Herceptin - Bipacksedel

Indikationer Kontraindikationer Försiktighetsåtgärder vid användning Interaktioner Varningar Dosering och användningssätt Överdosering Biverkningar Hållbarhet och lagring Sammansättning och farmaceutisk form

Aktiva ingredienser: Trastuzumab

Herceptin 150 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

Herceptin förpackningsinsatser är tillgängliga för förpackningsstorlekar:

• Herceptin 150 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning
• Herceptin 600 mg injektionsvätska, lösning i injektionsflaska
• Herceptin 600 mg injektionsvätska, lösning via administreringsenhet

Varför används Herceptin? Vad är det för?

Herceptin innehåller den aktiva substansen trastuzumab, som är en monoklonal antikropp. Monoklonala antikroppar binder till specifika proteiner eller antigener. Trastuzumab är utformat för att selektivt binda till ett antigen som kallas human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 (HER2). HER2 finns i stora mängder på ytan av vissa cancerceller, vilket stimulerar deras tillväxt. När Herceptin binder till HER2 stoppar det tillväxten av dessa celler och får dem att dö.

Din läkare kan ordinera Herceptin för behandling av bröst- och magcancer om:

• Du har tidig bröstcancer med höga nivåer av ett protein som kallas HER2.
• Du har metastatisk bröstcancer (bröstcancer som har spridit sig långt från den primära cancern) med höga nivåer av HER2. Herceptin kan ordineras i kombination med kemoterapimedicinerna paklitaxel eller docetaxel som den första behandlingen för metastatisk bröstcancer eller kan ordineras på egen hand när andra behandlingar har visat sig vara ineffektiva. Det används också i kombination med läkemedel som kallas aromatashämmare för att behandla patienter med höga nivåer av HER2 och hormonreceptorpositiv metastatisk bröstcancer (cancer som är känslig för närvaron av kvinnliga könshormoner).
• Du har metastatisk magcancer med höga nivåer av HER2, i kombination med de andra cancerläkemedlen capecitabin eller 5-fluorouracil och cisplatin.

Kontraindikationer När Herceptin inte ska användas

Använd inte Herceptin om:

• du är allergisk mot trastuzumab, mot murina (mus) proteiner eller mot någon av de andra ingredienserna.
• har allvarliga andningsproblem i vila på grund av cancer eller om du behöver syrebehandling.

Försiktighetsåtgärder vid användning Vad du behöver veta innan du tar Herceptin

Din läkare kommer att övervaka din behandling noga.

Hjärtkontroller

Behandling med Herceptin som ges ensamt eller med taxan kan påverka ditt hjärta, särskilt om du redan har tagit en "antracyklin (taxaner och antracykliner är två andra typer av läkemedel som används för att behandla cancer). Din hjärtfunktion kommer därför att kontrolleras först., Under (var tredje månad) och efter (upp till två till fem år) behandling med Herceptin. Om du upplever tecken på hjärtsvikt (dvs. hjärtat pumpar inte blodet ordentligt) kan du behöva sluta ta Herceptin.

Tala med din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska innan du tar Herceptin om:

• har haft hjärtsvikt, kranskärlssjukdom, hjärtklaffssjukdom (hjärtsöm), högt blodtryck, har tagit eller tar för närvarande mediciner för att behandla högt blodtryck.
• har tagit eller tar för närvarande ett läkemedel som kallas doxorubicin eller epirubicin (läkemedel som används för att behandla cancer). Dessa läkemedel (eller någon annan antracyklin) kan skada hjärtmuskeln och öka risken för hjärtproblem när du tar Herceptin.
• du lider av andfåddhet, särskilt om du för närvarande tar taxan. Herceptin kan orsaka andningssvårigheter, särskilt första gången det ges. Detta kan vara allvarligare om du redan lider av andfåddhet. Mycket sällan har patienter med allvarliga andningssvårigheter före behandlingen dött när de fick Herceptin.
• har någonsin fått andra cancerbehandlingar.

Om du får Herceptin-behandling i kombination med andra läkemedel som används för att behandla cancer, såsom paklitaxel, docetaxel, en aromatashämmare, capecitabin, 5-fluorouracil eller cisplatin, bör du också läsa bipacksedeln för dessa läkemedel.

Barn och ungdomar

Herceptin rekommenderas inte under 18 år.

Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan förändra effekten av Herceptin

Tala om för din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel.

Det kan ta upp till 7 månader innan Herceptin rensas från kroppen. Därför ska du tala om för din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska att du har tagit Herceptin om du börjar använda nya läkemedel inom 7 månader efter att behandlingen avslutats.

Varningar Det är viktigt att veta att:

Graviditet

• Om du är gravid, tror att du kan vara gravid eller planerar att bli gravid, tala med din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska innan du tar detta läkemedel.
• Du måste använda effektivt preventivmedel under behandling med Herceptin och i minst 7 månader efter avslutad behandling.
• Din läkare kommer att diskutera med dig riskerna och fördelarna med att ta Herceptin under graviditeten.I sällsynta fall har en minskning av (fostervattnet) som omger det utvecklande barnet i livmodern observerats hos gravida kvinnor som behandlats med Herceptin. Detta tillstånd kan vara skadligt för barnet i livmodern och har förknippats med ofullständig lungmognad, vilket resulterade i fostrets död.

Matdags

Amma inte medan du tar Herceptin och i 7 månader efter den sista dosen Herceptin, eftersom Herceptin kan övergå till barnet via bröstmjölk. Fråga din läkare eller apotekspersonal om råd innan du tar något läkemedel.

Köra och använda maskiner

Det är inte känt om Herceptin påverkar din förmåga att framföra fordon eller använda maskiner. Men om du upplever symtom som frossa eller feber bör du inte köra bil eller använda maskiner förrän dessa symtom försvinner.

Dosering och användningssätt Hur man använder Herceptin: Dosering

Innan behandlingen påbörjas kommer din läkare att bestämma mängden HER2 i din tumör. Endast patienter med förhöjda HER2 -nivåer kommer att behandlas med Herceptin. Herceptin ska endast ges av en läkare eller sjuksköterska. Din läkare kommer att ordinera den dos och det behandlingsschema som är rätt för dig. Dosen Herceptin beror på din kroppsvikt.

Det finns två olika typer (formuleringar) av Herceptin:

• en ges genom infusion i en ven (intravenös infusion)
• den andra ges genom injektion under huden (subkutan injektion).

Det är viktigt att kontrollera produktens etikett för att säkerställa att den korrekta formuleringen som din läkare föreskriver administreras. Herceptin intravenös formulering är inte avsedd för subkutan administrering och ska endast administreras genom intravenös injektion.

Herceptin intravenös formulering administreras som en "intravenös infusion (" dropp ") direkt i dina vener. Den första dosen av din behandling ges under en 90-minutersperiod och du kommer att observeras av en sjukvårdspersonal under administrering om du utvecklar någon biverkning. Om den första dosen tolereras väl kan efterföljande doser ges under en period av 30 minuter (se avsnitt 2 "Varningar och försiktighetsåtgärder"). Antalet infusioner du får beror på ditt svar på behandlingen. Din läkare kommer att diskutera detta med henne.

Hos patienter med tidig bröstcancer, metastatisk bröstcancer och metastatisk magcancer ges Herceptin var tredje vecka. Herceptin kan också ges en gång i veckan för behandling av metastatisk bröstcancer.

För att undvika medicinfel är det viktigt att kontrollera flaskans etiketter för att säkerställa att läkemedlet som förbereds och administreras är Herceptin (trastuzumab) och inte trastuzumab emtansine.

Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Herceptin

Det finns inga kända effekter som kan hänföras till överdosering av Herceptin.

Om du slutar använda Herceptin

Sluta inte ta detta läkemedel utan att först tala med din läkare. Alla doser ska tas vid rätt tidpunkt varje vecka eller var tredje vecka (beroende på ditt doseringsschema). Detta hjälper läkemedlet att fungera sitt bästa.

Det kan ta upp till 7 månader innan Herceptin rensas från kroppen. Därför kan din läkare besluta att fortsätta övervaka din hjärtfunktion även efter avslutad behandling.

Om du har ytterligare frågor om användningen av detta läkemedel, fråga din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska

Biverkningar Vilka är biverkningarna av Herceptin

Liksom alla läkemedel kan Herceptin orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem. Några av dessa biverkningar kan vara allvarliga och kan kräva sjukhusvistelse.

Reaktioner som frossa, feber och andra influensaliknande symtom kan förekomma under Herceptin-infusionen. Dessa effekter är mycket vanliga (kan drabba fler än 1 av 10 personer) Andra infusionsrelaterade symtom är: illamående, kräkningar, smärta, ökad muskulatur spänningar och darrningar, huvudvärk, yrsel, andningssvårigheter, väsande andning, högt eller lågt blodtryck, störningar i hjärtrytmen (hjärtklappning, snabb eller oregelbunden hjärtslag), svullnad i ansikte eller läppar, hudutslag och trötthetskänsla. Några av dessa symtom kan vara svåra och vissa patienter har dött (se avsnitt 2 "Varningar och försiktighetsåtgärder").

Dessa effekter uppträder främst med den första intravenösa infusionen ("dropp" i venen) och under de första timmarna efter infusionens början. De är i allmänhet tillfälliga. Du kommer att övervakas av en sjukvårdspersonal under infusionen och i minst sex timmar efter att du startat den första infusionen och i två timmar efter att du startat de andra infusionerna. en behandling för att motverka de oönskade effekterna. Infusionen kan fortsätta efter att symtomen har förbättrats.

Ibland börjar symtomen mer än sex timmar efter infusionens start. Om detta händer dig, kontakta din läkare omedelbart. Ibland kan symtomen förbättras och sedan förvärras senare.

Andra biverkningar kan uppstå när som helst under behandling med Herceptin, inte bara i samband med en infusion. Hjärtproblem kan ibland uppstå under behandlingen och ibland efter att behandlingen har avslutats och kan vara allvarliga. De inkluderar försvagning av blodet. Hjärtmuskel som kan leda till hjärtsvikt, inflammation (svullnad, rodnad, värme och smärta) i hjärtats foder och hjärtrytmstörningar. Detta kan leda till symtom som:

• andfåddhet (även på natten),
• hosta,
• vätskeretention (svullnad) i benen eller armarna,
• hjärtklappning (snabb eller oregelbunden hjärtslag).

Din läkare kommer att övervaka ditt hjärta regelbundet under behandlingen, men du ska omedelbart tala om det för din läkare om du märker något av ovanstående symtom.

Om du upplever något av ovanstående symtom när du har avslutat Herceptin -behandlingen bör du uppsöka din läkare och informera honom / henne om din tidigare Herceptin -behandling.

Mycket vanliga biverkningar av Herceptin (kan drabba fler än 1 av 10 personer):

• infektioner
• diarre
• förstoppning
• brännskador (dyspepsi)
• svaghet
• hudutslag
• bröstsmärta
• buksmärtor
• ledvärk
• lågt antal röda blodkroppar och vita blodkroppar (som hjälper till att bekämpa infektioner) ibland förknippade med feber
• muskelsmärta
• konjunktivit
• överdriven rivning
• näsblödning
• en rinnande näsa
• håravfall
• darrning
• värmevallningar
• yrsel
• nagelproblem
• viktminskning
• aptitlöshet
• oförmåga att sova (sömnlöshet)
• Förändrad smak
• Lågt antal blodplättar
• Domningar eller stickningar i fingrar och tår
• Rödhet, svullnad eller blåsor i munnen och / eller halsen
• Smärta, svullnad, rodnad eller domningar i händer och / eller fötter

Vanliga biverkningar av Herceptin (kan drabba upp till 1 av 10 personer):

• allergiska reaktioner
• torr mun och hud
• halsinfektioner
• torra ögon
• blåsor och hudinfektioner
• svettas
• Bältros
• trötthet och obehag
• sinusinflammation
• varit orolig
• inflammation i bukspottkörteln eller levern
• depression
• njursjukdomar
• förändringar i tänkande
• ökad muskelton eller spänning (hypertoni)
• astma
• smärta i armar och / eller ben
• lungsjukdomar
• kliande utslag
• ryggvärk
• dåsighet
• nacksmärta
• blåmärken
• benvärk
• hemorrojder
• acne
• klia
• benkramper

Mindre vanliga biverkningar av Herceptin kan drabba upp till 1 av 100 personer:

• dövhet
• utslag med wheals

Sällsynta biverkningar av Herceptin: kan drabba upp till 1 av 1000 personer:

• svaghet
• gulsot
• inflammation / ärrbildning i lungorna

Andra biverkningar som har rapporterats vid användning av Herceptin: frekvensen kan inte uppskattas utifrån tillgängliga data:

• abnormiteter eller förändringar i blodpropp
• anafylaktiska reaktioner
• höga kaliumnivåer
• svullnad i hjärnan
• svullnad eller blödning bakom ögonen
• svullnad av hjärtmembranet
• långsam puls
• chock
• onormal hjärtrytm
• andnöd
• andningssvikt
• akut vätskeansamling i lungorna
• akut förträngning av luftvägarna
• onormal sänkning av syrehalten i blodet
• svullnad i halsen
• andningssvårigheter när man ligger ner
• leverskada / misslyckande
• svullnad i ansikte, läppar och hals
• njursvikt onormal sänkning av vätskenivåer runt barnet i livmodern
• svikt i lungutvecklingen i livmodern
• onormal njurutveckling i livmodern

Några av de biverkningar som uppstår kan bero på bröstcancer. Om du får Herceptin i kombination med kemoterapi kan vissa av dessa biverkningar också bero på kemoterapin.

Tala om för din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska om du får någon av biverkningarna.

