Aktiva ingredienser: Valsartan, hydroklortiazid
Combisartan 80 mg / 12,5 mg filmdragerade tabletter
Combisartan 160 mg / 12,5 mg filmdragerade tabletter
Combisartan 160 mg / 25 mg filmdragerade tabletter
Combisartan 320 mg / 12,5 mg filmdragerade tabletter
Combisartan 320 mg / 25 mg filmdragerade tabletter
Indikationer Varför används Combisartan? Vad är det för?
Combisartan filmdragerade tabletter innehåller två aktiva substanser som kallas valsartan och hydroklortiazid. Båda dessa ämnen hjälper till att kontrollera högt blodtryck (hypertoni).
- Valsartan tillhör en klass av läkemedel som kallas "angiotensin II -receptorantagonister", som hjälper till att kontrollera högt blodtryck. Angiotensin II är ett ämne i kroppen som får blodkärlen att smala, vilket leder till ökat tryck. Valsartan verkar genom att blockera effekten av angiotensin II. Resultatet är att blodkärlen slappnar av och blodtrycket sjunker.
- Hydroklortiazid tillhör en grupp läkemedel som kallas tiaziddiuretika.
- Hydroklortiazid ökar mängden urin som elimineras och minskar därmed blodtrycket.
Combisartan används för att behandla högt blodtryck när blodtrycket inte kontrolleras tillräckligt av ett enda läkemedel.
När blodtrycket är högt ökar arbetsbelastningen på hjärtat och artärerna. Om det lämnas obehandlat kan det skada hjärnans, hjärtats och njurarnas blodkärl och kan leda till stroke, hjärtsvikt eller njursvikt. Högt blodtryck ökar risken för hjärtinfarkt. Att återställa blodtrycket till det normala minskar risken för att utveckla dessa tillstånd.
Kontraindikationer När Combisartan inte ska användas
Ta inte Combisartan:
- om du är allergisk (överkänslig) mot valsartan, hydroklortiazid, sulfonamidderivat (ämnen som är kemiskt relaterade till hydroklortiazid) eller något annat innehållsämne i Combisartan (anges i avsnitt 6)
- om du är mer än 3 månader gravid (det är också bättre att undvika Combisartan i början av graviditeten - se avsnittet om graviditet)
- om du har allvarliga leverproblem, förstörelse av de små gallkanalerna i levern (gallcirros) som leder till ackumulering av galla i levern (kolestas)
- om du har allvarliga njurproblem
- om du inte kan kissa (anuri)
- om du behandlas med en artificiell njure
- om dina kalium- eller natriumnivåer i blodet är lägre än normalt eller om dina kalciumhalter i blodet är högre än normalt trots behandling
- om du har gikt
- om du har diabetes eller nedsatt njurfunktion och du behandlas med ett blodtryckssänkande läkemedel som innehåller aliskiren.
Om något av detta gäller dig, ta inte detta läkemedel och kontakta din läkare.
Försiktighetsåtgärder för användning Vad du behöver veta innan du tar Combisartan
Var särskilt försiktig med Combisartan
- om du tar kaliumsparande läkemedel, kaliumtillskott, saltsubstitut som innehåller kalium eller andra läkemedel som ökar kaliumnivåerna i blodet, till exempel heparin. Din läkare kan behöva kontrollera din kaliumnivå i blodet med jämna mellanrum.
- om dina kaliumnivåer i blodet är låga
- om du har diarré eller svår kräkningar
- om du tar höga doser läkemedel som ökar eliminering av vätskor (diuretika)
- om du har allvarliga hjärtproblem
- om du har hjärtsvikt eller har haft en hjärtinfarkt. Följ noga din läkares instruktioner om startdosen av behandlingen. Din läkare kommer också att kontrollera din njurfunktion.
- om du lider av en förträngning av njurartären
- om du nyligen har fått en ny njure
- om du lider av hyperaldosteronism, en sjukdom där binjurarna producerar för mycket aldosteronhormon. Om detta gäller dig rekommenderas inte användning av Combisartan
- om du har lever- eller njursjukdom
- om du någonsin har haft svullnad i tungan och ansiktet orsakat av en allergisk reaktion som kallas angioödem när du tar andra läkemedel (inklusive ACE -hämmare), tala med din läkare. Om dessa symtom uppstår när du tar Combisartan ska du sluta ta Combisartan omedelbart och aldrig ta det igen. Se avsnitt 4, "Möjliga biverkningar"
- om du har feber, utslag och ledvärk, vilket kan vara tecken på systemisk lupus erythematosus (SLE, en så kallad autoimmun sjukdom)
- om du har diabetes, gikt, högt kolesterol eller triglyceridnivåer i blodet
- om du har haft allergiska reaktioner mot användning av andra blodtryckssänkande läkemedel av samma klass (angiotensin II -receptorantagonister) eller om du lider av allergi eller astma.
- om du upplever nedsatt syn eller ögonsmärta. Dessa kan vara symtom på "ökat intraokulärt tryck och kan inträffa några timmar till en vecka efter att du tagit Combisartan. Om det inte behandlas kan detta leda till permanent synförlust. Om du tidigare har varit allergisk mot penicilliner eller sulfonamider. En ökad risk för utveckla denna störning
- det kan göra att din hud blir mer känslig för solen
- om du tar något av följande läkemedel som används för att behandla högt blodtryck: - en "ACE -hämmare" (till exempel enalapril, lisinopril, ramipril), särskilt om du har diabetesrelaterade njurproblem. - aliskiren
- om du behandlas med en ACE -hämmare tillsammans med andra läkemedel som används för att behandla hjärtsvikt, kända som mineralokortikoidreceptorantagonister (MRA) (t.ex. spironolakton, eplerenon) eller betablockerare (t.ex. metoprolol).
Din läkare kan kontrollera din njurfunktion, blodtryck och mängden elektrolyter (till exempel kalium) i ditt blod med jämna mellanrum.
Se även information under rubriken "Ta inte Combisartan".
Om något av detta gäller dig, kontakta din läkare.
Combisartan rekommenderas inte för barn och ungdomar (under 18 år).
Du bör tala om för din läkare om du tror att du är gravid (eller om det finns risk för att du blir gravid). Combisartan rekommenderas inte i början av graviditeten och får inte tas om du är mer än 3 månader gravid, eftersom det kan orsaka allvarlig skada på ditt barn om det används i det skedet (se avsnittet om graviditet).
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan ändra effekten av Combisartan
Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel, även receptfria sådana.
Behandlingens effekt kan påverkas om Combisartan tas tillsammans med vissa andra läkemedel.
Det kan vara nödvändigt att ändra dosen, vidta andra försiktighetsåtgärder eller i vissa fall sluta ta ett av läkemedlen. Detta gäller särskilt följande läkemedel:
- litium, ett läkemedel som används för att behandla vissa typer av psykiatriska störningar
- läkemedel eller ämnen som kan öka mängden kalium i ditt blod. Dessa inkluderar kaliumtillskott eller kaliuminnehållande saltsubstitut, kaliumsparande läkemedel och heparin
- läkemedel som kan minska mängden kalium i blodet, såsom diuretika (läkemedel som ökar eliminering av vätskor), kortikosteroider, laxermedel, karboxolon, amfotericin eller penicillin G.
- vissa antibiotika (rifampicingrupp), ett läkemedel som används mot transplantatavstötning (cyklosporin) och ett antiretroviralt läkemedel som används för att behandla HIV / AIDS -infektioner (ritonavir). Dessa läkemedel kan öka effekten av Combisartan
- läkemedel som kan framkalla torsades de pointes (oregelbunden hjärtslag), såsom antiarytmika (läkemedel som används för att behandla hjärtsjukdomar) och vissa antipsykotika.
- läkemedel som kan minska mängden natrium i blodet, såsom antidepressiva medel, antipsykotika, antiepileptika
- läkemedel för behandling av gikt, såsom allopurinol, probenecid, sulfinpyrazon
- terapeutiska vitamin D- och kalciumtillskott,
- läkemedel som används för att behandla diabetes (för oral användning som metformin eller insuliner)
- andra blodtryckssänkande läkemedel, inklusive metyldopa, ACE -hämmare (t.ex. enalapril, lisinopril, etc.) eller aliskiren (se även information under rubrikerna: "Ta inte Combisartan" och "Var särskilt försiktig med Combisartan").
