skadliga för njurarna (t.ex. aminoglykosider) eller diuretika ("urinering") som kan orsaka uttorkning.
Varningar Det är viktigt att veta att:
Graviditet och amning
Du får inte ges Aclasta om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att bli gravid.
Rådfråga din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska innan du tar detta läkemedel.
Köra och använda maskiner
Om du känner dig yr när du tar Aclasta ska du inte köra bil eller använda maskiner förrän du mår bättre.
Aclasta innehåller natrium
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per 100 ml flaska Aclasta, alltså i princip "natriumfritt".
Dos, metod och administreringstid Hur man använder Aclasta: Dosering
Följ noggrant alla instruktioner från din läkare eller sjuksköterska. Rådfråga din läkare eller sjuksköterska om du är osäker.
Osteoporos
Vanlig dos är 5 mg, ges av din läkare eller sjuksköterska som en enda infusion i din ven per år.Infusionen kommer att pågå i minst 15 minuter.
Vid en ny höftfraktur rekommenderas att Aclasta administreras två eller flera veckor efter höftfrakturoperation.
Det är viktigt att ta kalcium- och D -vitamintillskott (t.ex. tabletter) enligt din läkares instruktioner.
För osteoporos fungerar Aclasta i ett år. Din läkare kommer att meddela dig när du ska komma tillbaka för din nästa dos.
Pagets sjukdom
För behandling av Pagets sjukdom ska Aclasta endast ordineras av läkare med erfarenhet av behandling av Pagets sjukdom i benet.
Vanlig dos är 5 mg, ges av din läkare eller sjuksköterska vid en första infusion i en ven. Infusionen kommer att pågå minst 15 minuter. Aclasta kan fungera i mer än ett år och din läkare meddelar dig om du behöver en annan behandling.
Din läkare kan råda dig att ta kalcium- och D -vitamintillskott (t.ex. tabletter) minst de första tio dagarna efter att du tagit Aclasta. Det är viktigt att du följer detta råd noggrant så att kalciumhalten i blodet inte är för låg under perioden efter infusionen. Din läkare kommer att informera dig om de möjliga symptomen i samband med hypokalcemi.
Aclasta med mat och dryck
Se till att du dricker tillräckligt med vätska (minst ett eller två glas) före och efter behandling med Aclasta enligt läkarens anvisningar. Detta hjälper till att förhindra uttorkning. Du kan äta normalt på dagen för din Aclasta -behandling. Detta är särskilt viktigt för patienter som tar diuretika (urineringstabletter) och för äldre patienter (65 år eller äldre).
Om du har glömt en dos Aclasta
Kontakta din läkare eller sjukhus så snart som möjligt för att boka en ny tid.
Innan behandlingen avbryts med Aclasta
Om du funderar på att stoppa Aclasta -behandlingen, kom till ditt nästa möte och diskutera detta med din läkare. Din läkare kan ge dig råd och bestämma hur länge behandlingen ska fortsätta.
Om du har ytterligare frågor om användningen av detta läkemedel, fråga din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Aclasta
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
Biverkningar relaterade till den första infusionen är mycket vanliga (förekommer hos mer än 30% av patienterna) men är mindre vanliga efter efterföljande infusioner. De flesta biverkningar som feber och frossa, smärta i muskler eller leder och huvudvärk uppstår under de tre första dagarna efter att du tagit Aclasta. Symtomen är vanligtvis milda till måttliga och försvinner inom tre dagar. Din läkare kan rekommendera en mild smärtstillande medel som ibuprofen eller paracetamol för att minska dessa biverkningar. Chansen att få biverkningar minskar med efterföljande doser Aclasta.
Vissa biverkningar kan vara allvarliga
Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer)
Oregelbunden hjärtrytm (förmaksflimmer) har observerats hos patienter som behandlas med Aclasta för postmenopausal osteoporos. Det är för närvarande oklart om Aclasta är orsaken till denna oregelbundna hjärtrytm, men du bör informera din läkare om sådana symtom efter administrering av Aclasta uppvisar.
Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer)
Svullnad, rodnad, smärta och klåda i ögonen eller ögonkänslighet för ljus.
Mycket sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 personer)
Tala med din läkare om du har öronsmärta, öronflöde och / eller öroninfektion. Dessa episoder kan vara tecken på skada i örat. Ingen känd frekvens (kan inte beräknas utifrån tillgängliga data) Smärta i munnen och / eller käken, svullnad eller sår i munnen eller käken som inte läker, urladdning, domningar eller en känsla av tyngd i käken eller tandlossning ; dessa kan vara tecken på svår bendegeneration av käken (osteonekros). Tala omedelbart för din läkare och tandläkare om du upplever sådana symtom när du behandlas med Aclasta eller efter avslutad behandling.
Njursjukdomar (t.ex. minskad mängd urin) kan förekomma. Din läkare måste ta blod för att kontrollera din njurfunktion före varje infusion av Aclasta. Det är viktigt att du dricker minst ett eller två glas vätskor (t.ex. vatten) inom några timmar före din Aclasta -behandling, enligt din vårdgivares anvisningar.
Tala omedelbart för din läkare om du får någon av dessa biverkningar.
Aclasta kan också orsaka andra biverkningar
Mycket vanliga (kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer)
Feber
Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer)
Huvudvärk, yrsel, sjukdomskänsla, kräkningar, diarré, ont i kroppen, ben- och / eller ledvärk, smärta i rygg, armar eller ben, influensaliknande symptom (t.ex. trötthet, frossa, led- och muskelsmärta), frossa, trötthet och bristande intresse, svaghet, smärta, illamående, svullnad och / eller smärta vid infusionsstället.
Hos patienter med Pagets sjukdom har symptom på lågt kalcium i blodet, såsom muskelspasmer eller domningar, eller stickningar, särskilt i området runt munnen, rapporterats.
Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer)
Influensa, infektioner i övre luftvägarna, minskat antal röda blodkroppar, aptitlöshet, sömnlöshet, sömnighet, som kan innefatta minskad vakenhet och medvetande, stickningar eller domningar, extrem trötthet, darrningar, tillfällig medvetslöshet, ögoninfektion eller irritation eller inflammation med smärta och rodnad, yrsel, ökat blodtryck, rodnad, hosta, andfåddhet, magont, buksmärta, förstoppning, muntorrhet, halsbränna, utslag, kraftig svettning, klåda, hudrodnad, nacksmärta, muskler, ben och / eller ledstyvhet, ledsvullnad, muskelspasmer, smärta i axlarna, bröst- och bröstmuskelsmärta, ledinflammation, muskelsvaghet, onormala resultat njurtest, frekvent onormal lust att urinera, svullnad i händer, anklar eller fötter, törst, tandvärk, hög smak ranson.
Sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 personer)
Sällan, särskilt hos patienter på långtidsbehandling för osteoporos, kan en ovanlig lårfraktur uppstå. Kontakta din läkare om du upplever smärta, svaghet eller obehag i lår, höft eller ljumske eftersom det kan vara en "tidig indikation på möjlig fraktur av lårbenet.
Ingen känd frekvens (kan inte beräknas utifrån tillgängliga data)
svåra allergiska reaktioner inklusive yrsel och andningssvårigheter, svullnad främst i ansikte och svalg, minskat blodtryck, uttorkning efter symptom efter infusion såsom feber, kräkningar och diarré.
Rapportering av biverkningar
Om du får några biverkningar, tala med din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte anges i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet som anges i bilaga V. Du kan hjälpa till ge mer information om säkerheten för detta läkemedel.
Giltighetstid och lagring
Din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska får råd om hur Aclasta ska förvaras korrekt.
- Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
- Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatum som anges på kartongen och flaskan efter Utg.dat.
- Den oöppnade flaskan kräver inga särskilda förvaringsförhållanden.
- Efter att flaskan har öppnats ska produkten användas omedelbart för att undvika mikrobiell kontaminering. Om den inte används omedelbart är lagringstider och förhållanden före användning användarens ansvar och normalt inte längre än 24 timmar vid 2 ° C - 8 ° C. Vänta tills lösningen som tagits ur kylskåpet når rumstemperatur före användning.
Annan information
Vad Aclasta innehåller
Den aktiva substansen är zoledronsyra. Varje 100 ml flaska lösning innehåller 5 mg zoledronsyra (som monohydrat). En ml lösning innehåller 0,05 mg zoledronsyra (som monohydrat).
Övriga innehållsämnen är mannitol, natriumcitrat och vatten för injektionsvätskor.
Hur Aclasta ser ut och förpackningens innehåll
Aclasta är en klar och färglös lösning. Den kommer i 100 ml plastflaskor som en färdig att infusera lösning.Den levereras i kartonger som innehåller en flaska för en förpackning eller i flerdoskartonger med fem förpackningar, en flaska vardera. Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN
ACLASTA 5 MG LÖSNING FÖR INFUSION
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje flaska med 100 ml lösning innehåller 5 mg zoledronsyra (som monohydrat).
Varje ml av lösningen innehåller 0,05 mg zoledronsyra (som monohydrat).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM
Lösning för infusion
Klar och färglös lösning.
04.0 KLINISK INFORMATION
04.1 Terapeutiska indikationer
Behandling av osteoporos
• hos postmenopausala kvinnor
• hos vuxna män
med ökad risk för frakturer, inklusive de med en nyligen mild trauma höftfraktur.
Behandling av osteoporos i samband med långvarig systemisk glukokortikoidbehandling
• hos postmenopausala kvinnor
• hos vuxna män
med ökad risk för fraktur.
Behandling av Pagets sjukdom hos ben hos vuxna.
04.2 Dosering och administreringssätt
Dosering
Patienter måste vara tillräckligt hydrerade innan administrering av Aclasta. Detta är särskilt viktigt för äldre (≥65 år) och för patienter i diuretisk behandling.
Det rekommenderas att kombinera administrering av Aclasta med ett adekvat tillskott av kalcium och D -vitamin.
Osteoporos
För behandling av postmenopausal osteoporos, osteoporos hos människor och för behandling av osteoporos i samband med långvarig systemisk glukokortikoidbehandling är den rekommenderade dosen en enda intravenös infusion av Aclasta 5 mg administrerat en gång dagligen. Den optimala varaktigheten av bisfosfonatbehandling för osteoporos har inte fastställts. Behovet av fortsatt behandling bör utvärderas regelbundet för varje enskild patient utifrån de potentiella fördelarna och riskerna med Aclasta, särskilt efter 5 eller fler års användning.För patienter med en nyligen lätt trauma trauma höftfraktur rekommenderas administrering genom infusion av Aclasta minst två veckor efter läkning av höftfraktur (se avsnitt 5.1). Hos patienter med en lätt traumatiskt höftfraktur rekommenderas en laddningsdos på 50 000 till 125 000 IE. D -vitamin, administrerat oralt eller intramuskulärt, före den första infusionen av Aclasta.
Pagets sjukdom
För behandling av Pagets sjukdom ska Aclasta endast ordineras av läkare med erfarenhet av behandling av Pagets sjukdom i benet. Den rekommenderade dosen är en enda intravenös infusion av Aclasta 5 mg. Patienter med Pagets sjukdom rekommenderas starkt att säkerställa adekvat kalciumtillskott motsvarande minst 500 mg elementärt kalcium två gånger dagligen i minst 10 dagar efter administrering av Aclasta (se avsnitt 4.4).
Återbehandling av Pagets sjukdom: Vid Pagets sjukdom observerades en förlängd remissionsperiod hos svarande patienter efter initial behandling med Aclasta. Återbehandling hos återfallande patienter består av en "ytterligare intravenös infusion av Aclasta 5 mg efter ett års intervall eller mer från första behandlingen. Begränsade data finns tillgängliga om behandling av Pagets sjukdom (se avsnitt 5.1).
Särskilda populationer
Patienter med nedsatt njurfunktion
Aclasta är kontraindicerat hos patienter med kreatininclearance
Ingen dosjustering krävs hos patienter med kreatininclearance ≥35 ml / min.
Patienter med nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).
Äldre (≥65 år gamla)
Eftersom biotillgänglighet, distribution och eliminering var liknande hos äldre och yngre patienter är ingen dosjustering nödvändig.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Aclasta hos barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Det finns inga tillgängliga data.
Administreringssätt
Intravenös användning.
Aclasta administreras genom en infusionsledning med ett ventilerande membran och administreras långsamt med en konstant infusionshastighet. Infusionstiden bör inte vara mindre än 15 minuter. För information om hur Aclasta infunderas, se avsnitt 6.6.