Rapportering av biverkningar

Om du får några biverkningar, tala med din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet som anges i bilaga V. Du kan hjälpa till ge mer information om säkerheten för detta läkemedel.

Giltighetstid och lagring

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatum som anges på kartongen och injektionsflaskans etikett efter EXP. Utgångsdatumet avser den sista dagen i den månaden.

Förvaras i kylskåp (2 ° C - 8 ° C).

Infusionslösningar ska användas omedelbart efter utspädning. Använd inte Herceptin om du märker några partiklar eller färgförändringar före administrering.

Läkemedel ska inte kastas i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare hur du ska kasta läkemedel som du inte använder längre. Detta hjälper till att skydda miljön.

Sammansättning och läkemedelsform

Vad Herceptin innehåller

• Den aktiva substansen är trastuzumab. Varje injektionsflaska innehåller 150 mg trastuzumab som måste lösas upp i 7,2 ml vatten för injektionsvätskor. Den resulterande lösningen innehåller cirka 21 mg / ml trastuzumab.
• Övriga innehållsämnen är L-histidinhydroklorid, L-histidin, a-dihydrat, a-trehalos, polysorbat 20.

Hur Herceptin ser ut och förpackningens innehåll

Herceptin är ett pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning som levereras i en injektionsflaska av glas förseglad med en gummipropp som innehåller 150 mg trastuzumab. Pulvret är en vit till ljusgul frystorkad pellet. Varje förpackning innehåller 1 injektionsflaska med pulver.

Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.

Mer information om Herceptin finns på fliken "Sammanfattning av egenskaper". 01.0 LÄKEMEDLETS NAMN 02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING 03.0 LÄKEMEDELSFORM 04.0 KLINISKA UPPGIFTER 04.1 Terapeutiska indikationer 04.2 Dosering och administreringssätt 04.3 Kontraindikationer 04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder 04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion 04. amning 04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner 04.8 Biverkningar 04.9 Överdosering 05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 05.1 Farmakodynamiska egenskaper 05.2 Farmakokinetiska egenskaper 05.3 Prekliniska säkerhetsdata 06.0 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 06.1 Hjälpämnen 06.2 Oförenlighet 06.3 Hållbarhet 06.4 Förvaring 06.4 Särskilda förpackningar förpackningens innehåll 06.6 Anvisningar för användning och hantering 07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 08.0 MARKNADSFÖRTECKNINGSNUMMER O 09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDE 10.0 DATUM FÖR ÖVERSIKT AV TEXTEN 11.0 FÖR RADIOFÖRKLARINGAR, FULLSTÄNDIGA DATA OM INTERN STRÅLNINGSDOSIMETRI 12.0 FÖR RADIODROG, YTTERLIGARE DETALJERADE INSTRUKTIONER OCH

01.0 LÄKEMEDLETS NAMN

HERCEPTIN 150 MG PULVER FÖR KONCENTRAT FÖR INFUSIONSLÖSNING

02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En injektionsflaska innehåller 150 mg trastuzumab, humaniserad monoklonal IgG1 -antikropp, producerad av däggdjurscellodling (äggstocksceller från kinesisk hamster) i suspension, renad genom affinitetskromatografi och jonbyte, med specifika virala inaktiverings- och avlägsnandeförfaranden.

Herceptin rekonstituerad lösning innehåller 21 mg / ml trastuzumab.

För fullständig lista över hjälpämnen (se avsnitt 6.1).

03.0 LÄKEMEDELSFORM

Pulver för koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Vitt till ljusgult frystorkat pulver.

04.0 KLINISK INFORMATION

04.1 Terapeutiska indikationer

Bröstcancer

Metastatisk bröstcancer

Herceptin är indicerat för behandling av vuxna patienter med HER2 -positiv metastatisk bröstcancer (MBC):

• som monoterapi för behandling av patienter som har fått minst två kemoterapiregimer för metastatisk sjukdom. Tidigare administrerad kemoterapi måste ha innehållit minst ett antracyklin och ett taxan, såvida inte patienten är olämplig för sådana behandlingar. Hormonreceptorpositiva patienter måste också ha misslyckats med att svara på hormonbehandling, såvida inte patienten är olämplig för sådana behandlingar.

• i kombination med paklitaxel för behandling av patienter som inte fått kemoterapi för sin metastaserande sjukdom och för vilka behandling med antracykliner inte är indicerad.

• i kombination med docetaxel för behandling av patienter som inte fått kemoterapi för sin metastaserande sjukdom.

• i kombination med en aromatashämmare vid behandling av postmenopausala patienter med hormonreceptorpositiv MBC som inte tidigare behandlats med trastuzumab.

Bröstcancer i ett tidigt skede

Herceptin är indicerat för behandling av vuxna patienter med HER2 -positiv tidig bröstcancer (EBC):

• efter operation, kemoterapi (neoadjuvant eller adjuvant) och strålbehandling (om tillämpligt) (se avsnitt 5.1)

• efter adjuvant kemoterapi med doxorubicin och cyklofosfamid, i kombination med paklitaxel eller docetaxel.

• i kombination med adjuvant kemoterapi med docetaxel och karboplatin.

• i kombination med neoadjuvant kemoterapi, följt av adjuvant Herceptin -behandling, vid lokalt avancerad sjukdom (inklusive inflammatorisk form) eller i tumörer> 2 cm i diameter (se avsnitt 4.4 och 5.1).

Herceptin ska endast användas till patienter med metastatisk eller tidigt stadium av bröstcancer vars tumörer uppvisar HER2 -överuttryck eller amplifiering av HER2 -genen, bestämt med ett exakt och validerat test (se avsnitt 4.4 och 5.1).

Metastatisk magcancer

Herceptin i kombination med capecitabin eller 5-fluorouracil och cisplatin är indicerat för behandling av vuxna patienter med metastatiskt adenokarcinom i magen eller gastroesofageal korsning HER2-positiva som inte tidigare fått cancerbehandling mot metastatisk sjukdom.

Herceptin ska endast ges till patienter med metastatisk magcancer (MGC) vars tumörer har HER2 -överuttryck, definieras som ett IHC2 + -resultat och bekräftas av ett SISH- eller FISH -resultat, eller definieras som ett IHC3 + -resultat. Noggranna och validerade bestämningsmetoder måste användas (se avsnitt 4.4 och 5.1).

04.2 Dosering och administreringssätt

Mätning av HER2 -uttryck är obligatorisk innan behandling påbörjas (se avsnitt 4.4 och 5.1). Herceptinbehandling bör endast initieras av en läkare med erfarenhet av administrering av cytotoxisk kemoterapi (se avsnitt 4.4) och bör endast administreras av en vårdpersonal .

Det är viktigt att kontrollera märkningen av läkemedlet för att säkerställa att korrekt formulering (intravenös eller subkutan fast dos) administreras till patienten enligt föreskrivet Herceptin intravenös formulering är inte avsedd för subkutan administrering och ska endast administreras genom intravenös infusion.

Att övergå från behandling med Herceptin intravenös formulering till behandling med Herceptin subkutan form och vice versa, givet var tredje vecka (q3w), undersöktes i studie MO22982 (se avsnitt 4.8).

För att undvika medicinfel är det viktigt att kontrollera flaskans etiketter för att säkerställa att läkemedlet du förbereder och administrerar är Herceptin (trastuzumab) och inte Kadcyla (trastuzumab emtansine).

Dosering

Metastatisk bröstcancer

Administration var tredje vecka

Rekommenderad startdos är 8 mg / kg kroppsvikt. Den rekommenderade underhållsdosen med tre veckors intervall är 6 mg / kg kroppsvikt, med början tre veckor efter laddningsdosen.

Veckovis administration

Den rekommenderade startdos av Herceptin är 4 mg / kg kroppsvikt. Den rekommenderade veckovisa underhållsdosen av Herceptin är 2 mg / kg kroppsvikt, med början en vecka efter laddningsdosen.

Administrering i kombination med paklitaxel eller docetaxel

I de avgörande studierna (H0648g, M77001) administrerades paklitaxel eller docetaxel dagen efter den första dosen Herceptin (för dos, se produktresumén för paklitaxel eller docetaxel) och omedelbart efter efterföljande Herceptindoser om föregående dos Herceptindosen tolererades väl.

Administrering i kombination med en aromatashämmare

I den centrala studien (BO16216) administrerades Herceptin och anastrozol från dag 1. Det fanns inga begränsningar för tidpunkten för administrering av Herceptin och anastrozol (för dos, se produktresumén för anastrozol eller andra aromatashämmare.).

Bröstcancer i ett tidigt skede

Administrering var tredje vecka och varje vecka

Vid administrering tre gånger i veckan är den rekommenderade initiala laddningsdosen av Herceptin 8 mg / kg kroppsvikt. Den rekommenderade underhållsdosen av Herceptin med tre veckors intervall är 6 mg / kg kroppsvikt, med början tre veckor efter laddningsdosen.

Vid veckovis administrering (initial laddningsdos på 4 mg / kg följt av 2 mg / kg en gång i veckan) samtidigt med paklitaxel efter kemoterapi med doxorubicin och cyklofosfamid.

Se avsnitt 5.1 för kombination av kemoterapi.

Metastatisk magcancer

Administration var tredje vecka

Rekommenderad startdos är 8 mg / kg kroppsvikt. Den rekommenderade underhållsdosen med tre veckors intervall är 6 mg / kg kroppsvikt, med början tre veckor efter laddningsdosen.

Metastatisk och tidigt stadium av bröstcancer och metastatisk magcancer

Behandlingstid

Patienter med metastatisk bröstcancer eller metastatisk magcancer ska behandlas med Herceptin tills sjukdomen utvecklas. Patienter med tidig bröstcancer bör behandlas med Herceptin i 1 år eller tills återfall inträffar, beroende på vad som inträffar först. Förlängning av behandling med EBC i mer än ett år rekommenderas inte (se avsnitt 5.1).

Dosreduktion

Inga dosreduktioner av Herceptin gjordes i kliniska prövningar. Patienter kan fortsätta med Herceptin-behandling under perioder med reversibel kemoterapiinducerad myelosuppression, men bör övervakas noga under denna period för komplikationer relaterade till neutropeni. Se produktresumén för paklitaxel, docetaxel eller aromatashämmaren för att minska eller fördröja dosen.

Om andelen utkastningsfraktion för vänster kammare (LVEF) minskar ≥ 10 poäng från baslinjen och sjunker under 50%, bör dosen avbrytas och LVEF -bedömningen upprepas inom cirka 3 veckor. Om LVEF inte förbättras eller sjunker ytterligare, eller om symtomatisk hjärtsvikt (CHF) utvecklas, bör avbrytande av Herceptin övervägas allvarligt, såvida inte fördelarna för den enskilda patienten överväger riskerna. Alla dessa patienter måste utvärderas av en kardiolog och följas upp över tid.

Missade doser

Om patienten har missat en dos Herceptin i en vecka eller mindre, ska den vanliga underhållsdosen av Herceptin (varje vecka: 2 mg / kg, var tredje vecka: 6 mg / kg) ges så snart som möjligt. Vänta inte på nästa schemalagda cykel. Efterföljande underhållsdoser av Herceptin ska administreras 7 eller 21 dagar senare beroende på respektive dosering: varje vecka eller var tredje vecka.

Om patienten har missat en dos Herceptin i mer än en vecka ska en ny laddningsdos av Herceptin ges på cirka 90 minuter (veckodos: 4 mg / kg, var tredje vecka: 8 mg / kg) så snart som möjlig. Efterföljande underhållsdoser av Herceptin (veckovis administrering: 2 mg / kg, administrering var tredje vecka: 6 mg / kg respektive) ska administreras 7 eller 21 dagar senare beroende på respektive dosering: varje vecka eller var tredje vecka.

Särskilda populationer

Farmakokinetiska studier har inte utförts på äldre och hos personer med nedsatt njur- eller leverfunktion. I en populationsfarmakokinetisk analys visade sig ålder och nedsatt njurfunktion inte förändra tillgängligheten av trastuzumab.

Pediatrisk population

Det finns ingen indikation för en specifik användning av Herceptin i den pediatriska populationen.

Administreringssätt

Herceptin -laddningsdosen ska administreras som en 90 minuters intravenös infusion. Administreras inte som en intravenös injektion eller som en intravenös bolus. Herceptin intravenös infusion ska administreras av vårdpersonal som är utbildad att hantera anafylaksi och i närvaro av nödutrustning. Patienterna ska observeras i minst sex timmar efter början av den första infusionen och i två timmar efter början av efterföljande infusioner för symptom, såsom feber och frossa eller andra infusionsrelaterade symtom (se avsnitt 4.4 och 4.8. Dessa symtom kan kontrolleras genom att stoppa infusionen eller sänka hastigheten. Infusionen kan återupptas när symtomen har lindrats.

Om den initiala laddningsdosen tolereras väl kan efterföljande doser administreras som en 30 minuters infusion.

För instruktioner om beredning av Herceptin intravenös formulering före administrering, se avsnitt 6.6.

04.3 Kontraindikationer

• Känd överkänslighet mot trastuzumab, mot musproteiner eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

• Patienter med svår dyspné i vila på grund av komplikationer av avancerade maligniteter eller patienter som behöver kompletterande syrebehandling.

04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning

För att förbättra spårbarheten för biologiska läkemedel måste handelsnamnet och batchnumret för den administrerade produkten tydligt registreras (eller deklareras) i patientens journal.

Testet för HER2 måste utföras i ett specialiserat laboratorium som kan garantera adekvat validering av de analytiska förfarandena (se avsnitt 5.1).