- läkemedel som ökar blodtrycket, såsom noradrenalin och adrenalin
- digoxin eller andra digitalisglykosider (läkemedel som används för att behandla hjärtproblem)
- läkemedel som kan öka blodsockernivån, till exempel diazoxid eller betablockerare
- cytotoxiska läkemedel (används för att behandla cancer), såsom metotrexat eller cyklofosfamid
- smärtstillande medel såsom icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), inklusive selektiva cyklooxygenas-2 (Cox-2) -hämmare och acetylsalicylsyra> 3 g
- muskelavslappnande läkemedel, såsom tubokurarin
- antikolinerga läkemedel, (läkemedel som används för att behandla olika sjukdomar såsom mag-tarmkramper, blåsor, astma, åksjuka, muskelspasmer, Parkinsons sjukdom och för att underlätta anestesi)
- amantadin (läkemedel som används för att behandla Parkinsons sjukdom och även för att behandla eller förebygga vissa sjukdomar som orsakas av virus)
- kolestyramin och kolestipol (läkemedel som främst används för att behandla höga nivåer av lipider i blodet)
- ciklosporin, ett läkemedel som används vid organtransplantation för att förhindra organavstötning
- alkohol, sömntabletter och bedövningsmedel (läkemedel med narkotisk eller smärtlindrande effekt som används till exempel under operationen)
- joderade kontrastmedel (används för radiologiska undersökningar)
Intag av Combisartan med mat och dryck
Combisartan kan tas med eller utan mat. Undvik att dricka alkohol om du inte har pratat med din läkare först. Alkohol kan ytterligare sänka blodtrycket och / eller öka risken för yrsel eller svimning.
Varningar Det är viktigt att veta att:
Graviditet och amning
Fråga din läkare eller apotekspersonal om råd innan du tar något läkemedel.
- Du måste tala om för din läkare om du tror att du är gravid (eller om det finns risk för graviditet). Din läkare kommer normalt att råda dig att sluta ta Combisartan innan du blir gravid eller så snart du börjar veta att du är gravid och kommer att råda dig att ta ett annat läkemedel istället för Combisartan. Combisartan rekommenderas inte i början av graviditeten och får inte tas om du är mer än 3 månader gravid eftersom det kan orsaka allvarlig skada på barnet om det tas efter den tredje graviditetsmånaden.
- Tala om för din läkare om du ammar eller ska börja amma Combisartan rekommenderas inte för kvinnor som ammar och din läkare kan välja en annan behandling för dig om du vill amma, särskilt om barnet är nyfött eller föddes för tidigt.
Köra och använda maskiner
Innan du kör ett fordon, använder maskiner eller utför andra aktiviteter som kräver koncentration bör du känna till din reaktion på Combisartan. Liksom många andra läkemedel som används för att behandla högt blodtryck kan Combisartan i sällsynta fall orsaka yrsel och påverka din koncentrationsförmåga.
För dem som bedriver sport: användning av läkemedlet utan terapeutisk nödvändighet utgör dopning och kan i alla fall avgöra positiva antidopningstester.
Dos, metod och administreringstid Hur man använder Combisartan: Dosering
Ta alltid Combisartan enligt läkarens anvisningar. Detta hjälper dig att få bättre resultat och minska risken för biverkningar.Om du är osäker, kontakta din läkare eller apotekspersonal.
De med högt blodtryck märker ofta inga tecken på detta problem, och många mår lika bra som vanligt. Av denna anledning är det mycket viktigt att du håller regelbundna möten med din läkare, även om du mår bra.
Din läkare kommer att berätta exakt hur många Combisartan -tabletter du ska ta. Baserat på ditt svar på behandlingen kan din läkare föreslå en högre eller lägre dos.
- Den vanliga dosen av Combisartan är en tablett per dag.
- Ändra inte din dos eller sluta ta tabletterna utan att först ha råd med din läkare.
- Detta läkemedel ska tas vid samma tidpunkt varje dag, vanligtvis på morgonen.
- Du kan ta Combisartan med eller utan mat.
- Svälj tabletten med ett glas vatten.
Om du har glömt att ta Combisartan
Om du glömmer att ta en dos, ta den så snart du kommer ihåg den. Men om det är nästan dags för din nästa dos, hoppa över den missade dosen.
Ta inte en dubbel dos för att kompensera för en glömd dos.
Om du slutar att ta Combisartan
Om du avbryter behandlingen med Combisartan kan ditt höga blodtryck bli sämre.
Sluta inte använda din medicin om inte din läkare säger till dig.
Om du har ytterligare frågor om användningen av denna produkt, fråga din läkare eller apotekspersonal.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit en överdos av Combisartan
Vid svår yrsel och / eller svimning är det bäst att ligga och kontakta din läkare omedelbart.
Om du av misstag har tagit för många tabletter, kontakta din läkare, apotekspersonal eller sjukhus.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Combisartan
Liksom alla läkemedel kan Combisartan orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
Dessa biverkningar kan uppstå med vissa frekvenser, definierade enligt följande:
- mycket vanligt: drabbar mer än en användare av tio
- vanligt: drabbar 1 till 10 användare av 100
- ovanlig: drabbar 1 till 10 användare av 1000
- sällsynt: drabbar 1 till 10 användare av 10 000
- mycket sällsynta: drabbar färre än 1 användare av 10 000
- okänd: frekvensen kan inte uppskattas utifrån tillgängliga data.
Vissa biverkningar kan vara allvarliga och kräver omedelbar läkarvård.
Kontakta din läkare omedelbart om du har symtom på angioödem, såsom:
- svullnad i ansikte, tunga eller svalget
- svårt att svälja
- nässelfeber och andningssvårigheter
Om du upplever något av dessa symtom, sluta ta Combisartan och kontakta din läkare omedelbart (se även avsnitt 2 "Var särskilt försiktig med Combisartan").
Andra biverkningar är:
Ovanlig
- hosta
- lågtryck
- ljushet
- uttorkning (med symtom som törst, muntorrhet och tunga, sällan urin, mörk urin, torr hud)
- muskelsmärta
- trötthet
- stickningar eller domningar
- suddig syn
- ljud i öronen (t.ex. ringningar, väsande)
Mycket sällsynt
- yrsel
- diarre
- ledvärk
Okänt
- andningssvårigheter
- märkbar minskning av mängden urin
- låg natriumhalt i blodet (vilket kan orsaka trötthet, förvirring, muskelryckningar och / eller kramper i svåra fall)
- låg kaliumnivå i blodet (ibland med muskelsvaghet, muskelspasmer, onormal hjärtrytm)
- låg nivå av vita blodkroppar (med symtom som feber, hudinfektioner, halsont eller munsår på grund av infektioner, svaghet)
- ökad nivå av bilirubin i blodet (vilket i allvarliga fall kan orsaka gul hud och ögon)
- ökning av ureakväve och kreatininnivåer i blodet (vilket kan indikera njursvikt)
- ökad nivå av urinsyra i blodet (vilket i allvarliga fall kan orsaka gikt)
- synkope (svimning)
Följande biverkningar har rapporterats för läkemedel som innehåller enbart valsartan eller hydroklortiazid:
Valsartan
Ovanlig
- känsla av yrsel
- buksmärtor
Okänt
- blåsor i huden (tecken på bullös dermatit)
- utslag med eller utan klåda tillsammans med några av följande tecken eller symtom: feber, ledvärk, muskelsmärta, svullna lymfkörtlar och / eller influensaliknande symptom
- utslag, rödlila fläckar, feber, klåda (symptom på inflammation i blodkärlen)
- låg nivå av trombocyter i blodet (ibland med ovanliga blödningar eller blåmärken)
- ökad kaliumnivå i blodet (ibland med muskelspasmer, onormal hjärtrytm)
- allergiska reaktioner (med symptom som utslag, klåda, nässelutslag, andningssvårigheter eller sväljning, yrsel)
- svullnad främst i ansikte och svalg, utslag, klåda
- ökning av leverfunktionsvärden
- minskning av hemoglobinnivåer och andelen röda blodkroppar i blodet (vilket i allvarliga fall både kan leda till anemi)
- njursvikt
- låg natriumhalt i blodet (vilket kan orsaka trötthet, förvirring, muskelryckningar och / eller kramper i svåra fall)
Hydroklortiazid
Väldigt vanligt
- låg kaliumnivå i blodet
- ökade blodfetter
allmänning
- låg nivå av natrium i blodet
- låg magnesiumnivå i blodet
- hög nivå av urinsyra i blodet
- kliande hudutslag eller andra typer av utslag
- minskad aptit
- lätt illamående och kräkningar
- yrsel, svimning när man står upprätt
- oförmåga att uppnå eller behålla en erektion
Sällsynt
- svullnad och blåsbildning i huden (på grund av "ökad känslighet för solen)
- hög kalciumnivå i blodet
- högt blodsocker
- socker i urinen
- försämring av det metaboliska tillståndet hos diabetes
- förstoppning, diarré, magbesvär eller tarmar, leversjukdomar som kan uppstå med gul hud eller ögon
- oregelbunden hjärtrytm
- huvudvärk
- sömnstörningar
- sorg (depression)
- låg nivå av blodplättar (ibland med blödning eller blåmärken under huden)
- yrsel
- stickningar eller domningar
- synstörningar
Mycket sällsynt
- inflammation i blodkärl med symtom som hudutslag, lila röda fläckar, feber (vaskulit)
- utslag, klåda, nässelutslag, andningssvårigheter eller sväljning, yrsel (överkänslighetsreaktioner)
- allvarliga hudsjukdomar som orsakar utslag, rodnad i huden, blåsor i läppar, ögon eller mun, skalning av huden, feber (toxisk epidermal nekrolys)
- ansiktsutslag, ledvärk, muskelsjukdomar, feber (lupus erythematosus)
- svår övre magsmärta (pankreatit)
- andningssvårigheter med feber, hosta, väsande andning, andfåddhet (andningssvårigheter, inklusive lunginflammation och lungödem)
- feber, halsont, frekventa infektioner (agranulocytos)
- blek hud, trötthet, andfåddhet, mörk urin (hemolytisk anemi)
- feber, halsont eller munsår på grund av infektioner (leukopeni)
- förvirring, trötthet, muskeltryck eller spasmer, andfåddhet (hypokloremisk alkalos)
Okänt
- trötthet, blåmärken och frekventa infektioner (aplastisk anemi)
- allvarlig minskning av mängden urin (möjligt tecken på njursjukdom eller njursvikt)
- minskad syn eller smärta i ögat på grund av högt tryck i ögat (möjligt tecken på akut trångvinklat glaukom)
- hudutslag, rodnad i huden, blåsor i läppar, ögon eller mun, skalning av huden, feber (möjliga tecken på erythema multiforme)
- muskelspasm
- feber (pyrexi)
- svaghet (asteni)
Tala om för din läkare eller apotekspersonal om någon av biverkningarna blir allvarlig eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel.