Patienter som behandlas med Aclasta ska få bipacksedeln och patientkortet.
04.3 Kontraindikationer
- Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot eventuellt bisfosfonat eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
- Patienter med hypokalcemi (se avsnitt 4.4).
- Allvarligt nedsatt njurfunktion med kreatininclearance
- Graviditet och amning (se avsnitt 4.6).
04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning
Njurfunktion
Användning av Aclasta hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance -njurinsufficiens hos denna population.
Nedsatt njurfunktion har observerats efter administrering av Aclasta (se avsnitt 4.8), särskilt hos patienter med redan nedsatt njurfunktion eller med andra riskfaktorer inklusive hög ålder, samtidig användning av nefrotoxiska läkemedel, samtidig diuretisk behandling (se avsnitt 4.5), eller uttorkning efter administrering av Aclasta. Nedsatt njurfunktion har observerats hos patienter efter enkel administrering. Njursvikt med behov av dialys eller med dödlig utgång har sällan inträffat hos patienter med underliggande nedsatt njurfunktion eller med någon av de riskfaktorer som beskrivs ovan. För att minimera risken för njurbiverkningar bör följande försiktighetsåtgärder beaktas:
• Före varje infusion av Aclasta ska kreatininclearance från kroppsvikt beräknas med hjälp av Cockcroft-Gault-formeln.
• Den övergående ökningen av serumkreatinin kan vara mer markant hos patienter med underliggande nedsatt njurfunktion.
• Periodisk övervakning av serumkreatinin bör övervägas hos patienter med risk.
• Aclasta ska användas med försiktighet när det ges samtidigt med andra läkemedel som kan påverka njurfunktionen (se avsnitt 4.5).
• Patienter, särskilt äldre patienter och de som tar diuretika, bör hydratiseras tillräckligt innan Aclasta administreras.
• En enda infusion av Aclasta ska inte överstiga 5 mg och infusionstiden ska vara minst 15 minuter (se avsnitt 4.2).
Hypokalcemi
Befintlig hypokalcemi bör behandlas med adekvat administrering av kalcium och D-vitamin innan behandling med Aclasta påbörjas (se avsnitt 4.3). Andra förändringar i mineralmetabolismen måste också behandlas på ett adekvat sätt (t.ex. minskad bisköldkörtelreserv, tarmkalciummalabsorption). För dessa patienter bör läkare utvärdera möjligheten till klinisk övervakning.
Hög benomsättning är en egenskap hos Pagets sjukdom i skelettet. På grund av den snabba effekten av zoledronsyra på benomsättningen kan övergående, ibland symtomatisk hypokalcemi utvecklas och når maxnivåer vanligtvis inom 10 dagar efter Aclasta -infusionen (se avsnitt 4.8).
Det rekommenderas att kombinera administrering av Aclasta med ett adekvat tillskott av kalcium och vitamin D. Dessutom rekommenderas patienter som lider av Pagets sjukdom att säkerställa ett adekvat kalciumtillskott motsvarande minst 500 mg kalcium två gånger om dagen åtminstone i 10 dagar efter administrering av Aclasta (se avsnitt 4.2). Patienterna bör informeras om de möjliga symtomen som orsakas av hypokalcemi och bör övervakas på lämpligt sätt ur klinisk synvinkel under riskperioden.Patienter med Pagets sjukdom rekommenderas att serumkalcium mäts före Aclasta -infusionen. Allvarlig och ibland handikappande ben-, led- och / eller muskelsmärta har rapporterats sällan hos patienter som får bisfosfonater, inklusive zoledronsyra (se avsnitt 4.8).
Osteonekros i underkäken / maxilla
Osteonekros i käken har rapporterats efter marknadsföring hos patienter som behandlats med Aclasta (zoledronsyra) för osteoporos (se avsnitt 4.8). Behandlingsstart eller ny behandling bör skjutas upp hos patienter med öppna icke-läkta lesioner i munhålans mjuka vävnader Innan behandling påbörjas med Aclasta hos patienter med samtidiga riskfaktorer rekommenderas en tandundersökning med lämplig förebyggande tandbehandlingar och en individuell nytta-riskbedömning Vid bedömning av risken för en patient att utveckla osteonekros i käken bör följande övervägas:
- Styrkan att hämma benresorption av läkemedlet (högre risk för mycket potenta molekyler), administreringsväg (högre risk för parenteral administrering) och kumulativ dos.
- Cancer, co-morbiditeter (t.ex. anemi, koagulopatier, infektion), rökning.
- Samtidig behandling: kortikosteroider, kemoterapi, angiogeneshämmare, strålbehandling i huvud och nacke.
- Dålig munhygien, periodontal sjukdom, dåligt fixerade proteser, tandläkarsjukdom, invasiva tandbehandlingar, t.ex.: tanduttag.
Alla patienter bör uppmuntras att upprätthålla god munhygien, genomgå rutinmässiga tandkontroller och omedelbart rapportera alla orala symtom som tandrörlighet, smärta, svullnad eller icke-läkning av sår eller urladdning under behandling med zoledronsyra. Under behandlingen bör invasiva tandbehandlingar utföras med försiktighet och undvikas i närheten av behandling med zoledronsyra.
Hanteringsprogrammet för patienter som utvecklar osteonekros i käken bör upprättas i nära samarbete mellan den behandlande läkaren och en tandläkare eller munkirurg som är kompetent inom osteonekros i käken. Tillfälligt avbrott i behandlingen med zoledronsyra bör övervägas tills tillståndet försvinner och samtidig riskfaktorer mildras där det är möjligt.
Osteonekros i den yttre hörselgången
Osteonekros i den yttre hörselgången har rapporterats i samband med användning av bisfosfonater, främst i samband med långtidsbehandlingar. Möjliga riskfaktorer för osteonekros i den yttre hörselgången inkluderar användning av steroider och kemoterapi och / eller lokala riskfaktorer som som infektion eller trauma Osteonekros i den yttre hörselgången bör övervägas hos patienter som behandlas med bisfosfonater som uppvisar öronsymtom, inklusive kroniska öroninfektioner.