Det finns för närvarande inga data från kliniska prövningar om återbehandling av patienter som tidigare utsatts för Herceptin för adjuvant behandling.

Hjärtat dysfunktion

Allmän hänsyn

Patienter som behandlas med Herceptin löper ökad risk att utveckla CHF (klass II-IV enligt New York Heart Association [NYHA]) eller asymptomatisk hjärtfunktion. Dessa händelser har observerats hos patienter som behandlats med Herceptin enbart eller i kombinationsterapi med paklitaxel eller docetaxel, särskilt efter kemoterapi med antracykliner (doxorubicin eller epirubicin). De är måttliga till svåra i intensitet och har associerats med dödsfall (se avsnitt 4.8). Dessutom bör särskild försiktighet iakttas vid behandling av patienter med ökad hjärtrisk, t.ex. högt blodtryck, bekräftad kranskärlssjukdom, CHF, vänster ventrikelutstötningsfraktion (LVEF) ålderdom.

Alla kandidater för Herceptin -behandling, men särskilt patienter som tidigare utsatts för behandling med antracyklin och cyklofosfamid (AC), bör genomgå en grundvärdering av hjärtstatus, inklusive historik och fysisk undersökning, elektrokardiogram (EKG), ekokardiogram och / eller Multiple Gate Acquisition Scan (MUGA) eller MR. Övervakning kan hjälpa till att identifiera patienter som utvecklar hjärtdysfunktion. Utvärderingen av hjärtfunktionen, utförd på samma sätt som den första, bör upprepas var tredje månad under behandlingen och var sjätte månad efter avslutad behandling upp till 24 månader efter den sista administreringen av Herceptin.

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys av alla tillgängliga data (se avsnitt 5.2), kan trastuzumab förbli i cirkulationen i upp till 7 månader efter att Herceptin avslutats. Patienter som får antracykliner efter avslutad behandling med Herceptin kan ha ökad risk för hjärtfunktion. Om möjligt bör läkare undvika antracyklinbehandling i upp till 7 månader efter att Herceptin avslutats. Om antracykliner används ska patientens hjärtfunktion övervakas noggrant.

Formell kardiologisk utvärdering bör övervägas hos patienter som har upplevt kardiologiska problem efter den första screeningen. Hjärtfunktionen bör övervakas under behandlingen hos alla patienter (t.ex. var 12: e vecka). Övervakning kan hjälpa till att identifiera patienter som utvecklar hjärtfunktion. Patienter som utvecklar asymptomatisk hjärtdysfunktion kan dra nytta av mer frekvent övervakning (t.ex. var 6-8: e vecka). För patienter som rapporterar en fortsatt minskning av vänster kammarfunktion men förblir asymptomatisk bör läkaren överväga att avbryta behandlingen om ingen klinisk nytta av Herceptin -behandling har observerats.

Säkerheten vid fortsättning eller omstart av Herceptin hos patienter som upplever hjärtfunktionsfunktion har inte undersökts i prospektiva studier. Om LVEF minskar ≥ 10 poäng från baslinjen och sjunker under 50%, bör doseringen avbrytas och LVEF utvärderas igen inom cirka 3 veckor. Om LVEF gör det inte förbättras eller minskar ytterligare, eller symtomatisk CHF utvecklas, bör avbrytande av Herceptin övervägas allvarligt, såvida inte fördelarna för den enskilda patienten anses överväga riskerna Dessa patienter bör utvärderas av en kardiolog och följas upp över tid.

Om symtomatisk hjärtsvikt uppstår under behandling med Herceptin, bör det behandlas med vanliga läkemedelsterapier för CHF. De flesta patienter som utvecklat CHF eller asymptomatisk hjärtfunktion i de centrala studierna förbättrades med standardbehandling med en angiotensinomvandlande enzym (ACE) -hämmare eller angiotensinreceptorblockerare (ARB) och en betablockerare De flesta patienter med hjärtsymtom och bevis på klinisk nytta i samband med Herceptin behandlingen fortsatte behandlingen utan ytterligare hjärtkliniska händelser.

Metastatisk bröstcancer

Herceptin ska inte administreras samtidigt med antracykliner i samband med MBC.

MBC -patienter som tidigare har fått antracykliner löper också risk för hjärtfel med Herceptin -behandling, även om denna risk är lägre än vid samtidig användning av Herceptin och antracykliner.

Bröstcancer i ett tidigt skede

För patienter med EBC ska den kardiologiska utvärderingen, som utfördes på det sätt som den första, upprepas var tredje månad under behandlingen och var sjätte månad efter avslutad behandling, upp till 24 månader efter den senaste Herceptin -administreringen. Ytterligare övervakning rekommenderas hos patienter som får antracyklinbaserad kemoterapi och bör ske årligen i upp till 5 år efter den senaste Herceptin-administreringen, eller längre om en fortsatt minskning av LVEF observeras.

Patienter med tidigare hjärtinfarkt (MI), angina pectoris som kräver medicinsk behandling, tidigare eller nuvarande CHF (NYHA klass II-IV), LVEF-kardiomyopati, hjärtarytmi som kräver medicinsk behandling, kliniskt relevant valvulär hjärtsjukdom, kontrollerad lågt blodtryck (kontrollerad högt blodtryck) med lämplig medicinsk standardbehandling) och hemodynamiskt signifikant perikardiell effusion uteslutes från de avgörande studierna med adjuvans och neoadjuvant EBC -behandling med Herceptin. Därför kan behandling inte rekommenderas till dessa patienter.

Adjuvant behandling

Herceptin ska inte administreras samtidigt med antracykliner i samband med adjuvant behandling.

En ökad förekomst av symtomatiska och asymptomatiska hjärthändelser observerades hos patienter med tidig bröstcancer när Herceptin administrerades efter antracyklinbaserad kemoterapi jämfört med administrering med docetaxel och icke-antracyklin karboplatin och var mer uttalad när Herceptin administrerades samtidigt med taxaner än vid administrering sekventiellt till taxanerna. Oavsett vilken behandling som använts inträffade de flesta symtomatiska hjärthändelserna under de första 18 månaderna. I en av tre avgörande studier där en uppföljning median på 5,5 år (BCIRG006) observerades en ihållande ökning av den kumulativa frekvensen av symtomatiska hjärthändelser eller LVEF hos patienter som fick Herceptin samtidigt med en taxan efter antracyklinbehandling på upp till 2,37% jämfört med cirka 1, "1% i de två jämförelserna armar (antracyklin plus cyklofosfamid följt av en taxan och taxan, karboplatin och Herceptin).

Fyra stora studier utförda i adjuvansinställningen har identifierat riskfaktorer för hjärtat, inklusive: äldre ålder (> 50 år), lågt LVEF (antihypertensiva läkemedel. Hos patienter som behandlats med Herceptin efter avslutad adjuvant kemoterapi har risken för hjärtfunktion associerats med en högre kumulativ dos av antracykliner som ges innan Herceptin -behandling påbörjas och ett kroppsmassindex (BMI)> 25 kg / m2.

Neoadjuvant-adjuvant behandling

Hos EBC-patienter som är kandidater för neoadjuvant behandling ska Herceptin administreras samtidigt med antracykliner endast till kemoterapiniva patienter och endast med lågdosantracyklinregimer, dvs maximala kumulativa doser av doxorubicin 180 mg / m2 eller epirubicin 360 mg / m2.

Om patienter behandlades samtidigt med en hel dos av lågdos antracykliner och Herceptin i neoadjuvant miljö, ska ingen ytterligare cytotoxisk kemoterapi ges efter operationen. I andra situationer måste beslutet om behovet av ytterligare cytotoxisk kemoterapi fattas enligt individuella faktorer.

Hittills är erfarenheten av samtidig administrering av trastuzumab med antracyklinregimer med låg dos begränsad till två studier (MO16432 och BO22227).

I en avgörande studie MO16432 administrerades Herceptin samtidigt med neoadjuvant kemoterapi, innehållande tre doser doxorubicin (kumulativ dos på 180 mg / m2).

Förekomsten av symtomatisk hjärtfunktion var 1,7% i den Herceptin-innehållande armen.

Den centrala studien BO22227 var utformad för att visa icke-underlägsen behandling med Herceptin subkutan formulering jämfört med Herceptin intravenös formulering baserat på ko-primära slutpunkter för PK och effekt (Ctrough av fördos Cycle 8 trastuzumab respektive pCR-frekvens vid definitiv kirurgi, respektive ) (se avsnitt 5.1 i produktresumén för Herceptin subkutan formulering). I den centrala studien BO22227 administrerades Herceptin samtidigt med neoadjuvant kemoterapi innehållande fyra kurser av epirubicin (kumulativ dos på 300 mg / m2); vid en medianuppföljning på 40 månader var incidensen av hjärtsvikt 0,0% i IV Herceptin-armen.

Klinisk erfarenhet av patienter över 65 år är begränsad.

Infusionsrelaterade reaktioner och överkänslighet

Allvarliga biverkningar relaterade till Herceptin -infusionen har rapporterats inklusive dyspné, hypotoni, väsande andning, hypertoni, bronkospasm, supraventrikulär takyarytmi, minskad syremättnad, anafylaksi, andningssvårigheter, urtikaria och angioödem (se avsnitt 4.8). Förmedicinering kan användas för att minska risken för sådana händelser. De flesta av dessa händelser inträffar under eller inom 2,5 timmar efter att den första infusionen startat. Om det finns en infusionsreaktion ska Herceptin -infusionen stoppas eller infusionshastigheten sänkas och patienten ska övervakas tills alla observerade symtom försvinner (se avsnitt 4.2 Dessa symtom kan behandlas med ett smärtstillande / febernedsättande medel, t.ex. meperidin eller paracetamol, eller med en antihistamin som difenhydramin. stödjande terapi, såsom syre, beta -agonister och kortikosteroider. I sällsynta fall har dessa reaktioner associerats med ett kliniskt förlopp som kulminerade i ett dödligt utfall. Patienter som upplever dyspné i vila på grund av komplikationer av avancerade tumörer och komorbiditeter kan vara med större risk Det är högre att uppleva en dödlig reaktion på infusionen. Dessa patienter ska därför inte behandlas med Herceptin (se avsnitt 4.3).

Inledande förbättringar följt av klinisk försämring och fördröjda reaktioner med snabb klinisk försämring har också rapporterats. Dödsfall har inträffat inom timmar och upp till en vecka efter infusionen. I mycket sällsynta fall har patienter upplevt infusionsreaktioner och lungsymtom mer än sex timmar efter start av Herceptin -infusionen. Patienter bör varnas för möjligheten till sådana en försenad debut och bör instrueras att kontakta sin läkare om detta händer.

Lunghändelser

Allvarliga lunghändelser har rapporterats vid användning av Herceptin efter marknadsföringen (se avsnitt 4.8). Dessa händelser har ibland varit dödliga. Fall av interstitiell lungsjukdom inklusive lunginfiltrat, akut andningssyndrom, lunginflammation har också rapporterats., Lunga inflammation, pleural effusion, andningssvårigheter, akut lungödem och andningssvikt Riskfaktorer förknippade med interstitiell lungsjukdom inkluderar tidigare eller samtidig behandling med andra anti-neoplastiska behandlingar som taxaner, gemcitabin, vinorelbin och strålbehandling, för vilken en sådan koppling redan är känd Dessa händelser kan inträffa i samband med en infusionsreaktion eller ha en fördröjd debut Patienter som upplever dyspné i vila på grund av komplikationer av avancerade tumörer och komorbiditeter kan ha högre risk att uppleva händelser. Dessa patienter nti ska därför inte behandlas med Herceptin (se avsnitt 4.3). I närvaro av lunginflammation bör försiktighet iakttas, särskilt hos patienter som samtidigt behandlas med taxaner.

04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion

Inga formella läkemedelsinteraktionsstudier har utförts. Inga kliniskt signifikanta interaktioner observerades mellan Herceptin och samtidigt administrerade läkemedel i kliniska studier.

Trastuzumabs effekt på andra antineoplasters farmakokinetik

Farmakokinetiska data från studierna BO15935 och M77004 hos kvinnor med HER2-positiv metastatisk bröstcancer tyder på att exponering för paklitaxel och doxorubicin (och deras huvudsakliga metaboliter 6-α hydroxyl-paklitaxel, POH och doxorubicinol, DOL) inte förändrades av närvaron av trastuzumab (IV laddningsdos 8 mg / kg eller 4 m / kg följt av 6 mg / kg q3w respektive 2 mg / kg q1w IV).

Trastuzumab kan emellertid öka den totala exponeringen av en metabolit av doxorubicin (7-deoxi-13 dihydro-doxorubicinon, D7D). DioD: s bioaktivitet och den kliniska effekten av ökningen av denna metabolit var oklara.

Data från studie JP16003, enkelarm med Herceptin (IV-laddningsdos 4 mg / kg och IV 2 mg / kg per vecka) och docetaxel (60 mg / m2 IV), utförda hos japanska kvinnor med HER2-positiv metastatisk bröstcancer, föreslog att samtidigt administrering av Herceptin hade ingen effekt på docetaxels engångsdos farmakokinetik. JP19959 är en delstudie av studie BO18255 (ToGA) utförd på japanska manliga och kvinnliga patienter med avancerad magcancer för att studera den farmakokinetiska profilen för capecitabin och cisplatin administrerat med eller utan Herceptin. Resultaten av denna delstudie tyder på att exponering för de bioaktiva metaboliterna (t.ex. 5-FU) av capecitabin inte förändrades genom samtidig användning av cisplatin som monoterapi eller cisplatin med Herceptin. Kapecitabin visade emellertid högre koncentrationer och en längre halveringstid i kombination med Herceptin. Data tyder också på att cisplatins farmakokinetik inte förändrades genom samtidig användning av capecitabin eller capecitabin i kombination med Herceptin.