Giltighetstid och lagring
- Förvara Combisartan utom syn- och räckhåll för barn.
- Använd inte Combisartan efter utgångsdatumet som står på etiketten Utgångsdatumet avser den sista dagen i den månaden.
- Förvaras vid högst 30 ° C. Förvara i originalförpackningen för att skydda mot fukt.
- Använd inte Combisartan om du märker att förpackningen är skadad eller visar tecken på manipulering.
- Läkemedel ska inte kastas i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare hur du ska kasta läkemedel som du inte använder längre. Detta hjälper till att skydda miljön.
Deadline "> Annan information
Vad Combisartan innehåller
- De aktiva ingredienserna är valsartan och hydroklortiazid. Varje filmdragerad tablett innehåller 80 mg, 160 mg eller 320 mg valsartan respektive 12,5 mg eller 25 mg hydroklortiazid.
- Tablettkärnan innehåller mikrokristallin cellulosa, krospovidon, vattenfri kolloidal kiseldioxid, magnesiumstearat.
- Tablettbeläggningen innehåller hypromellos, makrogol 8000 (endast 80 mg / 12,5 mg och 160 mg / 12,5 mg), makrogol 4000 (160 mg / 25 mg, 320 mg / 12,5 mg och endast 320 mg / 25) mg), talk, röd järnoxid (E172, utom 320 mg / 25 mg), gul järnoxid (E172, endast 80 mg / 12,5 mg, 160 mg / 12,5 mg och 320 mg / 12,5 mg) mg), svart järnoxid (E172, endast 160 mg / 25 mg och 320 mg / 12,5 mg), titandioxid (E171).
Beskrivning av hur Combisartan ser ut och förpackningens innehåll
- Combisartan 80 mg / 12,5 mg filmdragerade tabletter är ljusorange, ovala, präglade "HGH" på ena sidan och "CG" på andra sidan eller "HGH" endast på ena sidan.
- Combisartan 160 mg / 12,5 mg filmdragerade tabletter är mörkröda, ovala, präglade "HHH" på ena sidan och "CG" på andra sidan eller "HHH" endast på ena sidan.
- Combisartan 160 mg / 25 mg filmdragerade tabletter är bruna, ovala, präglade "HXH" på ena sidan och "NVR" på andra sidan eller "HXH" endast på ena sidan.
- Combisartan 320 mg / 12,5 mg filmdragerade tabletter är rosa, ovala, fasad kant, präglad "NVR" på ena sidan och "HIL" på andra sidan eller "HIL" endast på ena sidan.
- Combisartan 320 mg / 25 mg filmdragerade tabletter är gula, ovala, präglade "CTI" på ena sidan och "NVR" på andra sidan eller "CTI" präglade endast på ena sidan.
Combisartan 80 mg / 12,5 mg tabletter finns i kalenderblister, i förpackningar om 14 eller 28 tabletter.
Combisartan 160 mg / 12,5 mg, 160 mg / 25 mg, 320 mg / 12,5 mg och 320 mg / 25 mg tabletter finns i kalenderblister, i förpackningar om 7 (endast 320 mg / 12,5 mg och 320 mg / 25 mg), 14, 28, 56, 98 eller 280 tabletter.
Delbara endosblister finns också i förpackningar med 56x1 (endast 320 mg / 12,5 och 320 mg / 25 mg), 98x1 (utom 80 mg / 12,5) eller 280x1 (endast 320 mg / 12,5 och 320 mg / 25 mg) tabletter .
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN -
COMBISARTAN 160 mg / 12,5 mg tabletter belagda med film
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING -
Varje tablett innehåller 160 mg valsartan och 12,5 mg hydroklortiazid.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM -
Filmdragerad tablett.
Mörkröd, ovalformad tablett graverad med bokstäverna "HHH" på ena sidan och "CG" på den andra eller graverad med bokstäverna "HHH" endast på ena sidan.
04.0 KLINISK INFORMATION -
04.1 Terapeutiska indikationer -
Behandling av essentiell arteriell hypertoni hos vuxna.
Combisartan är en fast kombination indikerad hos patienter vars blodtryck inte kontrolleras tillräckligt med monoterapi med valsartan eller hydroklortiazid.
04.2 Dosering och administreringssätt -
Dosering
Den rekommenderade dosen Combisartan 160 mg / 12,5 mg är en filmdragerad tablett en gång dagligen. Dos titrering med de enskilda komponenterna rekommenderas. I varje fall bör titrering av de enskilda komponenterna till nästa dos vidtas för att minska risken för hypotoni och andra biverkningar.
Om det är kliniskt lämpligt, hos patienter vars blodtryck inte är tillräckligt kontrollerat av valsartan eller hydroklortiazid som monoterapi, kan en direkt övergång från monoterapi till en fast kombination övervägas, förutsatt att den rekommenderade dostitreringssekvensen för de enskilda komponenterna följs.
Kliniskt svar på Combisartan bör bedömas efter behandlingens början och om blodtrycket förblir okontrollerat kan dosen av endera komponenten ökas till en maximal dos av Combisartan 320 mg / 25 mg.
Den antihypertensiva effekten är väsentligen närvarande inom 2 veckor.
Hos de flesta patienter ses den maximala effekten inom 4 veckor, men för vissa patienter kan 4-8 veckors behandling behövas. Detta bör beaktas vid dos titrering.
Administreringssätt
Combisartan kan tas med eller utan mat och ska ges med vatten.
Särskilda populationer
Njurskador
Ingen dosjustering krävs hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtrationshastighet ≥30 ml / min). På grund av hydroklortiazidkomponenten är Combisartan kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtrationshastighet anuri (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2).
Leverinsufficiens
Hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion utan kolestas bör dosen valsartan inte överstiga 80 mg (se avsnitt 4.4). Ingen dosjustering av hydroklortiazid krävs hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. På grund av valsartankomponenten är Combisartan kontraindicerat hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion eller med gallcirros och kolestas (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2).
Pensionärer
Ingen dosjustering krävs hos äldre patienter.