Atypiska frakturer i lårbenet
Atypiska subtrokanteriska och axelfrakturer i lårbenet har rapporterats, främst hos patienter på långvarig bisfosfonatbehandling för osteoporos.Dessa korta tvärgående eller snedställda frakturer kan förekomma var som helst i lårbenet från strax under den mindre trochanteren till över den suprakondylära linjen. Dessa frakturer inträffar spontant eller efter minimalt trauma och vissa patienter upplever lår- eller ljumsksmärta, ofta associerade med avbildande bevis på stressfrakturer, veckor eller månader innan en höftfraktur inträffar. komplett. Frakturer är ofta bilaterala; Därför bör den kontralaterala lårbenet undersökas hos patienter som behandlats med bisfosfonat som har fått en lårbensaxelfraktur. Begränsad läkning av dessa frakturer har också rapporterats.Patienter med misstänkt atypisk lårbensfraktur bör avbrytande av bisfosfonatbehandling övervägas i avvaktan på en utvärdering av patienten utifrån individuell nytta-risk.
Under behandling med bisfosfonater bör patienter rådas att rapportera smärta i lår, höft eller ljumske och alla patienter som uppvisar sådana symtom bör utvärderas med avseende på förekomsten av en ofullständig lårfraktur.
Allmän
Förekomsten av symtom efter infusion som uppstår inom de tre första dagarna efter administrering av Aclasta kan minskas genom att administrera paracetamol eller ibuprofen omedelbart efter administrering av Aclasta.
Andra produkter finns tillgängliga som innehåller zoledronsyra som en aktiv substans för onkologiska indikationer.Patienter som behandlas med Aclasta ska inte behandlas samtidigt med dessa produkter eller något annat bisfosfonat, eftersom de kombinerade effekterna av dessa ämnen är okända. Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per 100 ml flaska Aclasta, alltså i princip "natriumfritt".
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion
Inga interaktionsstudier med andra läkemedel har utförts. Zoledronsyra metaboliseras inte systemiskt och påverkar inte in vitro aktiviteten hos humana cytokrom P450-enzymer (se avsnitt 5.2). Zoledronsyra binder inte i stor utsträckning till plasmaproteiner (cirka 43-55% av läkemedlet är bundet) och därför interaktioner till följd av förskjutning av läkemedel med hög proteinbindning.
Zoledronsyra elimineras genom renal utsöndring. Var försiktig om zoledronsyra administreras i kombination med läkemedel som kan ha en betydande inverkan på njurfunktionen (t.ex. aminoglykosider eller diuretika som kan orsaka uttorkning) (se avsnitt 4.4).
Hos patienter med nedsatt njurfunktion kan systemisk exponering för läkemedel som administreras samtidigt och utsöndras huvudsakligen via njuren ökas.
04.6 Graviditet och amning
Kvinnor i fertil ålder
Aclasta rekommenderas inte till kvinnor i fertil ålder.
Graviditet
Aclasta är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3). Det finns inga adekvata data från användning av zoledronsyra hos gravida kvinnor. Djurstudier med zoledronsyra har visat reproduktionstoxicitet inklusive missbildningar (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människor är okänd.
Matdags
Aclasta är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3) Det är inte känt om zoledronsyra utsöndras i bröstmjölk.
Fertilitet
Zoledronsyra utvärderades hos råttor för potentiella negativa effekter på föräldrarnas fertilitet och F1 -generationen. Detta resulterade i accentuerade farmakologiska effekter som ansågs relaterade till hämning av skelettkalciummobilisering av föreningen, vilket resulterade i hypokalcemi under peripartum, en bisfosfonatklasseffekt , dystocia och tidig avslutning av studien. Dessa resultat tillåter därför inte att bestämma en definitiv effekt av Aclasta på fertiliteten hos människor.
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Biverkningar, såsom yrsel, kan påverka förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.
04.8 Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Den totala andelen patienter som upplevde biverkningar var 44,7%, 16,7% och 10,2% efter den första, andra respektive tredje infusionen. Förekomsten av individuella biverkningar efter den första infusionen var: pyrexi (17,1%), myalgi (7,8%), influensaliknande sjukdom (6,7%), artralgi (4,8%) och huvudvärk (5,1%) Incidensen av dessa reaktioner minskade markant med successiva årliga doser Aclasta. De flesta av dessa reaktioner inträffade under de första tre dagarna efter administrering av Aclasta. De flesta av dessa reaktioner var milda till måttliga och försvann inom tre dagar efter händelsen. I en mindre studie där profylax av biverkningar utfördes enligt beskrivningen nedan var andelen patienter som upplevde biverkningar lägre (19,5%, 10,4 %, 10,7% efter den första, andra respektive tredje infusionen).
Tabell över biverkningar
Biverkningarna i tabell 1 listas efter MedDRA -organklass och frekvenskategori. Frekvenskategorier definieras med följande konvention: mycket vanligt (≥ 1/10); vanliga (≥1 / 100,
bord 1
# Observeras hos patienter som tar samtidig glukokortikoider.
* Vanlig endast vid Pagets sjukdom.
** Baserat på rapporter efter marknadsföring. Frekvensen kan inte uppskattas utifrån tillgängliga data.
† Identifierades under marknadsföringsupplevelsen.
Beskrivning av utvalda biverkningar
Förmaksflimmer
I HORIZON - Pivotal Fracture Trial [PFT] (se avsnitt 5.1) var den totala förekomsten av förmaksflimmer 2,5% (96 av 3862) respektive 1,9% (75 av 3852) hos behandlade patienter, med Aclasta respektive placebo. Frekvensen av allvarliga biverkningar av förmaksflimmer ökade hos patienter som tog Aclasta (1,3%) (51 av 3862) jämfört med patienter som fick placebo (0,6%) (22 av 3852). Mekanismen bakom den ökade förekomsten av förmaksflimmer är okänd. I osteoporosstudierna (PFT, HORIZON - Recurrent Fracture Trial [RFT]) var den kombinerade förekomsten av förmaksflimmer jämförbar mellan Aclasta (2,6%) och placebo (2,1%). För allvarliga biverkningar av förmaksflimmer var den kombinerade incidensen 1,3% för Aclasta och 0,8% för placebo.