Farmakokinetiska data från studie H4613g / GO01305 hos patienter med metastatisk eller lokalt avancerad inoperabel HER2-positiv bröstcancer tyder på att trastuzumab inte påverkade karboplatins farmakokinetik.

Effekter av antineoplast på farmakokinetiken för trastuzumab

Jämförelse av simulerade serumkoncentrationer av trastuzumab efter Herceptin monoterapi (4 mg / kg laddningsdos / 2 mg / kg q1w IV) och serumkoncentrationer observerade hos japanska kvinnor med HER2 positiv metastatisk bröstcancer (studie JP16003) visade att samtidig administrering av docetaxel inte hade någon effekt om trastuzumabs farmakokinetik.

En jämförelse av farmakokinetiska data från två fas II -studier (BO15935 och M77004) och en fas III -studie (H0648g), där patienter fick samtidig behandling med Herceptin och paklitaxel, och två fas II -studier där Herceptin administrerades som monoterapi (W016229 och MO16982), hos kvinnor med HER2 -positiv metastatisk bröstcancer, indikerar att de individuella och genomsnittliga serumkoncentrationerna av trastuzumab varierar inom och mellan studierna, men det är oklart effekten av samtidig administrering av paklitaxel på farmakokinetiken för trastuzumab. En jämförelse av trastuzumabs farmakokinetiska data från studie M77004 där kvinnor med HER2-positiv metastatisk bröstcancer fick samtidig behandling med Herceptin, paklitaxel och doxorubicin och trastuzumab farmakokinetiska data i de studier där Herceptin administrerades ensamt (H0649g) eller i kombination med antracyklin plus cyklofosfamid eller paklitaxel (studie H0648g), föreslog att doxorubicin och paklitaxel inte har någon effekt på trastuzumabs farmakokinetik.

Farmakokinetiska data från studie H4613g / GO01305 föreslog att karboplatin inte hade någon effekt på trastuzumabs farmakokinetik.

Samtidig administrering av anastrozol verkar inte ha påverkat farmakokinetiken för trastuzumab.

04.6 Graviditet och amning

Kvinnor i fertil ålder

Kvinnor i fertil ålder bör informeras om behovet av att använda effektivt preventivmedel under behandling med Herceptin och i 7 månader efter avslutad behandling (se avsnitt 5.2).

Graviditet

Fortplantningsstudier utfördes på apor cynomolgus vid doser upp till 25 gånger den veckovisa underhållsdosen på 2 mg / kg Herceptin intravenös formulering och avslöjade inga tecken på försämrad fertilitet eller fosterskada Placenta överföring av trastuzumab observerades under utvecklingsperioden. tidigt foster (dag 20-50 graviditet) ) och sent (dag 120-150 i dräktigheten). Det är inte känt om Herceptin kan påverka reproduktionskapaciteten. Eftersom reproduktionsstudier av djur inte alltid är förutsägbara för effekter hos "hanar" bör Herceptin undvikas under graviditeten om inte de potentiella fördelarna för modern uppväger de potentiella riskerna för fostret.

Det har rapporterats efter marknadsföring om nedsatt njurutveckling och / eller funktion i samband med oligohydramnios, vissa associerade med dödlig fosterlunghypoplasi, hos gravida kvinnor som behandlats med Herceptin. Vid graviditet bör kvinnan informeras om risken för skada på fostret. Noggrann övervakning av ett tvärvetenskapligt team är önskvärt om en gravid kvinna behandlas med Herceptin eller om graviditet inträffar under behandling med Herceptin eller inom 7 månader efter den sista dosen av läkemedlet.

Matdags

En studie på apor Cynomolgus Under amning, vid doser 25 gånger högre än den veckovisa underhållsdosen på 2 mg / kg Herceptin intravenös formulering, har det visat att trastuzumab utsöndras i mjölk. Förekomsten av trastuzumab i neonatalt apa -serum var inte associerat med några negativa effekter på tillväxt eller utveckling från födseln till 1 månaders ålder. Det är inte känt om trastuzumab utsöndras i bröstmjölk. Eftersom humant IgG1 utsöndras i bröstmjölk och den potentiella risken för skada på det nyfödda är okänd, bör kvinnor inte amma under Herceptin -behandling och i 7 månader efter den sista dosen.

Fertilitet

Inga fertilitetsdata finns tillgängliga.

04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Herceptin har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter som utvecklar infusionsrelaterade symtom (se avsnitt 4.4) bör dock rådas att inte köra bil och använda maskiner förrän symtomen försvinner.

04.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Bland de allvarligaste och / eller vanligaste biverkningarna som hittills rapporterats med användning av Herceptin (intravenös formulering och subkutan formulering) är: hjärtfunktion, infusionsreaktioner, hematotoxicitet (särskilt neutropeni), infektioner och lungbiverkningar.

Tabellista med biverkningar

I detta avsnitt har följande frekvenskategorier använts: mycket vanliga (≥1 / 10), vanliga (≥1 / 100,

Tabell 1 visar biverkningar som har rapporterats vid användning av intravenöst Herceptin ensamt eller i kombination med kemoterapi i viktiga kliniska prövningar och efter marknadsföringen.

Alla termer som ingår hänvisar till den högsta procentandelen som observerats i viktiga kliniska studier.

Tabell 1: Biverkningar som rapporterats med intravenös Herceptin-monoterapi eller i kombination med kemoterapi i viktiga kliniska prövningar (N = 8386) och efter marknadsföringsperioden

Klassificering av organiska system Biverkning Frekvens Infektioner och angrepp Infektion Väldigt vanligt Nasofaryngit Väldigt vanligt Neutropen sepsis allmänning Cystit allmänning Bältros allmänning Inflytande allmänning Bihåleinflammation allmänning Hudinfektion allmänning Rinit allmänning Övre luftvägsinfektion allmänning Urinvägsinfektion allmänning Ros allmänning Cellulit allmänning Faryngit allmänning Sepsis Ovanlig Godartade, maligna och ospecificerade neoplasmer (inklusive cystor och polyper) Progression av malign tumör Okänt Tumörprogression Okänt Störningar i blodet och lymfsystemet Febril neutropeni Väldigt vanligt Anemi Väldigt vanligt Neutropeni Väldigt vanligt Minskning av antalet vita blodkroppar / leukopeni Väldigt vanligt Trombocytopeni Väldigt vanligt Hypoprotrombinemi Okänt Immun trombocytopeni Okänt Störningar i immunsystemet Överkänslighet allmänning + Anafylaktisk reaktion Okänt + Anafylaktisk chock Okänt Metabolism och näringsstörningar Viktminskning / viktminskning Väldigt vanligt Anorexi Väldigt vanligt Hyperkalemi Okänt Psykiatriska störningar Sömnlöshet Väldigt vanligt Ångest allmänning Depression allmänning Onormala tankar allmänning Nervsystemet 1Tremor Väldigt vanligt Yrsel Väldigt vanligt Huvudvärk Väldigt vanligt Parestesi Väldigt vanligt Dysgeusi Väldigt vanligt Perifer neuropati allmänning Hypertoni allmänning Dåsighet allmänning Ataxi allmänning Pares Sällsynt Cerebralt ödem Okänt Ögonbesvär Konjunktivit Väldigt vanligt Ökad lacrimation Väldigt vanligt Torra ögon allmänning Papillem Okänt Blödning i näthinnan Okänt Öron- och labyrintstörningar Dövhet Ovanlig Hjärtpatologier 1 Minskning av blodtrycket Väldigt vanligt 1 Ökat blodtryck Väldigt vanligt 1 Oregelbunden hjärtslag Väldigt vanligt 1 Hjärtklappning Väldigt vanligt 1 hjärtfladder Väldigt vanligt Minskning av utkastningsfraktionen * Väldigt vanligt + Hjärtsvikt (kongestiv) allmänning + 1 Supraventrikulär takyarytmi allmänning Kardiomyopati allmänning Perikardiell effusion Ovanlig Kardiogen chock Okänt Perikardit Okänt Bradykardi Okänt Galopprytm närvarande Okänt Vaskulära patologier Värmevallningar Väldigt vanligt +1 Hypotoni allmänning Vasodilatation allmänning Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum + 1 Viftande andetag Väldigt vanligt + Dyspné Väldigt vanligt Hosta Väldigt vanligt Epistaxis Väldigt vanligt Rhinorrhea Väldigt vanligt + Lunginflammation allmänning Astma allmänning Lungsjukdom allmänning + Pleural effusion allmänning Lunginflammation Sällsynt + Lungfibros Okänt + Andningsbesvär Okänt + Andningssvikt Okänt + Lunginfiltrat Okänt + Akut lungödem Okänt + Akut andningssyndrom Okänt + Bronkospasm Okänt + Hypoxi Okänt + Minskning av syremättnad Okänt Laryngealt ödem Okänt Ortopné Okänt Lungödem Okänt Interstitiell lungsjukdom Okänt Gastrointestinala störningar Diarre Väldigt vanligt Han retched Väldigt vanligt Illamående Väldigt vanligt 1 Svullnad i läpparna Väldigt vanligt Buksmärtor Väldigt vanligt Dyspepsi Väldigt vanligt Förstoppning Väldigt vanligt Stomatit Väldigt vanligt Pankreatit allmänning Hemorrojder allmänning Torr mun allmänning Lever- och gallvägar Hepatocellulär skada allmänning Hepatit allmänning Smärta i levern allmänning Gulsot Sällsynt Leverinsufficiens Okänt Hud och subkutan vävnad Erytem Väldigt vanligt Utslag Väldigt vanligt 1 Svullnad i ansiktet Väldigt vanligt Alopeci Väldigt vanligt Spikbyten Väldigt vanligt Palmar-plantar erytrodysestesi Väldigt vanligt Acne allmänning Torr hud allmänning Blåmärken allmänning Hyperhidros allmänning Makulopapulärt utslag allmänning Klåda allmänning Onykoklas allmänning Dermatit allmänning Urtikaria Ovanlig Angioödem Okänt Muskuloskeletala systemet och bindvävssjukdomar Artralgi Väldigt vanligt 1 Muskelspänning Väldigt vanligt Muskelvärk Väldigt vanligt Artrit allmänning Ryggont allmänning Benvärk allmänning Muskelryckningar allmänning Öm nacke allmänning Smärta i extremiteterna allmänning Njurar och urinvägar Njurstörningar allmänning Membranös glomerulonefrit Okänt Glomerulonefropati Okänt Njursvikt Okänt Patologier av graviditet, puerperium och perinatal Oligohydramnios Okänt Njurhypoplasi Okänt Lunghypoplasi Okänt Sjukdomar i reproduktionssystemet och bröstet Bröstinflammation / mastit allmänning Allmänna störningar och tillstånd på administreringsstället Asteni Väldigt vanligt Bröstsmärta Väldigt vanligt Frossa Väldigt vanligt Trötthet Väldigt vanligt Influensaliknande symptom Väldigt vanligt Reaktion på infusionen Väldigt vanligt Värk Väldigt vanligt Pyrexi Väldigt vanligt Inflammation i slemhinnorna Väldigt vanligt Perifert ödem Väldigt vanligt Obehag allmänning Ödem allmänning Skada, förgiftning och procedurkomplikationer Blåmärke allmänning

+ Anger biverkningar som rapporterats i samband med ett dödligt utfall.

1 Indikerar biverkningar som rapporterats i stor utsträckning i samband med infusionsrelaterade reaktioner. Det finns inga specifika procentsatser för dessa.

* Observeras med kombinationsbehandling efter behandling med antracykliner, i kombination med taxaner.

Beskrivning av specifika biverkningar

Hjärtat dysfunktion

Kongestivt hjärtsvikt (NYHA klass II-IV) är en vanlig biverkning i samband med användning av Herceptin och har associerats med ett dödligt utfall (se avsnitt 4.4). Tecken och symtom på hjärtdysfunktion såsom dyspné, ortopné, ökad hosta, lungödem, galopp s3, minskad ventrikulär utstötningsfraktion har observerats hos patienter som behandlats med Herceptin (se avsnitt 4.4).

I tre centrala kliniska prövningar med Herceptin som adjuvans administrerat i kombination med kemoterapi var förekomsten av grad 3/4 hjärtfunktion (specifikt symtomatisk kongestiv hjärtsvikt) liknande hos patienter som fick enbart kemoterapi (t.ex. de som inte hade fått Herceptin) och hos patienter att få Herceptin sekventiellt efter en taxan (0,3-0,4 %). Den högsta andelen observerades hos patienter som fick Herceptin samtidigt med en taxan (2,0 %). Erfarenhet av samtidig administrering av Herceptin och lågdosantracykliner i neoadjuvant inställning är begränsad (se avsnitt 4.4).

När Herceptin gavs efter avslutad adjuvant kemoterapi observerades NYHA klass III-IV hjärtsvikt hos 0,6% av patienterna i den behandlade armen i ett år efter en medianuppföljning på 12 månader. I studie BO16348 efter en medianuppföljning på 8 år var incidensen av allvarlig CHF (NYHA klass III och IV) i Herceptins 1-åriga arm 0,8% och frekvensen av dysfunktion i vänster kammare var lätt symptomatisk och asymptomatisk var 4,6% .

Allvarlig CHF-reversibilitet (definierad som en sekvens av minst två på varandra följande LVEF ≥50% efter händelse) observerades hos 71,4% av patienterna som behandlades med Herceptin. Reversibilitet visades hos 79,5% av patienterna. Med lätt symtomatisk och asymptomatisk vänsterkammardysfunktion Ungefär 17% av hjärtfunktionsrelaterade händelser inträffade efter avslutad Herceptin -behandling.