Pediatriska patienter
Combisartan rekommenderas inte för barn under 18 år på grund av brist på data om säkerhet och effekt.
04.3 Kontraindikationer -
• Överkänslighet mot valsartan, hydroklortiazid, andra läkemedel som innehåller sulfonamidderivat eller mot något hjälpämne.
• Andra och tredje trimestern av graviditeten (se avsnitt 4.4 och 4.6).
• Allvarligt nedsatt leverfunktion, gallcirros och kolestas.
• Allvarlig njurskada (kreatininclearance)
• Refraktär hypokalemi, hyponatremi, hyperkalcemi och symptomatisk hyperurikemi.
• Samtidig användning av Combisartan med aliskireninnehållande läkemedel är kontraindicerad hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (glomerulär filtrationshastighet GFR
04.4 Varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning -
Förändringar i serumelektrolyter
Valsartan
Samtidig användning av kaliumtillskott, kaliumsparande diuretika, kaliuminnehållande saltsubstitut eller andra ämnen som kan öka kaliumhalterna (heparin etc.) rekommenderas inte. Kaliumnivåer i blodet bör kontrolleras på lämpligt sätt.
Hydroklortiazid
Hypokalemi har rapporterats under behandling med tiaziddiuretika, inklusive hydroklortiazid. Frekvent övervakning av serumkalium rekommenderas.
Terapi med tiaziddiuretika, inklusive hydroklortiazid, har associerats med hyponatremi och hypokloremisk alkalos.Tiazider, inklusive hydroklortiazid, ökar urinutsöndringen av magnesium och därför kan hypomagnesemi uppstå. Minskat med tiaziddiuretika och detta kan orsaka hyperkalcemi.
Som med alla patienter som behandlas med diuretika bör periodisk övervakning av serumelektrolyter utföras med lämpliga intervaller.
Natrium- och / eller volymutarmade patienter
Patienter som tar tiaziddiuretika, inklusive hydroklortiazid, bör observeras för kliniska tecken på vätske- eller elektrolytobalans.
Hos mycket natrium- och / eller volymförarmade patienter, såsom de som får höga doser diuretika, kan symtomatisk hypotoni i sällsynta fall inträffa efter påbörjad behandling med Combisartan. Natrium- och / eller volymförlust bör först korrigeras. För att påbörja behandling med Combisartan .
Patienter med svår kronisk hjärtsvikt eller andra tillstånd som stimulerar renin-angiotensin-aldosteronsystemet
Hos patienter vars njurfunktion kan vara beroende av aktiviteten hos renin-angiotensin-aldosteronsystemet (t.ex. patienter med allvarligt kongestivt hjärtsvikt) har behandling med angiotensinkonverterande enzymhämmare associerats med oliguri och / eller progressiv azotemi och i sällsynta fall , akut njursvikt och / eller död Utvärdering av patienter med hjärtsvikt eller post-myokardinfarkt bör alltid innefatta undersökning av njurfunktionen. Användningen av Combisartan hos patienter med allvarligt kroniskt hjärtsvikt har inte fastställts. Därför kan det inte uteslutas att administrering av Combisartan på grund av hämning av renin-angiotensin-aldosteronsystemet också kan vara associerat med nedsatt njurfunktion. Combisartan ska inte användas till dessa patienter.
Njurartärstenos
Combisartan ska inte användas som antihypertensiva hos patienter med ensidig eller bilateral njurartärstenos eller enstaka njurartärstenos eftersom BUN och serumkreatinin kan öka hos dessa patienter.
Primär hyperaldosteronism
Patienter med primär aldosteronism ska inte behandlas med Combisartan eftersom deras renin-angiotensinsystem inte är aktivt.
Aorta- och mitralventilstenos, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati
Som med alla andra vasodilatatorer krävs särskild försiktighet hos patienter som lider av aorta- eller mitralstenos eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs hos patienter med nedsatt njurfunktion med kreatininclearance ≥30 ml / min (se avsnitt 4.2). Periodisk övervakning av serumkalium-, kreatinin- och urinsyranivåer rekommenderas när Combisartan används hos patienter med nedsatt njurfunktion.
Njurtransplantation
Hittills finns det ingen erfarenhet av säker användning av Combisartan hos patienter som nyligen genomgått njurtransplantation.
Nedsatt leverfunktion
Hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion utan kolestas ska Combisartan användas med försiktighet (se avsnitt 4.2 och 5.2). Tiaziddiuretika ska användas med försiktighet hos patienter med nedsatt leverfunktion eller progressiv leversjukdom, eftersom minimala förändringar i vätske- och elektrolytbalansen kan orsaka levern koma.
Tidigare episoder av angioödem
Episoder av angioödem, med förstoring av struphuvudet och glottis, vilket resulterar i luftvägsobstruktion och / eller svullnad i ansikte, läppar, svalget och / eller tungan, har rapporterats hos patienter som behandlats med valsartan; några av dessa patienter hade tidigare haft episoder av angioödem med andra läkemedel, inklusive ACE -hämmare. Hos patienter som utvecklar angioödem ska behandlingen med Combisartan omedelbart avbrytas och inte återupptas (se avsnitt 4.8).
Systemisk lupus erythematosus
Tiaziddiuretika, inklusive hydroklortiazid, har visat sig förvärra eller aktivera systemisk lupus erythematosus.
Andra metaboliska störningar
Tiaziddiuretika, inklusive hydroklortiazid, kan försämra glukostoleransen och höja serumkolesterol, triglycerid- och urinsyranivåer. Hos diabetespatienter kan dosjustering av insulin eller orala hypoglykemiska medel vara nödvändiga.
Tiazider kan minska kalciumutsöndringen i urinen och orsaka en mild och intermittent ökning av serumkalcium i avsaknad av kända störningar i kalciummetabolismen Markerad hyperkalcemi kan vara ett tecken på underliggande hyperparatyreoidism.
Fotokänslighet
Fall av ljuskänslighetsreaktioner har rapporterats under behandling med tiaziddiuretika (se avsnitt 4.8). Om ljuskänslighetsreaktioner uppstår rekommenderas att behandlingen avbryts. Om det anses nödvändigt att återuppta administreringen av diuretikumet rekommenderas det att skydda de delar som utsätts för solen eller artificiella UVA -strålar.
Graviditet
Angiotensin II -receptorantagonistbehandling (AIIRA) bör inte påbörjas under graviditeten. En alternativ antihypertensiv behandling med en beprövad säkerhetsprofil för användning under graviditet bör användas för patienter som planerar graviditet. Om inte fortsatt behandling med AIIRA anses vara avgörande. När graviditet diagnostiserats ska behandlingen med AIIRA avbrytas omedelbart och, om lämpligt, alternativ behandling påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.6).
Allmän
Särskild försiktighet krävs hos patienter som tidigare haft överkänslighetsreaktioner mot andra angiotensin II -receptorantagonister Överkänslighetsreaktioner mot hydroklortiazid är mer sannolika hos patienter med allergi och astma.
Akut glaukom med vinkelstängning
Hydroklortiazid, en sulfonamid, har associerats med en egenartad reaktion, vilket resulterar i allvarlig övergående närsynthet och akut snävvinklad glaukom. obehandlat, akut vinkelstängande glaukom kan orsaka permanent synförlust.
Primär behandling är att "avbryta administrering av hydroklortiazid så snabbt som möjligt. Snabb medicinsk eller kirurgisk ingrepp kan vara nödvändig om det intraokulära trycket förblir okontrollerat. Riskfaktorer för att utveckla akut snävvinklad glaukom kan innefatta historikallergi mot sulfonamid eller penicillin.
Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)
Det finns bevis för att samtidig användning av ACE -hämmare, angiotensin II -receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS genom kombinerad användning av ACE -hämmare, angiotensin II -receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5 och 5.1).
Om terapi med dubbla block anses absolut nödvändigt bör detta endast göras under överinseende av en specialist och med noggrann och frekvent övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.
ACE -hämmare och angiotensin II -receptorantagonister ska inte användas samtidigt hos patienter med diabetisk nefropati.
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion -
Interaktioner relaterade till både valsartan och hydroklortiazid
Samtidig användning rekommenderas inte
Litium
Reversibla ökningar av serumkoncentrationer och litiumtoxicitet har rapporterats när litium administrerades samtidigt med ACE-hämmare, angiotensin II-receptorantagonister eller tiazider, inklusive hydroklortiazid. Eftersom renal clearance av litium reduceras med tiazider kan risken för litiumtoxicitet förmodligen öka ytterligare med användning av Combisartan. Skulle användningen av kombinationen visa sig nödvändig rekommenderas noggrann övervakning av serumlitiumnivåer.