Klasseffekter:
Nedsatt njurfunktion
Zoledronsyra har associerats med nedsatt njurfunktion, vilket framgår av försämrad njurfunktion (dvs. ökat serumkreatinin) och i sällsynta fall av akut njursvikt. Efter administrering av zoledronsyra, främst hos patienter med redan nedsatt njurfunktion eller med ytterligare riskfaktorer ( t.ex. avancerad ålder, cancerpatienter som genomgår kemoterapi, samtidig användning av nefrotoxiska läkemedel, samtidig diuretisk behandling, svår uttorkning) nedsatt njurfunktion.I de flesta fall behandlades dessa patienter med en dos på 4 mg var 3-4: e vecka, men förändringen upptäcktes också efter en enda administrering.
I kliniska prövningar av osteoporos var förändringar i kreatininclearance (mätt årligen före dosering) och förekomsten av nedsatt njurfunktion och försämring i både grupperna Aclasta och placebo under tre år. Det observerades en övergående ökning av serumkreatinin under de första 10 dagarna hos 1,8% av patienterna som behandlades med Aclasta jämfört med 0,8% av patienterna som behandlades med placebo.
Hypokalcemi
I kliniska prövningar av osteoporos visade cirka 0,2% av patienterna en avsevärd minskning av kalciumhalten i serum (mindre än 1,87 mmol / l) efter administrering av Aclasta. Inga symtomatiska fall av hypokalcemi observerades.
I Pagets sjukdomstudier observerades symtomatisk hypokalcemi hos cirka 1% av patienterna, med avtagande i alla fall.
Baserat på laboratorievärden inträffade asymptomatiska övergående kalciumnivåer under det normala referensintervallet (mindre än 2,10 mmol / L) hos 2,3% av patienterna som behandlades med Aclasta i en stor klinisk studie jämfört med 21% av patienterna som behandlats med Aclasta i Pagets sjukdomsstudier. frekvensen av hypokalcemi var mycket lägre efter efterföljande infusioner.
Tillräckligt vitamin D och kalciumtillskott administrerades till alla patienter som deltog i postmenopausal osteoporosstudie, den kliniska frakturförebyggande studien efter höftfraktur och Pagets sjukdomstudier (se även avsnitt 4.2) I den kliniska frakturförebyggande studien efter en nyligen höftfraktur, D -vitaminhalten mättes inte rutinmässigt men majoriteten av patienterna fick en laddningsdos av D -vitamin före administrering av Aclasta (se avsnitt 4.2).
Lokala reaktioner
I en stor klinisk studie rapporterades lokala reaktioner på infusionsstället (0,7%) såsom rodnad, svullnad och / eller smärta efter administrering av zoledronsyra.
Osteonekros i underkäken / maxilla
Fall av osteonekros (i käken) har rapporterats främst hos cancerpatienter som behandlats med produkter som hämmar benresorption, inklusive zoledronsyra (se avsnitt 4.4). I en stor klinisk studie på 7 736 patienter är det osteonekros i käken har rapporterats i en patient behandlad med Aclasta och en behandlad med placebo. Fall av osteonekros i käken har rapporterats efter marknadsföring av Aclasta.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Rapportering av misstänkta biverkningar som inträffar efter godkännande av läkemedlet är viktigt eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av läkemedlets nytta / riskbalans.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet.
04.9 Överdosering
Klinisk erfarenhet av akut överdos är begränsad. Patienter som har behandlats med högre doser än de rekommenderade bör övervakas med särskild försiktighet. Ett oralt kalcium- och / eller intravenöst kalciumglukonattillskott.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Läkemedel för behandling av bensjukdomar, bisfosfonater, ATC -kod: M05BA08
Handlingsmekanism
Zoledronsyra tillhör klassen av kvävehaltiga bisfosfonater och verkar främst på benvävnad och är en hämmare av den osteoklastmedierade benresorptionsprocessen.
Farmakodynamiska effekter
Bisfosfonaternas selektiva verkan på benet beror på deras höga affinitet för mineraliserat ben. Det huvudsakliga molekylära målet för zoledronsyra är enzymet farnesylpyrofosfatsyntetas i osteoklast. Den långa verkningstiden för zoledronsyra kan hänföras till dess höga bindningsaffinitet för det aktiva stället för farnesylpyrofosfatsyntetas (FPP) och dess starka affinitet mot mineraliserat ben.
Behandling med Aclasta reducerade snabbt benomsättningen från höga postmenopausala nivåer med negativa resorptionsmarkörer observerade dag 7 och formationsmarkörer vid vecka 12. Därefter stabiliserades benmarkörerna i premenopausala intervall. Det skedde ingen progressiv minskning av benomsättningsmarkörer med upprepad årlig dosering.
Klinisk effekt vid behandling av postmenopausal osteoporos (PFT)
Effekten och säkerheten för Aclasta 5 mg en gång per år i tre på varandra följande år har visats hos postmenopausala kvinnor (7 736 kvinnor i åldrarna 65-89 år) med: Bone Mineral Density (BMD) T-score femoral nacke ≤ -1,5 och minst två före -existerande lindriga eller en måttlig ryggradsfraktur; eller Femoral hals BMD T-poäng ≤ -2,5 med eller utan tecken på redan existerande ryggradsfrakturer. 85% av patienterna var på första bisfosfonatbehandling.Kvinnor utvärderade för förekomst av ryggradsfrakturer fick inte samtidig osteoporosbehandling, som gavs till kvinnor som utvärderats för höftfrakturer och alla frakturer.kliniker. Samtidig behandling för osteoporos inkluderade: kalcitonin, raloxifen, tamoxifen, hormonersättningsterapi, tibolon; men utesluter andra bisfosfonater.Alla kvinnor fick 1000 till 1500 mg elementärt kalcium och 400 till 1200 kompletterande IE dagligen. Av vitamin D.
Effekt på morfometriska ryggradsfrakturer
Aclasta minskade signifikant förekomsten av en eller flera nya ryggradsfrakturer under tre år och redan under första års undersökning (se tabell 2).
Tabell 2 Sammanfattning av effekt vid ryggradsfrakturer vid 12, 24 och 36 månader
Patienter i åldern 75 år eller äldre som behandlats med Aclasta visade en minskning av risken för ryggradsfrakturer med 60% jämfört med patienter som behandlats med placebo (p
Effekt på höftfrakturer
Aclasta visade en konsekvent effekt under 3 år vilket resulterade i en 41% minskning av risken för höftfrakturer (95% KI, 17% till 58%). Höftfrakturepisoden var 1,44% i Aclasta -gruppen, jämfört med 2,49% i placebogruppen. Riskminskningen var 51% hos patienter på första bisfosfonatbehandling och 42% hos patienter som fick samtidig osteoporosbehandling.