I de centrala studierna om behandling av metastatisk sjukdom med Herceptin intravenös formulering varierade förekomsten av hjärtfunktion mellan 9% och 12% när läkemedlet administrerades i kombination med paklitaxel jämfört med 1% - 4% för paklitaxel enbart. Vid monoterapi var hastigheten 6% - 9%. Den högsta graden av hjärtfunktion uppstod hos patienter som fick Herceptin samtidigt med antracykliner / cyklofosfamid (27%) och var signifikant högre än med antracykliner / cyklofosfamid ensam (7% - 10%). I en efterföljande klinisk studie med prospektiv övervakning av hjärtfunktionen befanns incidensen av symtomatisk hjärtsvikt vara 2,2% hos patienter som behandlats med Herceptin och docetaxel jämfört med 0% hos patienter som behandlats med docetaxel som monoterapi. En del av patienterna (79% ) som utvecklade hjärtfunktion i dessa kliniska prövningar förbättrades efter att ha fått standard medicinsk behandling för kongestivt hjärtsvikt.

Infusionsreaktioner, allergiska reaktioner och överkänslighet

Det uppskattas att cirka 40% av patienterna som behandlas med Herceptin kommer att uppleva någon form av infusionsreaktion, men de flesta infusionsreaktionerna är milda till måttliga i intensitet (NCI-CTC-poängsystem) och tenderar att inträffa tidigt under behandlingen, dvs. under infusioner ett , två och tre, med mindre frekvens vid efterföljande infusioner. Sådana reaktioner inkluderar frossa, feber, dyspné, hypotoni, väsande andning, bronkospasm, takykardi, minskad syremättnad, andningssvårigheter, utslag, illamående, kräkningar och huvudvärk (se avsnitt 4.4) Infusionsrelaterade reaktioner i alla grader varierade mellan studierna beroende på indikation, metod för datainsamling och administrering av trastuzumab samtidigt med kemoterapi eller monoterapi.

Svåra anafylaktiska reaktioner som kräver omedelbara ytterligare ingrepp kan vanligtvis uppstå under både den första och andra infusionen av Herceptin (se avsnitt 4.4) och har förknippats med ett dödligt utfall.

Anafylaktoida reaktioner har observerats i isolerade fall.

Hematotoxicitet

Febral neutropeni och leukopeni är mycket vanligt observerade händelser. Vanliga utvecklingsbiverkningar har inkluderat: anemi, trombocytopeni och neutropeni. Frekvensen av episoder av hypoprotrombinemi är okänd. Risken för neutropeni kan öka något när trastuzumab administreras med docetaxel efter antracyklinbehandling.

Lunghändelser

Svåra lungbiverkningar uppträder i samband med användning av Herceptin och har förknippats med ett dödligt utfall. Dessa inkluderar, men är inte begränsade till, lunginfiltrat, akut andningssyndrom, lunginflammation, lunginflammation, pleural effusion, andningssvårigheter, akut lungödem och andningssvikt (se avsnitt 4.4).

Detaljer om riskminimeringsåtgärder som överensstämmer med den europeiska riskhanteringsplanen finns i de särskilda varningarna och försiktighetsåtgärderna (avsnitt 4.4).

Immunogenicitet

Vid inställningen av neoadjuvant-adjuvant EBC-behandling utvecklade 8,1% (24/296) av patienterna som behandlades med intravenöst Herceptin antikroppar mot trastuzumab (oavsett förekomst av antikroppar vid baslinjen). Neutraliserande antikroppar mot trastuzumab detekterades i prover efter baslinjen hos 2 av 24 patienter som behandlats med intravenöst Herceptin.

Den kliniska relevansen av dessa antikroppar är okänd; farmakokinetiken, effekten (bestämd av patologiskt fullständigt svar [pCR]) och säkerheten för intravenöst Herceptin som bestämdes genom förekomsten av administrationsrelaterade reaktioner (ARR) tycktes dock inte äventyras av dessa antikroppar.

Det finns inga immunogenicitetsdata tillgängliga för Herceptin vid magcancer.

Byta från behandling med Herceptin intravenös formulering till behandling med Herceptin subkutan form och vice versa

Studie MO22982 undersökte övergången från behandling med Herceptin intravenös formulering till behandling med Herceptin subkutan formulering med det primära målet att utvärdera patientens preferens för intravenös eller subkutan administrering av trastuzumab. Studien analyserade 2 kohorter (en behandlad med subkutan injektionsflaska och den andra med subkutan formulering via leveransanordning) med hjälp av en 2-armad cross-over design, varigenom 488 patienter randomiserades till två olika Herceptin-behandlingssekvenser som ges var tredje veckor (iv [cykler 1-4] → sc [cykler 5-8] eller sc [cykler 1-4] → iv [cykler 5-8]). Herceptin IV-behandling naiva försökspersoner (20,3%) eller tidigare exponerade IV Herceptin ( 79,7%). För IV → sc-sekvens (kombinerade kohorter med subkutan injektionsflaska och subkutan administreringsanordning) beskrevs hastigheterna relaterade till biverkningar (av alla kvaliteter) före växeln (cyklerna 1-4) respektive efter omkopplaren ( cykler 5-8) som 53,8% kontra 56,4%; för sekvensen sc → ev (kombinerade scorer av scin injektionsflaska och s.c. via leveransanordning) beskrevs frekvensen av biverkningar (alla grader) före byte och efter byte som 65,4% vs. 48,7%.

Före bytet (cyklerna 1-4) var frekvensen av allvarliga biverkningar, biverkningar av grad 3 och behandlingen avbruten på grund av biverkningar låga (

Rapportering av misstänkta biverkningar

Rapportering av misstänkta biverkningar som inträffar efter godkännande av läkemedlet är viktigt eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av nytta / riskbalansen för läkemedlet. Vårdpersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet. "Adress www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Överdosering

Inga fall av överdosering har rapporterats i humana kliniska studier. Enstaka doser av Herceptin, som används ensamt, över 10 mg / kg administrerades inte i kliniska studier. Upp till denna nivå tolererades doserna väl.

05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

05.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, monoklonala antikroppar, ATC -kod: L01XC03

Trastuzumab är en rekombinant humaniserad monoklonal IgG1 -antikropp mot humant epitelväxtfaktorreceptor 2 (HER2). Överuttryck av HER2 observeras i 20% -30% av primära bröstcancer. Studier av HER2 -positivitet i magcancer (GC) upptäcktes genom immunhistokemi (IHC) och hybridisering in situ fluorescerande (FISH) eller hybridisering in situ kromogena (CISH) har visat att det finns en "stor variation i HER2 -positivitet i intervallet 6,8% till 34,0% för IHC och 7,1% till 42,6% för FISH." Studier har visat att bröstcancerpatienter med HER2-överuttryck har en kortare sjukdomsfri överlevnad än cancerpatienter utan HER2-överuttryck. Receptorns extracellulära domän (ECD, p105) kan släppas ut i blodomloppet och mätas i serumprover.

Handlingsmekanism

Trastuzumab binder med "hög affinitet och specificitet till underdomän IV, en perimembranös region i den extracellulära domänen i HER2. Bindning av trastuzumab till HER2 hämmar ligandoberoende signalering av HER2 och förhindrar proteolytisk klyvning av dess extracellulära domän, en mekanism för aktivering av HER2 Följaktligen har trastuzumab visat båda in vitro att hos djur, för att kunna hämma spridningen av humana tumörceller som överuttrycker HER2. Vidare är trastuzumab en potent mediator av cellmedierad antikroppsberoende cytotoxicitet (ADCC). In vitro trastuzumab-medierad ADCC har visat sig företrädesvis utövas på HER2 överuttryckande tumörceller framför HER2 icke-överuttryckande tumörceller.

Detektion av HER2 -överuttryck eller HER2 -genamplifiering

Detektion av HER2 -överuttryck eller HER2 -genamplifiering vid bröstcancer

Herceptin ska endast användas till cancerpatienter med HER2 -överuttryck eller amplifiering av HER2 -genen, bestämt med ett exakt och validerat test. HER2 -överuttryck bör detekteras genom immunhistokemisk (IHC) undersökning av fixerade tumörsektioner (se avsnitt 4.4) Amplifiering av HER2 -genen bör detekteras genom hybridisering in situ genom fluorescens (FISH) eller hybridisering in situ kromogena (CISH) av fasta tumorsektioner. Patienter som visar markant överuttryck av HER2 med en indikation på en IHC -poäng på 3+ eller ett positivt FISH- eller CISH -resultat är kandidater för behandling med Herceptin.

För att säkerställa korrekta och reproducerbara resultat måste testerna utföras i specialiserade laboratorier som kan garantera validering av de analytiska förfarandena.

Det rekommenderade systemet för att göra IHC -märkningsmodeller är det som visas i tabell 2:

Tabell 2 Rekommenderat system för att göra IHC -märkningsmönster vid bröstcancer

Göra Märkningsmall Utvärdering av HER2 -överuttryck 0 Inga markeringar eller membranmarkeringar observerades i Negativ 1+ Svag / knappt märkbar membranmarkering upptäckt i> 10% av tumörcellerna. Cellerna är endast markerade i en del av membranet. Negativ 2+ Mild till måttlig fullständig membranmärkning detekterad i> 10% av tumörcellerna. Missförstånd 3+ Stark helmembranmärkning detekteras i> 10% av tumörcellerna. Positiv

I allmänhet anses FISH -testet positivt om förhållandet mellan antalet kopior av HER2 -genen per tumörcell och antalet kopior av kromosom 17 är större än eller lika med 2, eller om det finns mer än 4 kopior av HER2 -gen för tumörcell om kromosom 17 inte används som referens.

I allmänhet anses CISH -testet positivt om det finns mer än 5 kopior av HER2 -genen per kärna i mer än 50% av cancercellerna.

För fullständiga instruktioner om hur du utför och tolkar testerna, se broschyrer som bifogas de validerade FISH- och CISH -testförpackningarna. Officiella rekommendationer om HER2 -testning kan också gälla.

För alla andra metoder som kan användas för att utvärdera uttrycket av HER2 -proteinet eller -genen, bör analyserna endast utföras av laboratorier som säkerställer optimal prestanda av validerade metoder. Sådana metoder måste vara tydliga, exakta och noggranna nog för att visa HER2 -överuttryck och måste kunna skilja måttlig (nivå 2+) från hög (nivå 3+) HER2 -överuttryck.

Detektion av HER2 -överuttryck eller HER2 -genamplifiering vid magcancer

Endast ett exakt och validerat test bör användas för att bestämma HER2 -överuttryck eller amplifiering av HER2 -genen. IHC rekommenderas som ett första test, och i fall där utvärdering av HER2 -genamplifiering också krävs, bör en silverjon in situ hybridisering (SISH) eller FISH -teknik användas. SISH -teknik rekommenderas dock för att möjliggöra parallell utvärdering av tumörhistologi och morfologi. För att säkerställa validering av bedömningsförfarandena och framställning av korrekta och reproducerbara resultat måste HER2 -testet utföras i ett laboratorium med utbildad personal. Fullständiga instruktioner om hur du utför testet och tolkar resultaten ska finnas i produktinformationsbladet som medföljer testerna som används för HER2 -utvärdering.

I ToGA-studien (BO18255) definierades patienter vars tumörer var IHC3 + eller FISH-positiva HER2-positiva och inkluderades därför i studien. Baserat på resultaten från de kliniska studierna var de positiva effekterna begränsade till patienter med en högre nivå av HER2 -proteinöveruttryck, definierat som 3+ med IHC eller 2+ med IHC och ett positivt FISH -resultat.

I en metodjämförelsesstudie (studie D008548) observerades en hög grad av överensstämmelse (> 95%) mellan SISH- och FISH -tekniker för bestämning av HER2 -genamplifiering hos patienter med magcancer.

Överuttryck av HER2 måste bestämmas genom immunhistokemisk (IHC) undersökning av fixerade tumörsektioner Amplifiering av HER2 -genen måste detekteras genom hybridisering in situ, med hjälp av SISH eller FISH, på fasta tumörsektioner.

Det rekommenderade systemet för att göra IHC -märkningsmodeller är det som visas i tabell 3:

Tabell 3 Rekommenderat system för att göra IHC -märkningsmönster vid magcancer

Göra Kirurgiskt prov - märkningsmall Biopsiprov - märkningsmall Utvärdering av HER2 -överuttryck 0 Ingen reaktivitet eller membranreaktivitet observerades i Ingen reaktivitet i någon tumörcell Negativ 1+ Svag / knappt märkbar membranreaktivitet detekterad i ≥ 10% av tumörcellerna; celler är reaktiva endast i en del av membranet Tumörklon med svag / knappt märkbar membranreaktivitet, oavsett andelen färgade tumörceller Negativ 2+ Mild till måttlig fullständig, basolateral eller lateral membranreaktivitet detekterad i ≥ 10% av tumörcellerna Tumörklon med mild till måttlig membranreaktivitet, fullständig, basolateral eller lateral, oavsett andelen färgade tumörceller Missförstånd 3+ Stark basolateral eller lateral fullständig membranreaktivitet detekterad i ≥ 10% av tumörcellerna Tumörklon med fullständig, basolateral eller lateral stark membranreaktivitet, oavsett andelen färgade tumörceller Positiv

I allmänhet anses SISH- eller FISH -tester positiva om förhållandet mellan antalet kopior av HER2 -genen per tumörcell och antalet kopior av kromosom 17 är större än eller lika med 2.