Samtidig användning kräver försiktighet
Andra blodtryckssänkande medel
Combisartan kan öka effekterna av andra medel med antihypertensiva egenskaper (t.ex. guanetidin, metyldopa, vasodilatatorer, ACE-hämmare, angiotensinreceptorantagonister, betablockerare, kalciumkanalblockerare och reninhämmare).
Pressor aminer (t.ex. adrenalin, noradrenalin)
En minskning av responsen på pressoraminer är möjlig. Den kliniska betydelsen av denna effekt är osäker och är inte tillräcklig för att utesluta deras användning.
Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), inklusive selektiva COX-2-hämmare, acetylsalicylsyra (> 3 g / dag) och icke-selektiva NSAID
Vid samtidig administrering kan NSAID dämpa den antihypertensiva effekten av både angiotensin II -antagonister och hydroklortiazid. Vidare kan samtidig användning av Combisartan och NSAID leda till försämrad njurfunktion och en ökning av serumkalium. I början av behandlingen rekommenderas därför att kontrollera njurfunktionen, samt en adekvat hydrering av patienten.
Interaktioner relaterade till valsartan
Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) med ARB, ACEI eller aliskiren
Kliniska prövningsdata har visat att dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren är associerad med en högre frekvens av biverkningar, såsom hypotoni, hyperkalemi och minskad njurfunktion (inklusive akut njursvikt) jämfört med användning av ett enda medel aktivt på RAAS -systemet (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).
Samtidig användning rekommenderas inte
Kaliumsparande diuretika, kaliumtillskott, kaliuminnehållande bordsaltersättningar och andra ämnen som kan öka kaliumhalten.
Om det är nödvändigt att använda kombinationen av valsartan med ett läkemedel som förändrar kaliumnivåerna, rekommenderas att kaliumnivåerna i plasma övervakas.
Transportband
Data in vitro indikerar att valsartan är ett substrat för leverupptagstransportörerna OATP1B1 / OATP1B3 och leverflödestransportören MRP2. Den kliniska relevansen av denna observation är okänd. Samtidig administrering av upptagstransportörshämmare (t.ex. rifampicin, cyklosporin) eller utflödestransportör (t.ex. ritonavir) kan öka systemisk exponering för valsartan.Särskild försiktighet bör iakttas vid initiering eller avslutande av samtidig behandling med dessa läkemedel.
Ingen interaktion
I interaktionsstudier med valsartan hittades inga interaktioner av klinisk relevans med valsartan eller med något av följande läkemedel: cimetidin, warfarin, furosemid, digoxin, atenolol, indometacin, hydroklortiazid, amlodipin, glibenklamid. Digoxin och indometacin kan interagera med hydroklortiazidkomponenten i Combisartan (se interaktioner relaterade till hydroklortiazid).
Interaktioner relaterade till hydroklortiazid
Samtidig användning kräver försiktighet
Läkemedel som påverkar serumkaliumnivån.
Den hypokalemiska effekten av hydroklortiazid kan ökas genom samtidig administrering av kaliuretiska diuretika, kortikosteroider, laxermedel, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, penicillin G, salicylsyra och dess derivat.
Om dessa läkemedel ska förskrivas med kombinationen valsartan-hydroklortiazid rekommenderas övervakning av kaliumnivåer i plasma (se avsnitt 4.4).
Läkemedel som kan framkalla torsades de pointes
På grund av risken för hypokalemi bör hydroklortiazid administreras med försiktighet i kombination med läkemedel som kan framkalla torsades de pointes, särskilt klass Ia och klass III antiarytmika och vissa antipsykotika.
Läkemedel som påverkar natriumnivån i serum
Den hyponatremiska effekten av diuretika kan intensifieras genom samtidig administrering av vissa läkemedel, t.ex.
Digitalis glykosider
Tiazidinducerad hypokalemi eller hypomagnesemi kan förekomma som oönskade effekter, vilket gynnar uppkomsten av digitalisinducerade hjärtarytmier (se avsnitt 4.4).
Salter av kalcium och D -vitamin.
Administrering av tiaziddiuretika, inklusive hydroklortiazid, med vitamin D eller med kalciumsalter kan förstärka ökningen av serumkalcium. Samtidig användning av tiaziddiuretika och kalciumsalter kan orsaka hyperkalcemi hos patienter som är utsatta för hyperkalcemi (t.ex. hyperparatyreoidism, neoplasmer eller tillstånd som medieras av D -vitamin) genom att öka tubulär reabsorption av kalcium.
Antidiabetika (insulin och orala antidiabetika)
Tiaziddiuretika kan försämra glukostoleransen. Dosen av diabetesläkemedel kan behöva justeras.
Metformin ska användas med försiktighet på grund av risken för mjölksyraacidos orsakad av eventuellt njursvikt i samband med hydroklortiazid.
Betablockerare och diazoxid
Samtidig användning av tiaziddiuretika, inklusive hydroklortiazid och betablockerare kan öka risken för hyperglykemi. Tiaziddiuretika, inklusive hydroklortiazid, kan förstärka den hyperglykemiska effekten av diazoxid.
Läkemedel som används vid behandling av gikt (probenecid, sulfinpyrazon och allopurinol)
Dosen av urikosuriska läkemedel kan behöva justeras eftersom hydroklortiazid kan öka serumurinsyranivåerna. Dosen av probenecid eller sulfinpyrazon kan behöva ökas. Samtidig administrering av tiaziddiuretika, inklusive hydroklortiazid, kan öka dosen. Förekomst av överkänslighetsreaktioner till allopurinol.
Antikolinergika och andra läkemedel som påverkar magmotilitet
Biotillgängligheten för diuretika av tiazidtyp kan ökas med antikolinerga läkemedel (t.ex. atropin, biperiden), tydligen på grund av minskad gastrointestinal motilitet och tömningshastighet i magen.Omvänt antas det att prokinetiska läkemedel såsom cisaprid kan minska biotillgängligheten för tiaziddiuretika.
Amantadina
Tiazider, inklusive hydroklortiazid, kan öka risken för biverkningar orsakade av amantadin.
Jonbyteshartser
Absorptionen av tiaziddiuretika, inklusive hydroklortiazid, minskar med kolestyramin eller kolestipol. Detta kan resultera i subterapeutiska effekter av tiaziddiuretika. Genom att fördela dosen av hydroklortiazid och hartset så att hydroklortiaziden administreras minst 4 timmar före eller 4-6 timmar efter administrering av hartserna, kan interaktionen eventuellt minimeras.
Cytotoxiska medel
Tiazider, inklusive hydroklortiazid, kan minska renal utsöndring av cytotoxiska läkemedel (t.ex. cyklofosfamid, metotrexat) och öka deras myelosuppressiva effekter.
Icke-depolariserande skelettmuskelavslappnande medel (t.ex. tubokurarin)
Tiazider, inklusive hydroklortiazid, förbättrar verkan av skelettmuskelavslappnande medel, såsom curare -derivat.
Cyklosporin
Samtidig administrering av cyklosporin kan öka risken för hyperurikemi och gikt-typ komplikationer.
Alkohol, barbiturater och narkotika
Samtidig användning av tiaziddiuretika med andra ämnen som också har en blodtryckssänkande effekt (t.ex. ämnen som minskar sympatisk aktivitet i centrala nervsystemet eller med direkt vasodilaterande aktivitet) kan förstärka ortostatisk hypotoni.
Metyldopa
Det har förekommit rapporter om hemolytisk anemi vid samtidig administrering av metyldopa och hydroklortiazid.
Jodkontrastmedel
Vid urindrivande dehydrering ökar risken för akut njursvikt, särskilt med höga doser av jodiserade produkter. Patienter måste rehydreras före administrering.