Effekt på alla kliniska frakturer
Alla kliniska frakturer undersöktes baserat på radiografiska och / eller kliniska bevis. En sammanfattning av resultaten presenteras i tabell 3.
Tabell 3 Jämförelse av behandlingar i förekomsten av större kliniska frakturvariabler över 3 år
Effekt på bentäthet (BMD)
Aclasta ökade signifikant ländryggen, höften och distal radie BMD jämfört med placebobehandling över alla tidpunkter (6, 12, 24 och 36 månader). Behandling med Aclasta visade en 6,7% ökning av BMD i ländryggen, 6,0% total höft, 5,1% lårbenshals och 3,2% distal radie jämfört med placebo under de tre behandlingsåren.
Benhistologi
Hos 152 postmenopausala patienter med osteoporos som behandlats med Aclasta (N = 82) och placebo (N = 70) erhölls benbiopsier från höftbenet 1 år efter den tredje årliga dosen. Histomorfometrisk analys visade en minskning av benomsättningen med 63%. Osteomalaci, cystisk fibros och bildning av vävt ben. Med undantag för ett fall hittades tetracyklinmarkören i alla 82 biopsier som utförts på patienter som behandlats med Aclasta. Mikrodatoriserad tomografi (µCT) visade en ökning av trabekulär benvolym och bibehållande av trabekulärt benets arkitektur. "Trabekulärt ben hos patienter behandlas med Aclasta jämfört med placebogruppen.
Benomsättningsmarkör
Utvärderingar av benspecifikt alkaliskt fosfatas (BALP), serum N-terminal kollagen typ I propeptid (P1NP) och serum beta-C telopeptider (b-CTx) i undergrupper om 517 till 1 246 patienter med periodiska intervall under hela studien. Behandling med en 5 mg årlig dos Aclasta reducerade BALP signifikant med 30% från baslinjen efter 12 månader, vilket hölls vid 28% under baslinjen vid 36 månader. P1NP minskade signifikant 61% under 12-månaders baslinjenivå och förblev 52% under 36-månaders baslinjenivå. B-CTx reducerades signifikant med 61% från baslinjen vid 12 månader och förblev 55% under baslinjenivåer vid 36 månader. Under hela den observerade tidsperioden förblev benomsättningsmarkörerna inom pre-klimakteriet i slutet av varje år. Upprepad dosering resulterade inte i ytterligare minskningar av benomsättningsmarkörer.
Effekt på höjden
I den treåriga osteoporosstudien mättes ståhöjd årligen med hjälp av en stadiometer. Den Aclasta-behandlade gruppen visade ungefär 2,5 mm mindre staturreduktion än placebogruppen (95% KI: 1,6 mm, 3,5 mm) [p = 0,0001].
Dagar med funktionsnedsättning
Jämfört med placebo minskade Aclasta signifikant de genomsnittliga dagarna med minskad aktivitet och viloläge på grund av smärta i ländryggen med 17,9 dagar respektive 11,3 dagar, samtidigt som de minskade genomsnittliga dagarna med minskad aktivitet. Och vilolägen på grund av frakturer i 2,9 dagar respektive 0,5 dagar, jämfört med placebo (p = 0,01).
Klinisk effekt vid behandling av osteoporos hos patienter med ökad risk för frakturer efter en nyligen höftfraktur (RFT)
Incidensen av kliniska, vertebrala, icke-vertebrala frakturer och höftfrakturer inkluderade utvärderades hos 2127 män och kvinnor i åldrarna 50-95 år (medelålder 74,5 år) med en nyligen (inom 90 dagar) höftfraktur på grund av lätt trauma som hade följt med studiebehandling (Aclasta) i genomsnitt 2 år. Hos cirka 42% av patienterna var femoralhals -T -poängen lägre än -2,5 och hos cirka 45% av patienterna hade en femoralhals -T -poäng större än -2,5. Aclasta administrerades årligen tills kliniska frakturer bekräftades hos minst 211 patienter i studiepopulationen. Vitamin D -nivåer mättes inte rutinmässigt men en laddningsdos av vitamin D (50 000 till 125 000 IE oralt eller intramuskulärt) gavs till majoriteten av patienterna 2 veckor före infusionen. Alla deltagare hade tagit 1 000 till 1 500 mg elementärt kalcium plus 800 till 1 200 IE vitamin D -tillskott dagligen. 95% av patienterna fick infusionen två eller flera veckor efter reparation av höftfraktur och mediantid till Infusionen var cirka sex veckor efter reparation av höftfraktur. Den primära effektvariabeln var förekomsten av kliniska frakturer under hela studie.
Effekt på alla kliniska frakturer
Förekomsten av de viktigaste kliniska frakturvariablerna presenteras i tabell 4.
Tabell 4 Jämförelse mellan behandlingar i förekomst av de viktigaste kliniska frakturvariablerna
Studien var inte utformad för att mäta signifikanta skillnader i höftfraktur men en trend observerades till förmån för att minska nya höftfrakturer. I Aclasta -behandlingsgruppen var all dödsorsak 10% (101 patienter) jämfört med 13% (141 patienter) i placebogruppen. Detta motsvarar en minskning av risken för dödlighet av alla orsaker med 28% (p = 0,01).
Förekomsten av fördröjd läkning av höftfrakturen var jämförbar mellan Aclasta (34 [3,2%]) och placebo (29 [2,7%]).
Effekt på bentäthet (BMD)
I HORIZON-RFT-studien ökade behandling med Aclasta signifikant total BMD i höft- och lårbenshals i förhållande till placebobehandling över alla tidpunkter. Aclasta-behandling visade en ökning med 5,4%. Total höft-BMD och 4,3% lårbenshals under 24 månaders behandling jämfört med placebo .