Klinisk effekt och säkerhet

Metastatisk bröstcancer

Herceptin användes i kliniska prövningar på egen hand hos MBC -patienter med tumörer som kännetecknades av HER2 -överuttryck och misslyckande hos en eller flera tidigare kemoterapiregimer för metastatisk sjukdom (endast Herceptin).

Herceptin har också använts i kombination med paklitaxel eller docetaxel för behandling av kemoterapiniva patienter för metastatisk sjukdom. Patienter som förbehandlades med adjuvant antracyklinbaserad kemoterapi behandlades med paklitaxel (175 mg / m2 administrerat som en 3-timmars infusion) med eller utan Herceptin. I den avgörande studien med docetaxel (100 mg / m2 som 1 timmes infusion) med eller utan Herceptin hade 60% av patienterna tidigare fått adjuvant antracyklinbaserad kemoterapi. Patienter behandlades med Herceptin fram till sjukdomsprogression.

Effekten av Herceptin i kombination med paklitaxel hos patienter som inte tidigare fått adjuvant antracyklinbehandling har inte studerats, men kombinationen av Herceptin plus docetaxel var effektiv, oavsett om patienterna tidigare fått adjuvant behandling eller inte. Med antracykliner.

Metoden som används för att analysera HER2 -överuttryck och bestämma patienters berättigande att delta i kliniska avgörande studier av Herceptin -monoterapi och Herceptin plus paklitaxel använde HER2 immunhistokemisk färgning av fast material från brösttumörer. Med hjälp av murina monoklonala antikroppar CB11 och 4D5. Dessa vävnader fixerades i formalin eller Bouins fixeringsmedel. Denna analysmetod som används i kliniska studier och utfördes i ett centralt laboratorium använde en skala från 0 till 3+. Patienter som klassificerades med en 2+ eller 3+ färgning inkluderades, medan de med en 0 eller 1+ färgning uteslöts. . Mer än 70% av de registrerade patienterna hade 3+ "överuttryck". Förvärvade data tyder på att de fördelaktiga effekterna var större hos patienter med högre nivåer av HER2 (3+) överuttryck.

Den primära analysmetoden som användes för att bestämma HER2 -positivitet i den avgörande studien med docetaxel, med eller utan Herceptin, var immunhistokemi. En minoritet av patienterna testades genom hybridisering. in situ i fluorescens (FISH). I denna studie karakteriserades 87% av de inskrivna patienterna av IHC3 + -sjukdom och 95% av IHC3 +- och / eller FISH-positiv sjukdom.

Veckovis administrering vid metastatisk bröstcancer

Effektresultat från monoterapi och kombinationsstudier sammanfattas i tabell 4:

Tabell 4 Effektresultat från monoterapi- och kombinationsbehandlingstudier

Parameter Monoterapi Föreningsterapi Herceptin1 N = 172 Herceptin plus paklitaxel2 N = 68 Paclitaxel2 N = 77 Herceptin plus docetaxel3 N = 92 docetaxel3 N = 94 Svarsfrekvens (95% CI) 18 % (13-25) 49 % (36-61) 17 % (9-27) 61 % (50-71) 34 % (25-45) Median svarstid (månader) (95% KI) 9,1 (5,6-10,3) 8,3 (7,3-8,8) 4,6 (3,7-7,4) 11,7 (9,3-15,0) 5,7 (4,6-7,6) Median TTP (månader) (95% CI) 3,2 (2,6-3,5) 7,1 (6,2-12,0) 3,0 (2,0-4,4) 11,7 (9,2-13,5) 6,1 (5,4-7,2) Medianöverlevnad (månader) (95% CI) 16,4 (12,3-n.a.) 24,8 (18,6-33,7) 17,9 (11,2-23,8) 31,2 (27,3-40,8) 22,74 (19,1-30,8)

TTP = tid till progression; "n.a." indikerar att det inte kunde utvärderas eller att det ännu inte har uppnåtts.

1 Studie H0649g: Delpopulationer av IHC3 + -patienter

2 Studie H0648g: Delpopulationer av IHC3 + -patienter

3 Studie M77001: Intent-to-treat population, resultat efter 24 månader

Herceptinkombinationsbehandling med anastrozol

Herceptin har studerats i kombination med anastrozol för förstahandsbehandling av postmenopausala patienter med hormonreceptorpositiv HER2-överuttryckande MBC (t.ex. östrogenreceptor (ER) och / eller progesteronreceptor (PR)). Progressionsfri överlevnad fördubblades i Herceptin i kombination med anastrozolarm jämfört med enbart anastrozolarm (4,8 månader kontra 2,4 månader). För de andra parametrarna var de förbättringar som observerades i kombinationsgruppen: totalt svar (16,5% mot 6,7%), klinisk nytta (42,7% mot 27,9%), tid till progression (4, 8 månader kontra 2,4 månader). Det var ingen skillnad mellan de två armarna när det gäller tid till svar och svarstid. Median överlevnad förlängdes med 4,6 månader för patienter i kombinationsgruppen. Skillnaden var inte statistiskt signifikant, men mer än hälften av patienterna inskrivna i enbart anastrozol-armen behandlades med en Herceptin-innehållande behandling efter sjukdomsprogression.

Administrering var tredje vecka vid metastatisk bröstcancer

Effektdata från icke-jämförande monoterapi- och kombinationsbehandlingstudier sammanfattas i tabell 5 nedan:

Tabell 5 Effektresultat från icke-jämförande studier utförda som monoterapi och i kombinationsbehandling

Parameter Monoterapi Föreningsterapi Herceptin1 N = 105 Herceptin2 N = 72 Herceptin plus paklitaxel3 N = 32 Herceptin plus docetaxel4 N = 110 Svarsfrekvens (95% CI) 24 % (15 - 35) 27 % (14 - 43) 59 % (41-76) 73 % (63-81) Median svarstid (månader) (intervall) 10,1 (2,8-35,6) 7,9 (2,1-18,8) 10,5 (1,8-21) 13,4 (2,1-55,1) Median TTP (månader) (95% CI) 3,4 (2,8-4,1) 7,7 (4,2-8,3) 12,2 (6,2-n.a.) 13,6 (11-16) Medianöverlevnad (månader) (95% CI) n.a. n.a. n.a. 47,3 (32-n.a.)

TTP = tid till progression; "n.a." indikerar att det inte kunde utvärderas eller att det ännu inte har uppnåtts.

1. Studie WO16229: 8 mg / kg laddningsdos följt av 6 mg / kg var tredje vecka

2. Studera MO16982: laddningsdos 6 mg / kg per vecka 3 gånger; följt av 6 mg / kg var tredje vecka

3. Studera BO15935

4. Studera MO16419

Progressionssajter

Frekvensen av leverprogression minskade signifikant hos patienter som behandlades med Herceptin-paklitaxelkombinationen jämfört med enbart paklitaxel (21,8% mot 45,7%; p = 0,004) Fler patienter som behandlades med Herceptin och paklitaxel visade progression i centrala nervsystemet jämfört med patienter som behandlades med enbart paklitaxel (12,6% kontra 6,5%; p = 0,377).

Bröstcancer i tidigt skede (adjuvant inställning)

Tidigt stadium bröstcancer definieras som invasiv, icke-metastatisk primär bröstcancer.

Användningen av Herceptin i samband med adjuvant behandling undersöktes i 4 stora, multicenter, randomiserade studier:

• Studie BO16348 var utformad för att jämföra behandling med Herceptin var tredje vecka i ett och två år jämfört med observation endast hos patienter med HER2 -positiv EBC efter operation, standard kemoterapi och strålbehandling (om tillämpligt). En jämförelse gjordes också mellan behandling med Herceptin i ett år och behandling med Herceptin i två år. Patienter avsedda att få Herceptin fick en initial laddningsdos på 8 mg / kg, följt av 6 mg / kg var tredje vecka i ett eller två år.

• NSAPB B-31 och NCCTG N9831-studier inklusive en poolad analys utformades för att utvärdera den kliniska nyttan av att kombinera Herceptin-behandling med paklitaxel efter AC-kemoterapi; Dessutom utvärderade NCCTG N9831 -studien också sekventiellt tillägg av Herceptin kontra AC → P -kemoterapi hos patienter med HER2 -positiv EBC efter operationen.

• Studie BCIRG 006 var utformad för att utvärdera sambandet mellan Herceptin -behandling och docetaxel efter AC -kemoterapi eller docetaxel och karboplatin hos patienter med HER2 -positiv EBC efter operationen.

Initial bröstcancer i HERA -studien var begränsad till operativt, primärt, invasivt bröstadenokarcinom med positiva axillära lymfkörtlar eller negativa axillära lymfkörtlar, om tumören är minst 1 cm i diameter.

I den sammanslagna analysen av NSAPB B-31 och NCCTG N9831 var EBC begränsad till kvinnor med operabel högriskbröstcancer, definierad som HER2-positiv och axillär lymfkörtelpositiv eller HER2-positiv och axillär lymfkörtelnegativ med högriskegenskaper (tumörstorlek > 1 cm och ER -negativ eller tumörstorlek> 2 cm, oavsett hormonell status).

I studie BCIRG 006 var HER2-positiv EBC begränsad till nodpositiva eller nodnegativa patienter med hög risk definierad som frånvarande lymfkörtelinvolvering (pN0) och minst 1 av följande: tumörstorlek större än 2 cm, östrogenreceptorer och för progesteronnegativ, histologisk och / eller nukleär grad 2-3 eller ålder

Tabell 6 sammanfattar effektresultaten från studie BO16348 efter en medianuppföljning på 12 månader *och 8 år **:

Tabell 6 Effektresultat från studie BO16348

Medianuppföljning på 12 månader * Median uppföljning på 8 år ** Parameter Observation N = 1693 Herceptin 1 år N = 1693 Observation N = 1697 *** Herceptin 1 år N = 1702 *** Sjukdomsfri överlevnad - Antal patienter med händelser 219 (12,9 %) 127 (7,5 %) 570 (33,6 %) 471 (27,7 %) - Antal patienter utan händelser 1474 (87,1 %) 1566 (92,5 %) 1127 (66,4 %) 1231 (72,3 %) P-värde kontra observation Hazard ratio versus observation 0,54 0,76 Återkomstfri överlevnad - Antal patienter med händelser 208 (12,3 %) 113 (6,7 %) 506 (29,8 %) 399 (23,4 %) - Antal patienter utan händelser 1485 (87,7 %) 1580 (93,3 %) 1191 (70,2 %) 1303 (76,6 %) P-värde kontra observation Hazard ratio versus observation 0,51 0,73 Avlägsen sjukdomsfri överlevnad - Antal patienter med händelser 184 (10,9 %) 99 (5,8 %) 488 (28,8 %) 399 (23,4 %) - Antal patienter utan händelser 1508 (89,1 %) 1594 (94,6 %) 1209 (71,2 %) 1303 (76,6 %) P-värde kontra observation Hazard ratio versus observation 0,50 0,76 Total överlevnad (död) - Antal patienter med händelser 40 (2,4 %) 31 (1,8 %) 350 (20,6 %) 278 (16,3 %) - Antal patienter utan händelser 1653 (97,6 %) 1662 (98,2 %) 1347 (79,4 %) 1424 (83,7 %) P-värde kontra observation 0,24 0,0005 Hazard ratio versus observation 0,75 0,76

* 1-års DFS-ko-primär slutpunkt kontra observation nådde standardstatistikgränsen

** Slutanalys (inklusive crossover av 52% av patienterna från observationsarm till Herceptin)

*** Det finns en övergripande provavvikelse på grund av ett litet antal patienter randomiserade efter slutdatum för 12-månaders medianuppföljningsanalys

Resultaten av den interimistiska effektanalysen överskred protokollets förutbestämda statistiska gräns för jämförelse av Herceptin under 1 år jämfört med observation.Efter en medianuppföljning på 12 månader var riskförhållandet (HR) för sjukdomsfri överlevnad (DFS) 0,54 (95% KI 0,44-0,67) vilket innebär en absolut fördel, i form av 2-årig sjukdomsfri överlevnad, på 7,6 procentenheter (85, 8% kontra 78,2%) till förmån för Herceptin-armen.

Efter en medianuppföljning på 8 år utfördes en slutanalys som visade att behandling med Herceptin under ett år var associerad med en 24% riskreduktion jämfört med enbart observation (HR = 0,76, CI vid 95% 0,67 - 0,86) Detta innebär en absolut fördel i form av en 8-årig progressionsfri överlevnad på 6,4 procentenheter till förmån för Herceptin-behandling under ett år.

I denna slutliga analys visade ingen förlängning av Herceptin-behandlingen med två år någon ytterligare fördel jämfört med behandlingen under 1 år [HR DFS i 2-års kontra 1-årigt intention-to-treat (ITT) -population = 0,99 (95% KI: 0,87 - 1,13), p -värde = 0,90 och HR OS = 0,98 (0,83 - 1,15); p -värde = 0,78] Frekvensen för asymptomatisk vänsterkammardysfunktion ökades i behandlingsarmen i 2 år (8,1% mot 4,6% i Fler patienter hade minst en biverkning av grad 3 eller 4 i den 2-åriga behandlingsgruppen (20,4%) jämfört med den 1-åriga behandlingsgruppen (16,3%).

I NSAPB B-31 och NCCTG N9831-studier administrerades Herceptin i kombination med paklitaxel, efter AC-kemoterapi.

Doxorubicin och cyklofosfamid administrerades samtidigt enligt följande:

• intravenös push -doxorubicin, 60 mg / m2, administreras var tredje vecka i 4 cykler.