04.6 Graviditet och amning -
Graviditet
Valsartan
Användning av angiotensin II -receptorantagonister (AIIRA) rekommenderas inte under graviditetens första trimester (se avsnitt 4.4). Användning av AIIRA är kontraindicerat under andra och tredje trimestern av graviditeten (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Epidemiologiska bevis på risken för teratogenicitet efter exponering för ACE -hämmare under graviditetens första trimester har inte varit avgörande. en liten riskökning kan dock inte uteslutas. Även om det inte finns några kontrollerade epidemiologiska data om risk med angiotensin II -receptorantagonister (AIIRA), kan en liknande risk också finnas för denna klass av läkemedel. En alternativ antihypertensiv behandling bör användas för patienter som planerar graviditet. Med en bevisad säkerhetsprofil för användning under graviditet om inte fortsatt behandling med AIIRA anses vara avgörande. När graviditet diagnostiserats ska behandlingen med AIIRA avbrytas omedelbart och, om lämpligt, alternativ behandling påbörjas.
Det är känt att exponering för AIIRA under andra och tredje trimestern inducerar fostertoxicitet (minskad njurfunktion, oligohydramnios, retardation av skalleförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotoni, hyperkalemi) hos människor (se även punkt 5.3).
Om exponering för AIIRA har inträffat från graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle.
Nyfödda vars mödrar har tagit AIIRA bör övervakas noga med avseende på hypotoni (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Hydroklortiazid
Erfarenheten av användning av hydroklortiazid under graviditeten, särskilt under första trimestern, är begränsad. Djurstudier är otillräckliga. Hydroklortiazid passerar placentan. Baserat på hydroklortiazids farmakologiska verkningsmekanism kan dess användning under graviditetens andra och tredje trimester försämra fostrets placenta-perfusion och orsaka foster- och nyfödda effekter som gulsot, elektrolytstörningar och trombocytopeni.
Matdags
Inga data finns tillgängliga om användning av valsartan under amning. Hydroklortiazid utsöndras i bröstmjölk. Därför rekommenderas inte användning av Combisartan under amning. Alternativa behandlingar med beprövad säkerhetsprofil bör föredras för användning under amning, särskilt vid amning av nyfödda och spädbarn. För tidigt.
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner -
Inga studier har gjorts om Combisartans effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. När du kör fordon eller använder maskiner bör risken för tillfällig yrsel eller trötthet övervägas.
04.8 Biverkningar -
Biverkningar som rapporterats i kliniska prövningar och laboratoriefynd som förekommer oftare med valsartan + hydroklortiazid än med placebo och individuella rapporter efter marknadsföring presenteras nedan efter organklass. Biverkningar som är kända för varje enskild komponent ensam men som inte observerats i kliniska studier kan också förekomma under behandling med valsartan / hydroklortiazid.
Biverkningarna rankas efter frekvens, med början från de vanligaste, enligt följande konvention: mycket vanligt (≥1 / 10); vanliga (≥ 1/100,
Inom varje frekvensklass rapporteras biverkningar i fallande svårighetsgrad.
Tabell 1. Biverkningsfrekvens med valsartan / hydroklortiazid
Läs mer om de enskilda komponenterna
Biverkningar som redan rapporterats för var och en av de enskilda komponenterna kan också vara potentiella biverkningar av Combisartan, även om de inte observerats i kliniska prövningar eller efter marknadsföringsperioden.
Tabell 2. Frekvens av biverkningar med valsartan
Tabell 3. Biverkningsfrekvens med hydroklortiazid
Hydroklortiazid har ordinerats allmänt i många år, ofta i högre doser än de som ges med Combisartan: Följande biverkningar har rapporterats hos patienter som behandlats som monoterapi med tiaziddiuretika, inklusive hydroklortiazid.
04.9 Överdosering -
Symtom
Överdosering av valsartan kan resultera i markant hypotoni, vilket kan leda till minskad medvetenhet, cirkulationskollaps och / eller chock. Följande tecken och symtom kan också uppstå efter överdosering av hydroklortiazid: illamående, somnolens, hypovolemi, elektrolytstörningar i samband med hjärtarytmier och muskelspasmer.
Behandling
Terapeutiska åtgärder beror på tidpunkten för intag och på typen och svårighetsgraden av symtomen, och prioriterar normaliseringen av cirkulationsförhållandena.
Vid hypotoni ska patienten placeras i ryggläge och saltlösning ska ges snabbt.
Valsartan kan inte avlägsnas genom hemodialys på grund av dess starka bindning till plasmaproteiner, medan avlägsnande av hydroklortiazid kan göras genom dialys.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER -
05.1 "Farmakodynamiska egenskaper -
Farmakoterapeutisk grupp: Angiotensin II -antagonister i kombination med diuretika, valsartan och diuretika ATC -kod: C09D A03.
Valsartan / hydroklortiazid
I en dubbelblind, randomiserad, aktivt kontrollerad studie på patienter som var otillräckligt kontrollerade med 12,5 mg hydroklortiazid, observerades signifikant större minskningar av systoliskt / diastoliskt blodtryck med kombinationen valsartan / hydroklortiazid 160 / 12,5 mg. (12,4 / 7,5 mmHg) jämfört till hydroklortiazid 25 mg (5,6 / 2,1 mmHg). Dessutom svarade en betydligt högre andel patienter (blodtryck
I en dubbelblind, randomiserad, aktivt kontrollerad studie på patienter som var otillräckligt kontrollerade med 160 mg valsartan, observerades signifikant större minskningar av systoliskt / diastoliskt blodtryck med kombinationen valsartan / hydroklortiazid 160/25 mg (14,6 / 11,9 mmHg) och valsartan / hydroklortiazid 160 / 12,5 mg (12,4 / 10,4 mmHg) jämfört med valsartan 160 mg (8,7 / 8,8 mmHg).
Skillnaden i blodtrycksreduktion mellan doserna 160/25 mg och 160 / 12,5 mg nådde också statistisk signifikans. Dessutom svarade en signifikant högre andel patienter (diastoliskt blodtryck
I en multifaktoriell, randomiserad, dubbelblind studie som jämförde olika doser av kombinationerna valsartan / hydroklortiazid jämfört med respektive komponenter, observerades signifikant större minskningar av systoliskt / diastoliskt blodtryck med kombinationen valsartan / hydroklortiazid 160 / 12,5 mg (17,8 / 13,5 mmHg ) och 160/25 mg (22,5 / 15,3 mmHg) kontra placebo (1,9 / 4,1 mmHg) och deras respektive monoterapier, dvs hydroklortiazid 12,5 mg (7,3 / 7,2 mmHg), hydroklortiazid 25 mg (12,7 / 9,3 mmHg) och valsartna 160 mg ( 12,1 / 9,4 mmHg). Dessutom svarade en signifikant högre andel patienter (diastoliskt tryck
I kontrollerade kliniska prövningar med valsartan + hydroklortiazid skedde en dosberoende minskning av serumkalium. Minskning av serumkalium förekom oftare hos patienter som fick 25 mg hydroklortiazid än hos dem som fick 12,5 mg. I kontrollerade kliniska prövningar med valsartan / hydroklortiazid dämpades den kaliumsänkande effekten av hydroklortiazid av kaliumsparande effekt av valsartan.
De fördelaktiga effekterna av kombinationen av valsartan och hydroklortiazid på kardiovaskulär dödlighet och sjuklighet är för närvarande okända.
Epidemiologiska studier har visat att långtidsbehandling med hydroklortiazid minskar risken för kardiovaskulär dödlighet och sjuklighet.
Valsartan
Valsartan är en oralt aktiv specifik angiotensin II (Ang II) -receptorantagonist som verkar selektivt på AT1 -receptorsubtypen, som är ansvarig för de kända verkningarna av angiotensin II. Ökningen av plasmanivåer av Ang II, till följd av blockering av AT1 -receptorer av valsartan, kan stimulera de blockerade AT2 -receptorerna, vilket verkar motverka aktiviteten hos AT1 -receptorerna. Valsartan uppvisar ingen partiell agonistaktivitet vid AT1-receptorn och har en mycket större (ungefär 20 000 gånger) affinitet för AT1-receptorn än för AT2-receptorn. Valsartan binder inte till och blockerar andra hormonreceptorer eller jonkanaler som är kända för sin betydelse för kardiovaskulär reglering.
Valsartan hämmar inte ACE, även känt som kininas II, som omvandlar Ang I till Ang II och bryter ned bradykinin. Eftersom det inte finns någon effekt på ACE eller förstärkning av effekterna av bradykinin eller substans P, är det osannolikt att angiotensin II -receptorantagonister är associerade med hosta. I kliniska prövningar där valsartan jämfördes med en ACE -hämmare var förekomsten av torr hosta signifikant (P
Administrering av valsartan till patienter med arteriell hypertoni inducerar en minskning av blodtrycket utan att påverka hjärtfrekvensen.