Klinisk effekt hos människor
I HORIZON-RFT-studien randomiserades 508 män och 185 patienter utvärderades för BMD vid månad 24. En liknande signifikant 3,6% ökning av jämförbar total höft BMD observerades vid månad 24 hos patienter behandlade med Aclasta. Effekterna observerades hos postmenopausala kvinnor i HORIZON-PFT-studien. Studien var inte dimensionerad för att visa en minskning av kliniska frakturer hos människor; förekomsten av kliniska frakturer var 7,5% hos män som behandlades med Aclasta jämfört med 8,7% i placebo. "Man (studie CZOL446M & SUP2; 308) procentuell förändring i ryggraden BMD vid månad 24 i förhållande till baslinjen var icke-lägre efter en årlig "infusion av Aclasta jämfört med alendronat givet varje vecka.
Klinisk effekt vid osteoporos inducerad av långvarig systemisk glukokortikoidbehandling Effekten och säkerheten för Aclasta vid behandling och förebyggande av osteoporos inducerad av långvarig systemisk glukokortikoidbehandling utvärderades i en randomiserad multicenterstudie i dubbelblinda, stratifierade och aktiva kontroll på 833 män och kvinnor i åldern 18-85 år (medelålder för män 56,4 år; för kvinnor 53,5 år) behandlade med> 7,5 mg / dag prednison oralt (eller motsvarande) .Patienterna stratifierades efter varaktigheten av glukokortikoidbehandling före randomisering (≤3 månader kontra> 3 månader). Studiets varaktighet var ett år. Patienter randomiserades till Aclasta 5 mg enstaka infusion eller oralt risedronat 5 mg dagligen i ett år. Alla hade fått 1 000 mg elementärt kalcium dagligen plus ett tillskott på 400 till 1000 IE vitamin D. cia demonstrerades med en non-inferiority-design till risedronat genom att sekventiellt visa den procentuella förändringen i ryggradens BMD vid månad 12 från baslinjen i behandlings- respektive förebyggande delpopulationer. Majoriteten av patienterna fortsatte att ta glukokortikoider under ett års studietid.
Effekt på bentäthet (BMD)
Ökningarna av BMD i ryggraden och lårbenshalsen vid månad 12 var signifikant större i Aclasta -behandlingsgruppen jämfört med risedronat (p
Klinisk effekt vid behandling av Pagets sjukdom i ben Aclasta har studerats hos manliga och kvinnliga patienter över 30 år med huvudsakligen lätt till måttlig Pagets bensjukdom (medel alkaliskt fosfatas i serum 2, 6-3,0 gånger den åldersspecifika övre delen normalgräns vid studieinskrivning) bekräftad genom radiologisk undersökning.
Effekten av en 5 mg infusion av zoledronsyra kontra risedronat 30 mg dagligen administrerat i 2 månader visades i två jämförarstudier med 6 månaders varaktighet. Efter 6 månader visade Aclasta 96% (169/176) och 89% (156/176) av terapeutiskt svar och normalisering av serumalkaliskt fosfatas (SAP) jämfört med 74% (127/171) och 58% (99/ 171) erhållet med risedronat (alltid sid
Med de sammanlagda resultaten sågs en liknande minskning av svårighetsgraden av smärta och smärta av interferens över 6 månader från baslinjen för Aclasta och risedronat.
Patienter som hade klassificerats som svarande på behandling i slutet av 6-månaders baslinjestudie ansågs berättigade att ingå i den förlängda utvärderingsperioden. Av de 153 patienter som behandlats med Aclasta och 115 patienter som behandlats med risedronat som gick in i studiens förlängda observationsperiod, efter en genomsnittlig uppföljningsperiod på 3,8 år efter administrering, förlängde andelen patienter som slutförde studien på grund av behovet för ombehandling (klinisk bedömning) var större för risedronat (48 patienter, 41,7%) än för zoledronsyra (11 patienter, 7,2%). Medeltiden för att avsluta den förlängda observationsperioden på grund av behovet av återbehandling av Paget från initialdosen var längre för zoledronsyra (7,7 år) än för risedronat (5,1 år).
Sex patienter som uppnådde ett terapeutiskt svar 6 månader efter behandling med Aclasta och som sedan fick sjukdomsåterfall under den förlängda utvärderingsperioden retreatades med Aclasta efter en genomsnittlig tid på 6,5 år mellan initial och upparbetning. Fem av de 6 patienterna hade serumalkaliska fosfatasnivåer inom det normala intervallet vid månad 6 (Last Observation Carried Forward, LOCF).
Benhistologi utvärderades hos 7 patienter med Pagets sjukdom 6 månader efter behandling med 5 mg zoledronsyra.Benbiopsiresultat visade normal benkvalitet utan tecken på nedsatt benremodellering och utan tecken på mineraliseringsdefekter. Dessa resultat överensstämde med den biokemiska markören för bevis på normalisering av benomsättning.
Europeiska läkemedelsmyndigheten har avstått från skyldigheten att lämna in studieresultat med Aclasta i alla undergrupper av den pediatriska populationen för Pagets bensjukdom, osteoporos hos postmenopausala kvinnor med ökad risk för fraktur, osteoporos hos män med ökad risk för fraktur och förebyggande av kliniska frakturer efter en höftfraktur hos män och kvinnor (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).
05.2 Farmakokinetiska egenskaper
Enstaka och flera 5 och 15 minuters infusioner av 2, 4, 8 och 16 mg zoledronsyra hos 64 patienter visade följande farmakokinetiska data, oavsett dos.
Distribution
Efter starten av infusionen med zoledronsyra ökade plasmakoncentrationerna av den aktiva substansen snabbt och toppade sig i slutet av infusionsperioden, följt av en snabb minskning.
Eliminering
Efter intravenös administrering elimineras zoledronsyra genom en trestegsprocess: snabbt försvinnande med en tvåfasig kur från systemcirkulationen, med halveringstider på t½a 0,24 och t½b 1,87 timmar, följt av en lång eliminationsfas med terminal eliminationshalveringstid på t ½ g 146 timmar. Ingen ackumulering av den aktiva substansen observerades i plasma efter flera doser administrerade var 28: e dag. benupptag och njurutsöndring. Zoledronsyra metaboliseras inte och utsöndras oförändrat via njuren Under de första 24 timmarna återvinns 39 ± 16% av den administrerade dosen i urinen, medan resten huvudsakligen är bunden till benvävnad. Denna absorption i ben är vanlig för alla bisfosfonater och är förmodligen en följd av den strukturella analogin med pyrofosfat. Som med andra bisfosfonater är retentionstiden för zoledronsyra i benen mycket lång. Från benet släpps läkemedlet långsamt ut i systemcirkulationen och elimineras sedan via njurarna. Total kroppsclearance är 5,04 ± 2,5 l / h, oavsett av dosen, och påverkas inte av kön, ålder, ras eller kroppsvikt. Variationen i plasmaclearance för zoledronsyra mellan och inom individer var 36% respektive 34%. Att öka infusionstiden från 5 till 15 minuter resulterade i en 30% minskning av zoledronsyrakoncentrationen vid slutet av infusionen, men hade ingen effekt på området under plasmakoncentrationen kontra tidskurvan.