• intravenös cyklofosfamid, 600 mg / m2 under 30 minuter, administreras var tredje vecka i 4 cykler

Paklitaxel, i kombination med Herceptin, administrerades enligt följande:

• intravenös paklitaxel - 80 mg / m2 som en kontinuerlig intravenös infusion, ges en gång i veckan i 12 veckor,

eller

• intravenös paklitaxel - 175 mg / m2 som en kontinuerlig intravenös infusion, administrerad en gång var tredje vecka i 4 cykler (dag 1 i varje cykel).

Effektresultaten från den samlade analysen av NSAPB B-31 och NCCTG 9831 vid tidpunkten för den slutliga analysen av DFS * sammanfattas i tabell 7. Mediantiden för uppföljning var 1,8 år för patienter i AC-armen. → P och 2,0 år för patienter i AC → PH -armen.

Tabell 7 Sammanfattning av effektresultat från den samlade analysen av NSABP B-31 och NCCTG 9831 vid tidpunkten för den slutliga analysen av DFS *

Parameter AC → P (n = 1679) AC → PH (n = 1672) Riskförhållande mot AC → P (95% CI) p-värde Sjukdomsfri överlevnad Antal patienter med händelse (%) 261 133 0,48 (0,39-0,59) sid Avlägsna återfall Antal patienter med händelse 193 96 0,47 (0,37-0,60) sid Död (OS -händelse): Antal patienter med händelse 92 62 0,67 (0,48-0,92) p = 0,014 **

A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab

* Vid mediantiden för uppföljning på 1,8 år för patienter i AC → P-armen och 2,0 år för patienter i AC → PH-armen.

** p-värdet för OS översteg inte den förutbestämda statistiska gränsen för jämförelsen AC → PH kontra AC → P.

I förhållande till "slutpunkt primärt, DFS, tillägg av Herceptin till paklitaxel kemoterapi resulterade i en 52% minskning av risken för återfall av sjukdomen. Hazard-förhållandet innebär en absolut fördel, när det gäller sjukdomsfri överlevnad vid 3 år med 11,8% (87,2% mot 75,4 %) till förmån för AC → PH (Herceptin) -armen.

Vid tidpunkten för en säkerhetsuppdatering, efter en medianuppföljning på 3,5-3,8 år, bekräftade en "DFS-analys återstoden av den nytta som visas i den slutliga DFS-analysen". cross-over av Herceptin i kontrollarmen, tillsats av Herceptin till paklitaxel -kemoterapi resulterade i en minskning av risken för sjukdomsåterfall med 52%. Att lägga Herceptin till paklitaxel -kemoterapi resulterade också i en minskning av sjukdomsåterfall med 37%. risk för dödsfall.

Den förplanerade slutliga OS-analysen från den kombinerade analysen av NSABP B-31 och NCCTG 9831-studier utfördes vid tidpunkten för 707 dödsfall (medianuppföljning av 8,3 år i AC → PH-gruppen). Jämfört med vad som observerades med AC → P-behandlingen resulterade AC → PH-behandlingen i en statistiskt signifikant förbättring av OS (skiktad HR = 0,64; 95% CI [0,55-0,74]; p-värde log-rank

De slutliga OS-resultaten från den sammanslagna analysen av NSABP B-31 och NCCTG 9831 sammanfattas i tabell 8 nedan.

Tabell 8 Slutanalys av total överlevnad från den kombinerade analysen av NSABP B-31 och NCCTG 9831

Parameter AC → P (n = 2032) AC → PH (n = 2031) P-värde kontra AC → P. Hazard Ratio kontra AC → P (95% CI) Död (OS -händelse): Antal patienter med händelse (%) 418 (20,6%) 289 (14,2%) 0,64 (0,55 - 0,74)

A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab

DFS -analysen genomfördes också i den slutliga OS -analysen som framkom från den kombinerade analysen av NSABP B -31 och NCCTG N9831. De uppdaterade resultaten av DFS -analysen (skiktad HR = 0,61; 95% KI [0,54 - 0,69]) visade en DFS -fördel liknande den som observerades i den definitiva primära analysen av DFS, trots 24,8% av patienterna i AC → P -armövergången till behandling med Herceptin. En sjukdomsfri överlevnad på 77,2% (95% KI: 75,4% - 79,1% ) i AC → PH -armen uppskattades till 8 år, med en absolut fördel på 11, 8% jämfört med AC → P -armen.

I studie BCIRG 006 administrerades Herceptin i kombination med docetaxel, efter kemoterapi med AC (AC → DH) eller i kombination med docetaxel och karboplatin (DCarbH).

Docetaxel administrerades enligt följande:

• intravenös docetaxel - 100 mg / m2 som en 1 timmes intravenös infusion som ges var tredje vecka i 4 cykler (dag 2 i den första docetaxelcykeln, sedan dag 1 i varje efterföljande cykel)

eller

• intravenös docetaxel - 75 mg / m2 som en 1 timmes intravenös infusion, ges var tredje vecka i 6 cykler (dag 2 i den första cykeln, sedan dag 1 i varje efterföljande cykel)

följd av:

• karboplatin - vid mål AUC = 6 mg / ml / min administreras som en intravenös infusion som varar 30-60 minuter upprepas var tredje vecka i totalt sex cykler

Herceptin gavs en gång i veckan i kombination med kemoterapi och var tredje vecka därefter i totalt 52 veckor.

Effektresultaten från BCIRG 006 sammanfattas i tabellerna 9 och 10. Mediantiden för uppföljning var 2,9 år i AC → D-armen och 3,0 år i var och en av AC → DH- och DCarbH-armarna.

Tabell 9 Sammanfattning av effektanalyser från studie BCIRG 006 AC → D mot AC → DH

Parameter AC → D (n = 1073) AC → DH (n = 1074) Riskförhållande mot AC → D (95% CI) p-värde Sjukdomsfri överlevnad Antal patienter med händelse 195 134 0,61 (0,49-0,77) sid Avlägsna återfall Antal patienter med händelse 144 95 0,59 (0,46-0,77) sid Död (OS -händelse) Antal patienter med händelse 80 49 0,58 (0,40-0,83) p = 0,0024

AC → D = doxorubicin i kombination med cyklofosfamid, följt av docetaxel; AC → DH = doxorubicin i kombination med cyklofosfamid, följt av docetaxel i kombination med trastuzumab; CI = konfidensintervall.

Tabell 10 Sammanfattning av effektanalyser från studie BCIRG 006 AC → D mot DCarbH

Parameter AC → D (n = 1073) DCarbH (n = 1074) Riskförhållande mot AC → D (95% CI) Sjukdomsfri överlevnad Antal patienter med händelse 195 145 0,67 (0,54-0,83) p = 0,0003 Avlägsna återfall Antal patienter med händelse 144 103 0,65 (0,50-0,84) p = 0,0008 Död (OS -händelse) Antal patienter med händelse 80 56 0,66 (0,47-0,93) p = 0,0182

AC → D = doxorubicin i kombination med cyklofosfamid, följt av docetaxel; DCarbH = docetaxel, karboplatin och trastuzumab; CI = konfidensintervall

I studie BCIRG 006 angående "slutpunkt primär, DFS, innebär riskförhållandet en absolut fördel, i termer av 3-årig sjukdomsfri överlevnad, på 5,8 procentenheter (86,7% mot 80,9%) till förmån för AC → DH-armen (Herceptin) och 4,6 procentenheter (85,5% kontra 80,9%) till förmån för DCarbH (Herceptin) -armen över AC → D.

I studie BCIRG 006 hade 213/1075 patienter i DCarbH (TCH) armen, 221/1074 patienter i AC DH (AC TH) armen och 217/1073 i AC → D (AC T) armen en Karnofsky prestandastatus ≤90 (80 eller 90). Ingen sjukdomsfri överlevnad (DFS) observerades i denna undergrupp av patienter (riskförhållande = 1,16; 95% KI [0,73, 1,83] för DCarbH (TCH) kontra AC-arm. D (AC T); riskförhållande 0,97; 95% CI [0,60, 1,55] för AC DH (AC TH) kontra AC D -arm).

Dessutom genomfördes en analys post-hoc undersökningsdata från den gemensamma analysen (JA) av NSABP B-31 / NCCTG N9831 och klinisk studie BCIRG006, som kombinerar DFS och symtomatiska hjärthändelser, som sammanfattas i tabell 11:

Tabell 11 Analys post-hoc undersökning av resultaten från den gemensamma analysen (JA) av NSABP B-31 / NCCTG N9831 och klinisk studie BCIRG006, som kombinerar DFS och symtomatiska hjärthändelser

AC PH (mot AC P) (NSABP B-31 och NCCTG N9831) * AC DH (mot AC D) (BCIRG 006) DCarbH (mot AC D) (BCIRG 006) Primär effektanalys DFS Hazard ratio (95% CI) 0,48 (0,39; 0,59) 0,61 (0,49; 0,77) 0,67 (0,54; 0,83) p -värde sid sid p = 0,0003 Utforskande analys sost-hoc med symptomatisk DFS och hjärthändelser Hazard ratio (95% CI) 0,64 (0,53; 0,77) 0,70 (0,57; 0,87) 0,71 (0,57; 0,87)

A: doxurobicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; D: docetaxel; Kolhydrat: karboplatin; H: trastuzumab

CI = konfidensintervall

* Vid den slutliga DFS-analysen Mediantiden för uppföljning var 1,8 år i AC → P-armen och 2,0 år i AC → PH-armen.

Bröstcancer i ett tidigt skede (neoadjuvant-adjuvant sammanhang)

Hittills finns inga resultat att jämföra effekten av Herceptin administrerat med kemoterapi i adjuvant inställning kontra neoadjuvant / adjuvant inställning.

I samband med neoadjuvant-adjuvant behandling, studie MO16432, en multicenter, randomiserad klinisk studie, utformades för att utvärdera den kliniska effekten av samtidig administrering av Herceptin med neoadjuvant kemoterapi innehållande både antracyklin och taxan, följt av Herceptin som adjuvans. till totalt 1 års behandling. Studien inkluderade patienter med nydiagnostiserad lokalt avancerad (steg III) eller inflammatorisk EBC. Patienter med HER2 + tumörer randomiserades för att få neoadjuvant kemoterapi samtidigt med neoadjuvant-adjuvant Herceptin eller neoadjuvant kemoterapi ensam.

I studie MO16432 administrerades Herceptin (laddningsdos på 8 mg / kg, följt av 6 mg / kg i underhåll var tredje vecka) samtidigt med 10 kurser av neoadjuvant kemoterapi enligt följande:

• Doxorubicin 60 mg / m2 och paklitaxel 150 mg / m2, administrerat var tredje vecka i 3 cykler,

följd av

• Paklitaxel 175 mg / m2 administreras var tredje vecka i 4 cykler,

följd av

• CMF dag 1 och 8 var fjärde vecka i 3 cykler,

följt efter operationen av

• ytterligare kurser av adjuvant Herceptin (efter avslutat 1 års terapi).

Effektresultaten från studie MO16432 sammanfattas i tabell 12. Mediantiden för uppföljning i Herceptin-armen var 3,8 år.

Tabell 12 Effektresultat från studie MO16432

Parameter Kemoterapi + Herceptin (n = 115) Enbart kemoterapi (n = 116) Händelsefri överlevnad Hazard Ratio (95% CI) Antal patienter med händelse 46 59 0,65 (0,44; 0,96) p = 0,0275 Totala patologiska fullständiga svar * (95% KI) 40% (31,0; 49,6) 20,7% (13,7; 29,2) P = 0,0014 Övergripande överlevnad Hazard Ratio (95% CI) Antal patienter med händelse 22 33 0,59 (0,35, 1,02) p = 0,0555

* definieras som frånvaron av invasivt karcinom i bröstet och axillära lymfkörtlar

En absolut fördel på 13 procentenheter till förmån för Herceptin-armen när det gäller 3-årig händelsefri överlevnad (65% kontra 52%) uppskattades.

Metastatisk magcancer

Herceptin studerades i en randomiserad, öppen, fas III ToGA-studie (BO18255) i kombination med kemoterapi kontra kemoterapi ensam.

Kemoterapi administrerades enligt följande:

• capecitabin - 1000 mg / m2 oralt två gånger dagligen i 14 dagar var tredje vecka i 6 cykler (kväll dag 1 till morgon dag 15 i varje cykel)

eller

• Intravenös 5 -fluorouracil - 800 mg / m2 / dag som en kontinuerlig intravenös infusion i 5 dagar, ges var tredje vecka i 6 cykler (dag 1 till 5 i varje cykel)

Var och en av de två läkemedlen administrerades med:

• cisplatin - 80 mg / m2 var tredje vecka i 6 cykler, givet dag 1 i varje cykel.

Effektresultaten från studie BO18225 sammanfattas i tabell 13:

Tabell 13 Effektresultat från studie BO18225

Parameter FP N = 290 FP + H N = 294 HR (95% CI) P -värde Total överlevnad, medianmånader 11,1 13,8 0,74 (0,60-0,91) 0,0046 Progressionsfri överlevnad, medianmånader 5,5 6,7 0,71 (0,59-0,85) 0,0002 Dags till sjukdomsprogression, medianmånader 5,6 7,1 0,70 (0,58-0,85) 0,0003 Andel av de totala svaren,% 34,5 % 47,3 % 1,70a 0,0017 Svarstid, medianmånader 4,8 6,9 0,54 (0,40-0,73)

FP + H: Fluoropyrimidin / Cisplatin + Herceptin

FP: fluoropyrimidin / cisplatin

ett Odds -förhållande

Patienter som inte tidigare behandlats för lokalt avancerade eller återfallande och / eller metastaserade inoperabla HER2 -positiva adenokarcinom i magen eller gastroesofageal korsning, inte kandidater för botande behandling, registrerades i studien. L "slutpunkt primär var total överlevnad, definierad som tiden från datumet för randomisering till datumet för dödsfall av någon orsak. Vid tidpunkten för analysen hade totalt 349 randomiserade patienter dött: 182 patienter (62,8%) i kontrollarmen och 167 patienter (56,8%) i behandlingsarmen. Relaterade till den underliggande tumören.