Hos de flesta patienter inträffar antihypertensiv aktivitet efter administrering av en enkel oral dos inom 2 timmar och den maximala blodtrycksreduktionen uppnås inom 4-6 timmar. Den antihypertensiva effekten kvarstår i mer än 24 timmar efter administrering. Vid upprepad administrering, med vilken dos som helst, uppnås vanligtvis den maximala blodtrycksreduktionen inom 2-4 veckor och bibehålls under långvarig behandling. Signifikant blodtryckssänkning erhålls genom att associera läkemedlet med hydroklortiazid.
Plötslig utsättning av valsartan var inte associerad med rebound hypertoni eller andra negativa kliniska händelser.
Hos hypertensiva patienter med typ 2-diabetes och mikroalbuminuri har valsartan visat sig minska urinalbuminutsöndring. MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) -studien utvärderade minskningen av urinalbuminutsöndring (UAE) med valsartan (80-160 mg / od) vs. amlodipin (5-10 mg / od), hos 332 patienter med typ 2-diabetes (medelålder: 58 år; 265 män) med mikroalbuminuri (valsartan: 58 mcg / min; amlodipin: 55,4 mcg / min), normal eller förhöjd blodtryck och intakt njurfunktion (kreatinin
Studien Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) utvärderade vidare effekten av valsartan för att minska urinalbuminutsöndring (UAE) hos 391 hypertensiva patienter (BP = 150/88 mmHg) med typ 2 -diabetes, albuminuri (medelvärde = 102 mcg / min; 20 -700 mcg / min) och intakt njurfunktion (medelkreatinin i serum = 80 mcmol / l). Patienterna randomiserades till en av tre olika doser av valsartan (160, 320 och 640 mg / od) och behandlades i 30 veckor. Syftet med denna studie var att bestämma den optimala dosen valsartan för att reducera UAE hos hypertensiva patienter med diabetes typ 2. Efter 30 veckor minskade den procentuella förändringen i UAE signifikant med 36% från baslinjen. Med valsartan 160 mg (95% CI : 22% till 47%) och 44% med valsartan 320 mg (95% CI: 31% till 54%). Det visade sig att 160-320 mg valsartan producerade kliniskt signifikanta minskningar av UAE hos hypertensiva patienter med typ 2-diabetes.
Övrigt: dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet
Två stora randomiserade kontrollerade studier (ONTARGET (ON going Telmisartan Alone och i kombination med Ramipril Global Endpoint Trial) och VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersökt användningen av kombinationen av en ACE-hämmare med en antagonist av angiotensin II -receptor.
ONTARGET var en studie utförd på patienter med en historia av kardiovaskulär eller cerebrovaskulär sjukdom eller typ 2 diabetes mellitus i samband med bevis på organskador.VA NEPHRON-D var en studie utförd på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetisk nefropati.
Dessa studier visade ingen signifikant fördelaktig effekt på njur- och / eller kardiovaskulära utfall och dödlighet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och / eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi.
Dessa resultat är också relevanta för andra ACE -hämmare och angiotensin II -receptorantagonister, med tanke på deras liknande farmakodynamiska egenskaper.
ACE -hämmare och angiotensin II -receptorantagonister bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetisk nefropati.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie som syftade till att verifiera fördelen med att lägga till aliskiren till standardterapi av en ACE -hämmare eller angiotensin II -receptorantagonist hos patienter med diabetes mellitus. Typ 2 och kronisk njursjukdom. , kardiovaskulär sjukdom eller båda. Studien avslutades tidigt på grund av ökad risk för biverkningar. Kardiovaskulär död och stroke var båda numeriskt vanligare i aliskirengruppen än i placebogruppen och biverkningar och allvarliga negativa händelser av intresse ( hyperkalemi, hypotoni och nedsatt njurfunktion) rapporterades oftare i aliskirengruppen än i placebogruppen.
Hydroklortiazid
Verkningsplatsen för tiaziddiuretika är övervägande i njurens distala tvinnade tubuli. Närvaron av en högaffinitetsreceptor i njurbarken har visat sig vara det primära bindningsstället för tiaziddiuretika och hämning av transport. NaCl i den distala invecklade tubuli. Tiazidernas verkningsmekanism sker genom hämning av transporten av Na + Cl-, kanske genom konkurrens med Cl-platsen, vilket påverkar mekanismen för elektrolytreabsorption: direkt ökning av "utsöndringen" av natrium och klor i ekvivalenta mängder och indirekt reducering av plasmavolymen genom denna diuretiska verkan, med en följd av ökad plasmareninaktivitet, utsöndring av aldosteron och förlust av urinkalium och en minskning av serumkalium. Renin-aldosteronlänken förmedlas av angiotensin II, så att samtidig administrering av valsartan är minskningen av serumkalium mindre uttalad än den som observerades vid monoterapi med hydroklortiazid.
05.2 "Farmakokinetiska egenskaper -
Valsartan / hydroklortiazid
Den systemiska tillgängligheten av hydroklortiazid reduceras med cirka 30% vid samtidig administrering med valsartan.Valsartans kinetik påverkas inte signifikant av samtidig administrering med hydroklortiazid. Den observerade interaktionen påverkar inte användningen av valsartan och hydroklortiazid i kombination, eftersom kontrollerade kliniska prövningar har visat en tydlig antihypertensiv effekt, överlägsen den som erhålls med de två aktiva substanserna administrerade individuellt eller med placebo.
Valsartan
Absorption
Efter oral administrering uppnås maximal koncentration av valsartan efter 2-4 timmar. Dess genomsnittliga absoluta biotillgänglighet är 23%. Mat minskar exponeringen (mätt med AUC, område under plasmakoncentrationskurvan) för valsartan med cirka 40% och maximal plasmakoncentration (Cmax) med cirka 50%, även om cirka 8 timmar efter administrering av plasmakoncentrationerna av valsartan är liknande i både fastande och icke-fastande ämnen. Denna minskning av AUC åtföljs dock inte av en kliniskt signifikant minskning av terapeutisk effekt, därför kan valsartan tas med eller utan mat.
Distribution
Distributionsvolymen för steady-state för valsartan efter intravenös administrering är cirka 17 liter, vilket indikerar att valsartan inte distribueras i stor utsträckning till vävnader. Valsartan är starkt (94-97%) bundet till serumproteiner, främst serumalbumin.
Biotransformation
Valsartan omvandlas inte i hög grad, eftersom endast cirka 20% av dosen återvinns som metaboliter. Låga koncentrationer av en hydroxylerad metabolit (mindre än 10% av AUC för valsartan) har identifierats i plasma Denna metabolit är farmakologiskt inaktiv.
Eliminering
Valsartan uppvisar multiexponentiell sönderfallskinetik (t½α avföring (cirka 83% av dosen) och urin (cirka 13% av dosen), huvudsakligen som oförändrat läkemedel. Efter intravenös administrering är plasmaclearance cirka 2 l / h. Dess renala clearance är 0,62 l / h (cirka 30% av den totala plasmaclearance) Elimineringshalveringstiden för valsartan är 6 timmar.
Hydroklortiazid
Absorption
Efter oral administrering absorberas hydroklortiazid snabbt (tmax = cirka 2 timmar). Över det terapeutiska intervallet är den genomsnittliga AUC -ökningen linjär och dosproportionell.
Livsmedels effekt på absorptionen av hydroklortiazid, om den inträffar, har liten klinisk betydelse, den absoluta biotillgängligheten för hydroklortiazid efter oral administrering är 70%.
Distribution
Den uppenbara distributionsvolymen är 4-8 l / kg. Cirkulerande hydroklortiazid är bundet till serumproteiner (40-70%), främst serumalbumin. Hydroklortiazid ackumuleras också i erytrocyter i mängder cirka 3 gånger högre än plasmanivåerna.
Eliminering
Hydroklortiazid elimineras huvudsakligen som en oförändrad förening.I slutfasen av eliminering elimineras hydroklortiazid från plasma med en genomsnittlig halveringstid från 6 till 15 timmar.Kinetiken för hydroklortiazid förändras inte vid upprepad dosadministrering och ackumulering är minimal när ges en gång dagligen. Över 95% av den absorberade dosen hydroklortiazid utsöndras som oförändrad förening i urinen. Renal clearance består av passiv filtrering och aktiv utsöndring i njurtubuli.