Farmakokinetiska / farmakodynamiska samband
Inga interaktionsstudier har utförts med andra läkemedel och zoledronsyra Eftersom zoledronsyra inte metaboliseras hos människor och ämnet har visat sig ha liten eller ingen kapacitet som direktverkande och / eller irreversibel metabolismhämmare. Beroende av P450-enzymer , är det osannolikt att zoledronsyra minskar metabolismen av ämnen som metaboliseras via cytokrom P450-enzymsystem. Därför är interaktioner som orsakas av förskjutning av högproteinbundna läkemedel osannolika.
Särskilda populationer (se avsnitt 4.2)
Nedsatt njurfunktion
Renal clearance av zoledronsyra korrelerade med kreatininclearance, eftersom renal clearance svarar för 75 ± 33% av kreatininclearance, vilket i genomsnitt var 84 ± 29 ml / min hos de 64 studerade patienterna (intervall 22 till 143 ml / min). ökningar observerade i AUC (0-24 timmar), mellan cirka 30% och 40% vid lätt till måttligt nedsatt njurfunktion, jämfört med patienter med normal njurfunktion, och frånvaro av läkemedelsackumulering efter flera doser oavsett nyrefunktion, tyder på att ingen dos justeringar av zoledronsyra krävs vid mild (Clcr = 50-80 ml / min) och måttligt nedsatt njurfunktion upp till kreatininclearance på 35 ml / min. Användning av Aclasta till patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance
05.3 Prekliniska säkerhetsdata
Akut förgiftning
Den maximala icke-dödliga dosen för enkel intravenös administrering var 10 mg / kg kroppsvikt hos musen och 0,6 mg / kg hos råtta. I enstaka hundinfusionsstudier tolererades 1,0 mg / kg (6 gånger den rekommenderade humana terapeutiska exponeringen baserat på AUC) som administrerades under 15 minuter utan några njureffekter.
Subkronisk och kronisk toxicitet
I intravenösa infusionsstudier fastställdes njurtolerans av zoledronsyra hos råttor med administrering av 0,6 mg / kg som 15 minuters infusion med 3-dagars intervall, totalt sex infusioner (för en kumulativ dos motsvarande AUC-nivåer på cirka 6 gånger den humana terapeutiska exponeringen) medan fem 15-minuters infusioner av 0,25 mg / kg administrerade med 2-3 veckors intervall (en kumulativ dos motsvarande 7 gånger l "human terapeutisk exponering) tolererades väl hos hundar. I intravenösa bolusstudier, doser som tolererades väl minskade med ökande studietid: doser på 0,2 och 0,02 mg / kg per dag tolererades väl i 4 veckor hos råttor respektive hundar, men endast doser på 0,01 mg / kg och 0,005 mg / kg tolererades väl i råttor respektive hundar vid administrering i 52 veckor.
Långvarig upprepad administrering, vid kumulativa exponeringar som överstiger den maximala förväntade mänskliga exponeringen, gav toxikologiska effekter i andra organ, inklusive mag-tarmkanalen och levern, och på platsen för intravenös administrering. Den kliniska relevansen av dessa fynd är okänd. Det vanligaste fyndet i studier med upprepade doser är en ökning av svampig benvävnad i metafyserna för långa ben hos utvecklingsdjur vid nästan alla doser, vilket återspeglar produktens antiresorptiva farmakologiska aktivitet.
Reproduktionstoxicitet
Teratologiska studier utfördes på två arter, båda med subkutan administrering. Teratogenicitet observerades hos råttor vid doser ≥0,2 mg / kg och resulterade i yttre, viscerala och skelettmissbildningar. Dystocia observerades vid den lägsta dosen som testats hos råtta (0,01 mg / kg kroppsvikt). Inga teratogena eller embryo- / fostereffekter observerades hos kaniner, även om maternell toxicitet var markerad vid dosen 0,1 mg / kg på grund av låga serumkalciumnivåer.
Mutagenicitet och cancerframkallande potential
Zoledronsyra var inte mutagent i de mutagenicitetstester som utfördes och de cancerframkallande testerna gav inga bevis på cancerframkallande potential.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION
06.1 Hjälpämnen
Mannitol
Natriumcitrat
Vatten för injektionsvätskor
06.2 Oförenlighet
Detta läkemedel ska inte komma i kontakt med kalciuminnehållande lösningar. Aclasta får inte blandas eller administreras intravenöst med andra läkemedel.
06.3 Giltighetstid
Oöppnad flaska: 3 år
Efter öppning: 24 timmar vid 2 ° C - 8 ° C
Ur mikrobiologisk synvinkel bör produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är lagringstider och förhållanden före användning användarens ansvar och brukar normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2 ° C - 8 ° C.
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsförhållanden.
För avsnitt om förvaring av läkemedlet efter första öppnandet, se avsnitt 6.3.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll
100 ml lösning i en klar plastflaska (cykloolefinpolymer) tillsluten med en fluorpolymerbelagd bromobutylgummipropp och aluminium / polypropylenlock med flip -off -element.
Aclasta levereras i enstaka förpackningar innehållande en flaska eller i flerförpackningar bestående av fem förpackningar, var och en med en flaska.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
06.6 Anvisningar för användning och hantering
Endast för engångsbruk.
Lösningen ska endast användas om den är klar, partikelfri eller missfärgad.
Om lösningen förvaras i kylskåp, låt lösningen nå rumstemperatur före administrering. Aseptisk teknik måste följas under beredningen av infusionen Det oanvända läkemedlet och avfallet från detta läkemedel måste kasseras i enlighet med lokala föreskrifter.
07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Storbritannien
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
EU/1/05/308/001
EU/1/05/308/002
037105018
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET
Datum för första godkännandet: 15 april 2005
Sista förnyelsedatum: 19 april 2015