Posthoc-undergruppsanalys indikerar att positiva behandlingseffekter är begränsade till tumörer med högre nivåer av HER2-protein (IHC 2 + / FISH + eller IHC 3+). Median överlevnad i undergruppen med höga nivåer av HER2-överuttryck var 11,8 månader kontra 16 månader, HR 0,65 (95% CI 0,51-0,83) och progressionsfri överlevnad var 5,5 månader kontra 7,6 månader, HR 0,64 (95% CI 0,51-0,79) i FP-armen respektive FP + H-armen. HR för total överlevnad var 0,75 (95% CI 0,51-1,11) i IHC2 + / FISH + och 0,58 (95% CI 0,41-0,81) i IHC3 + / FISH + -gruppen.

I en undersökande undergruppsanalys utförd i ToGA-studien (BO18255) fanns det ingen uppenbar övergripande överlevnadsfördel av tillsats av Herceptin hos patienter med baslinje ECOG PS 2 [HR 0,96 (95% CI 0, 51-1,79)], ej mätbar [ HR 1,78 (95% CI 0,87-3,66)] och lokalt avancerad [HR 1,20 (95% CI 0,29-4,97)] sjukdom.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har upphävt skyldigheten att lämna in resultaten av studier med Herceptin i alla undergrupper i den pediatriska populationen för mag- och bröstcancer (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).

05.2 Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiken för trastuzumab utvärderades genom populationsfarmakokinetisk modellanalys med hjälp av poolade data från 1 582 försökspersoner med HER2-positiv MBC, EBC eller avancerad magcancer (AGC) eller andra cancerformer och friska frivilliga i 18 fas I, II och III studier i vilken Herceptin administrerades IV. En tvåfacksmodell med parallell linjär och olinjär eliminering från det centrala facket användes för att beskriva koncentration / tidsprofilen. På grund av icke-linjär eliminering ökade total clearance med minskande koncentration. inget konstant halveringstidsvärde för trastuzumab kan härledas. t1 / 2 minskar med minskande koncentrationer över ett dosintervall (se tabell 16) Patienter med MBC och EBC hade liknande värden av farmakokinetiska parametrar [t.ex. clearance (CL), volym av facket till centrala (Vc) och befolkningen förutspådde exponering vid steady-state (Cmin, Cmax och AUC)]. Linjärt clearance var 0,136 L / dag för MBC, 0,122 L / dag för EBC och 0,176 L / dag för AGC. Icke-linjära elimineringsparametervärden var 8,81 mg / dag. För maximal elimineringshastighet (Vmax) och 8,92 mcg / ml för Michaelis-Menten-konstanten (Km) för patienter med MBC, EBC och AGC. Volymen i det centrala facket var 2,62 l för patienter med MBC och EBC och 3,63 l för patienter med AGC. Förutom den primära tumörformen, den slutliga populationsfarmakokinetiska modellen identifierade kroppsvikt, serumaspartataminotransferas och albumin som statistiskt kovarierar signifikanta effekter som påverkar exponeringen av trastuzumab. Storleken på effekten av dessa kovariater på exponering för trastuzumab föreslog dock en osannolikt kliniskt signifikant effekt på trastuzumabkoncentrationerna.

De exponeringsvärden som förutses från populationsfarmakokinetiken (median med 5: e - 95: e percentilen) och värdena för de farmakokinetiska parametrarna vid kliniskt relevanta koncentrationer (Cmax och Cmin) för patienter med MBC, EBC och AGC som behandlats av godkända doseringsregimer q1w (veckodosering) och q3w (dosering var tredje vecka) visas i tabell 14 (cykel 1), tabell 15 (steady state) och tabell 16 (farmakokinetiska parametrar).

Tabell 14 Befolkning Beräknad exponering Farmakokinetiska värden vid cykel 1 (median 5 - 95: e percentilen) för Herceptin IV -behandlingar hos MBC-, EBC- och AGC -patienter

Administrationsplan Primär tumörform Nej. Cmin (mcg / ml) Cmax (mcg / ml) AUC0-21 dagar (mcg.die / ml) 8 mg / kg + 6 mg / kg q3w MBC 805 28,7 (2,9 - 46,3) 182 (134 - 280) 1376 (728 - 1998) EBC 390 30,9 (18,7 - 45,5) 176 (127 - 227) 1390 (1039 - 1895) AGC 274 23,1 (6,1 - 50,3) 132 (84,2 - 225) 1109 (588 - 1938) 4 mg / kg + 2 mg / kg q1w MBC 805 37,4 (8,7 - 58,9) 76,5 (49,4 - 114) 1073 (597 - 1584) EBC 390 38,9 (25,3 - 58,8) 76,0 (54,7 - 104) 1074 (783 - 1502)

Tabell 15 Befolkning Beräknade farmakokinetiska exponeringsvärden vid steady state (femte - 95: e percentilen) för Herceptin IV -behandlingar hos MBC-, EBC- och AGC -patienter

Administrationsplan Primär tumörform Nej. Cmin, ss (mcg / ml) Cmax, ss (mcg / ml) AUC ss, 0-21 dagar (mcg.die / ml) Dags till steady state *** (vecka) 8 mg / kg + 6 mg / kg q3w MBC 805 44,2 (1,8 - 85,4) 179 (123 - 266) 1736 (618 - 2756) 12 EBC 390 53,8 (28,7 - 85,8) 184 (134 - 247) 1927 (1332 -2771) 15 AGC 274 32,9 (6,1 - 88,9) 131 (72,5 -251) 1338 (557 - 2875) 9 4 mg / kg + 2 mg / kg q1w MBC 805 63,1 (11,7 - 107) 107 (54,2 - 164) 1710 (581 - 2715) 12 EBC 390 72,6 (46 - 109) 115 (82,6 - 160) 1893 (1309 -2734) 14

* Cmin, ss - Cmin vid steady state

** Cmax, ss = Cmax vid steady state

*** tid vid 90% av steady state

Tabell 16 Befolkning beräknade farmakokinetiska parametervärden vid steady state för IV -regimer av Herceptin hos MBC-, EBC- och AGC -patienter

Administrationsplan Primär tumörform Nej. Totalt CL -intervall från Cmax, ss till Cmin, ss (l / dag) Intervall t½ från Cmax, ss till Cmin, ss (dag) 8 mg / kg + 6 mg / kg q3w MBC 805 0,183 - 0,302 15,1 - 23,3 EBC 390 0,158 - 0,253 17,5 - 26,6 AGC 274 0,189 - 0,337 12,6 - 20,6 4 mg / kg + 2 mg / kg q1w MBC 805 0,213 - 0,259 17,2 - 20,4 EBC 390 0,184 - 0,221 19,7 - 23,2

Sköljning av Trastuzumab

Tvättningsperioden för trastuzumab utvärderades efter intravenös administrering av q1w eller q3w med hjälp av populationsfarmakokinetiken. Resultaten av dessa simuleringar indikerar att minst 95% av patienterna kommer att nå koncentrationer

Cirkulerande lösligt antigen

Undersökande analyser av kovariater med information för endast en undergrupp av patienter föreslog att personer med högre nivåer av HER2-ECD-lösligt antigen (SHED) hade snabbare (lägre Km) olinjärt clearance (p SGOT / AST; påverkan av lösligt antigen på clearance kan hänföras till SGOT / AST -nivåer.

Det finns inga data om nivån på cirkulerande extracellulär domän för HER2 -receptorn (lösligt antigen) i serumet hos patienter med magcancer.

05.3 Prekliniska säkerhetsdata

Det fanns inga tecken på enstaka eller upprepad dosrelaterad toxicitet i studier med upp till 6 månaders varaktighet, inte heller reproduktionstoxicitet i studier av teratologi, kvinnlig fertilitet eller toxicitet under den sista graviditetsperioden / placentapassagen. Herceptin är inte genotoxiskt.A studie av trehalos, en av formuleringens huvudämnen, avslöjade ingen toxicitet.

Långsiktiga djurstudier har inte utförts för att fastställa Herceptins cancerframkallande potential eller för att bestämma dess effekter på manlig fertilitet.

06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION

06.1 Hjälpämnen

L-histidinhydroklorid

L-histidin

a, a-trehalosedihydrat

polysorbat 20

06.2 Oförenlighet

Detta läkemedel får inte blandas eller spädas med andra läkemedel än de som nämns i avsnitt 6.6.

Späd inte ut med glukoslösningar eftersom dessa orsakar aggregering av proteinet.

06.3 Giltighetstid

4 år

Efter rekonstituering med vatten för injektionsvätskor förblir den rekonstituerade lösningen fysiskt och kemiskt stabil i 48 timmar vid 2 ° C till 8 ° C. Rester av den beredda lösningen måste kasseras.

Herceptin -infusionslösningar i polyvinylklorid-, polyeten- eller polypropylenpåsar innehållande 9 mg / ml (0,9%) natriumkloridlösning för injektion förblir fysiskt och kemiskt stabila i 24 timmar vid temperaturer som inte överstiger 30 ° C.

Ur mikrobiologisk synvinkel bör den rekonstituerade lösningen och Herceptin -infusionslösningen användas omedelbart. Produkten ska inte förvaras en gång rekonstituerad och utspädd, såvida detta inte har gjorts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden. Om produkten inte används omedelbart är lagringstider och villkor under användning användarens ansvar.

06.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 ° C - 8 ° C)

För förvaringsförhållanden efter första öppnandet, se avsnitt 6.3 och 6.6.

06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll

Herceptin injektionsflaska:

En 15 ml injektionsflaska med klart typ I -glas med en fluororesinfilm laminerad butylgummilockning innehåller 150 mg trastuzumab.

Varje förpackning innehåller en injektionsflaska.

06.6 Anvisningar för användning och hantering

Följ lämpliga aseptiska tekniker. Varje injektionsflaska med Herceptin bereds med 7,2 ml sterilt vatten för injektionsvätskor (medföljer ej). Undvik användning av andra lösningsmedel för rekonstituering. Detta ger 7,4 ml engångslösning, innehållande cirka 21 mg / ml trastuzumab, med ett pH på cirka 6,0. Ett volymöverskott på 4% garanterar aspirationen från injektionsflaskan på den programmerade dos på 150 mg.

Herceptin måste hanteras försiktigt under beredningsförfarandet. Överdriven skumning orsakad av rekonstituering eller skakning av den beredda lösningen kan orsaka problem med mängden Herceptin som kan tas ut ur injektionsflaskan.

Den färdigberedda lösningen får inte frysas.

Instruktioner för beredning:

1) Använd en steril spruta, injicera långsamt 7,2 ml vatten för injektionsvätskor i injektionsflaskan som innehåller det frystorkade Herceptin, och rikta strömmen mot det frystorkade ämnet.

2) Snurra flaskan långsamt för att underlätta rekonstituering. SKAKA INTE!

Lite skumning under rekonstituering är inte ovanligt. Låt injektionsflaskan stå upprätt i cirka 5 minuter. Efter rekonstituering antar Herceptin en klar, färglös till ljusgul lösning utan synliga partiklar.

Bestäm volymen av lösningen som behövs:

• baserat på en laddningsdos på 4 mg trastuzumab / kg kroppsvikt, eller en efterföljande veckodos på 2 mg trastuzumab / kg kroppsvikt:

Volym (ml) = Kroppsvikt (kg) x dos (4 mg / kg för laddningsdosen eller 2 mg / kg för underhållsdosen) 21 (mg / ml, koncentration av rekonstituerad lösning)

• baserat på en laddningsdos på 8 mg trastuzumab / kg kroppsvikt, eller en efterföljande dos på 6 mg trastuzumab / kg kroppsvikt var tredje vecka:

Volym (ml) = Kroppsvikt (kg) x dos (8 mg / kg för laddningsdosen eller 6 mg / kg för underhållsdosen) 21 (mg / ml, koncentration av rekonstituerad lösning)

Ta ut den mängd som krävs av lösningen från flaskan och lägg den i infusionspåsen som innehåller 250 ml 0,9% natriumkloridlösning. Använd inte lösningar som innehåller glukos (se avsnitt 6.2). Påsen ska försiktigt vändas för att blanda lösningen för att undvika skumning. Efter beredning ska infusionen administreras omedelbart. Om den späds enligt aseptiska metoder kan den förvaras i 24 timmar (förvaras under 30 ° C).

Lösningar för parenteral administrering bör inspekteras visuellt med avseende på eventuella partiklar eller missfärgning före administrering.

Herceptin är endast för engångsbruk, eftersom produkten inte innehåller några konserveringsmedel. Oanvänd medicin och avfall från detta läkemedel måste kasseras i enlighet med lokala föreskrifter.

Ingen inkompatibilitet observerades mellan Herceptin och polyvinylklorid-, polyeten- eller polypropylenpåsar.

07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Storbritannien

08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND

EU/1/00/145/001

034949014

09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET

Datum för första godkännandet: 28 augusti 2000

Datum för senaste förnyelse: 28 augusti 2010

10.0 DATUM FÖR ÖVERSYN AV TEXTEN

September 2015

11.0 FÖR RADIO -DRUGS, FULLSTÄNDIGA DATA OM INTERN STRÅLNINGSDOSIMETRI

12.0 FÖR RADIODROGAR, YTTERLIGARE DETALJERADE INSTRUKTIONER OM EXEMPORÄR FÖRBEREDELSE OCH KVALITETSKONTROLL