Särskilda populationer
Pensionärer
Hos vissa äldre personer observerades en något högre systemisk exponering för valsartan än hos unga patienter, men detta har inte visat sig vara av klinisk betydelse.
Begränsade data tyder på att det systemiska clearance av hydroklortiazid minskar hos både friska och hypertensiva äldre jämfört med unga friska frivilliga.
Nedsatt njurfunktion
Vid de rekommenderade doserna av Combisartan krävs ingen dosjustering hos patienter med glomerulär filtrationshastighet mellan 30 och 70 ml / min. Det finns inga uppgifter om administrering av Combisartan till patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtrationshastighet och plasmaprotein avlägsnas inte genom dialys, medan avlägsnande av hydroklortiazid kan göras genom dialys.
I närvaro av nedsatt njurfunktion, genomsnittliga plasmanivåer och AUC-värden för hydroklortiazid ökar och urin eliminationshastighet minskar. En trefaldig ökning av AUC observerades hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. En 8-faldig ökning av AUC har observerats hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion Hydroklortiazid är kontraindicerat hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.3).
Nedsatt leverfunktion
I en farmakokinetisk studie som utförts på patienter med mild (n = 6) eller måttlig (n = 5) nedsatt leverfunktion ökade exponeringen för valsartan cirka 2-faldigt jämfört med friska frivilliga (se avsnitt 4.2 och 4.4). av valsartan hos patienter med svår leverdysfunktion (se avsnitt 4.3). Leversjukdom påverkar inte signifikant hydroklortiazids farmakokinetik.
05.3 Prekliniska säkerhetsdata -
Den potentiella toxiciteten av kombinationen valsartan / hydroklortiazid administrerat oralt undersöktes hos råttor och apor (marmoset) i studier med upp till 6 månaders varaktighet. Det fanns inga resultat som utesluter användning av terapeutiska doser hos människor.
I studier av kronisk toxicitet orsakades sannolikt associeringsinducerade förändringar av valsartan, det toxikologiskt riktade organet var njuren, med en mycket mer uttalad reaktion hos apan än hos råtta. Kombinationen resulterade i njurskada (nefropati med tubulär basofili, ökad plasmaurea, plasmakreatinin och serumkalium, ökad urinvolym och urinelektrolyter från 30 mg / kg / dag valsartan + 9 mg / kg / dag hydroklortiazid hos råttor och 10 + 3 mg / kg / dag hos apor), troligen genom en förändring av njurhemodynamiken. Dessa doser hos råttor representerar 0,9 respektive 3,5 gånger den maximala rekommenderade humana dosen (MRHD) av valsartan respektive hydroklortiazid i mg / m². Hos apor representerar dessa doser 0,3 respektive 1,2 gånger den maximala dosen. Rekommenderas hos människor (MRHD) av valsartan och hydroklortiazid i mg / m² (beräkningar förutsätter en oral dos på 320 mg / dag valsartan i kombination med 25 mg / dag hydroklortiazid och en 60 kg patient).
Höga doser av kombinationen valsartan / hydroklortiazid orsakade en minskning av röda blodkroppsindex (erytrocytantal, hemoglobin, hematokrit) från 100 + 31 mg / kg / dag hos råtta och 30 + 9 mg / kg / dag i apan. Dessa doser hos råttor representerar 3,0 respektive 12 gånger den maximala rekommenderade humana dosen (MRHD) av valsartan respektive hydroklortiazid i mg / m². Hos apor representerar dessa doser 0,9 och 3,5 gånger den maximala rekommenderade humana dosen (MRHD) av valsartan respektive hydroklortiazid i mg / m² (beräkningar förutsätter en oral dos på 320 mg / dag valsartan i kombination med 25 mg / dag hydroklortiazid och en patient på 60 kg).
Hos apor observerades skador på magslemhinnan (från 30 + 9 mg / kg / dag). Kombinationen resulterade också i hyperplasi av afferenta arterioler i njuren (vid 600 + 188 mg / kg / dag hos råtta och 30 + 9 mg / kg / dag hos apan). Dessa doser i apan representerar 0,9 respektive 3 5 gånger den högsta rekommenderade humana dosen (MRHD) av valsartan och hydroklortiazid i mg / m². Hos råttor representerar dessa doser 18 och 73 gånger den maximala rekommenderade humana dosen (MRHD) av valsartan respektive hydroklortiazid i mg / m² (beräkningar förutsätter en oral dos på 320 mg / dag valsartan i kombination med 25 mg / dag hydroklortiazid och en 60 kg patient).
Ovanstående effekter verkar bero på den farmakologiska effekten av höga doser valsartan (blockad av angiotensin II-inducerad hämning av reninfrisättning, med stimulering av reninproducerande celler) och förekommer även med ACE-hämmare. Verkar inte ha någon relevans för terapeutisk behandling doser av valsartan hos människor.
Kombinationen valsartan + hydroklortiazid har inte testats med avseende på mutagenicitet, kromosomalt nedbrytning eller cancerframkallande, eftersom ingen interaktion mellan de två ämnena påvisades, men dessa tester utfördes separat med valsartan och hydroklortiazid och visade inte mutagenicitet, kromosomal nedbrytning eller cancerframkallande.
Hos råttor resulterade maternellt toxiska doser av valsartan (600 mg / kg / dag) under de sista dagarna av dräktigheten och under amning i lägre överlevnadshastigheter, lägre viktökning och försenad utveckling (broskavlossning) och öppning av hörselgången i avkomma (se avsnitt 4.6). Dessa doser hos råttor (600 mg / kg / dag) är cirka 18 gånger den maximala rekommenderade humandosen i mg / m² (beräkningar förutsätter en oral dos på 320 mg / dag för en patient som väger 60 kg) .
Liknande resultat observerades för valsartan / hydroklortiazid hos råttor och kaniner. I embryo-fosterutvecklingsstudier (segment II) med valsartan / hydroklortiazid på råttor och kaniner fanns inga tecken på teratogenicitet, men fetotoxicitet i samband med maternell toxicitet observerades.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION -
06.1 Hjälpämnen -
Kärnan på surfplattan:
Mikrokristallin cellulosa,
Vattenfri kolloidal kiseldioxid,
Crospovidon,
Magnesiumstearat
Beläggning:
Hypromellos,
Macrogol 8000,
Talk,
Röd järnoxid (E 172),
Titandioxid (E 171).
06.2 Inkompatibilitet "-
Inte relevant.
06.3 Giltighetstid "-
3 år
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar -
Förvaras vid en temperatur som inte överstiger 30 ° C.
Förvara i originalförpackningen för att skydda mot fukt.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll -
Blister av PVC / PE / PVDC / Al eller PVC / PVDC / Al
14, 28, 56, 98, i kalenderförpackningar, 280 filmdragerade tabletter
Delbara endosblister av PVC / PE / PVDC / Al eller PVC / PVDC / Al
56x1, 98x1, 280x1 filmdragerade tabletter.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
06.6 Anvisningar för användning och hantering -
Inga speciella instruktioner.
07.0 INNEHAVARE AV "MARKNADSFÖRINGANDE GODKÄNNANDE" -
A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l. - Via Sette Santi, 3 - Florens
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND -
AIC n. 034134039 - 160 mg / 12,5 mg filmdragerade tabletter, 14 tabletter i PVC / PE / PVDC / Al -blister
AIC n. 034134041 - 160 mg / 12,5 mg filmdragerade tabletter, 28 tabletter i blister PVC / PE / PVDC / Al AIC n. 034134054 - 160 mg / 12,5 mg filmdragerade tabletter, 56 tabletter i PVC / PE / PVDC / Al -blister
AIC n. 034134066 - 160 mg / 12,5 mg filmdragerade tabletter, 98 tabletter i PVC / PE / PVDC / Al -blister
AIC n. 034134078 - 160 mg / 12,5 mg filmdragerade tabletter, 98x1 tabletter i PVC / PE / PVDC / Al -blister
AIC n. 034134080 - 160 mg / 12,5 mg filmdragerade tabletter, 280 (10x28) tabletter i PVC / PE / PVDC / Al -blister
AIC n. 034134092 - 160 mg / 12,5 mg filmdragerade tabletter, 280 (20x14) tabletter i PVC / PE / PVDC / Al -blister
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDE -
Datum för första godkännandet: 25 juli 2004
Datum för senaste förnyelse: 29 maj 2010
10.0 DATUM FÖR REVISION AV TEXTEN -
Juni 2015