Aktiva ingredienser: Raltegravir
ISENTRESS 400 mg filmdragerade tabletter
Isentress förpackningsinsatser är tillgängliga för förpackningsstorlekar:- ISENTRESS 400 mg filmdragerade tabletter
- ISENTRESS 100 mg tuggtabletter
- ISENTRESS 25 mg tuggtabletter
- ISENTRESS 100 mg granulat för oral suspension
Indikationer Varför används Isentress? Vad är det för?
Vad är Isentres
Isentress innehåller den aktiva substansen raltegravir. Isentress är ett antiviralt läkemedel som verkar mot Human Immunodeficiency Virus (HIV), vilket är det virus som orsakar förvärvat immunbristsyndrom (AIDS).
Hur Isentress fungerar
Viruset producerar ett enzym som kallas HIV -integras. Detta hjälper viruset att föröka sig i cellerna i kroppen. Isentress stoppar aktiviteten av detta enzym. När det används tillsammans med andra läkemedel kan Isentress minska mängden hiv i ditt blod (detta kallas "viral belastning") och öka antalet CD4 -celler (en typ av vita blodkroppar som spelar en viktig roll för att upprätthålla ett hälsosamt immunförsvar för att bekämpa infektioner).
Att minska mängden hiv i ditt blod kan förbättra ditt immunsystems funktion. Det betyder att din kropp kan bekämpa infektionen bättre.
Isentress kanske inte har dessa effekter hos alla patienter.
Isentress är inte ett botemedel mot HIV -infektion.
När ska Isentress användas
Isentress används för att behandla HIV-infekterade vuxna, ungdomar, barn och spädbarn från 4 veckors ålder. Din läkare har ordinerat Isentress för att hjälpa dig att hålla din HIV -infektion under kontroll.
Kontraindikationer När Isentress inte ska användas
Ta inte Isentress
Om du är allergisk mot raltegravir eller något annat innehållsämne i detta läkemedel.
Försiktighetsåtgärder vid användning Vad du behöver veta innan du tar Isentress
Tala med din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska innan du tar Isentress.
Kom ihåg att Isentress inte är ett botemedel mot HIV-infektion, vilket innebär att du kan fortsätta att få infektioner eller andra HIV-associerade sjukdomar. Fortsätt att träffa din läkare regelbundet medan du tar detta läkemedel.
Psykiska problem
Tala om för din läkare om du tidigare har haft depression eller psykiatrisk sjukdom.Depression, inklusive självmordstankar och beteenden, har rapporterats hos vissa patienter som tar detta läkemedel, särskilt hos patienter som har drabbats av depression eller psykiatrisk sjukdom.
Benproblem
Vissa patienter som tar antiretroviral kombinationsbehandling kan utveckla en bensjukdom som kallas osteonekros (död av ben på grund av brist på blodtillförsel till benet). Varaktighet av antiretroviral kombinationsbehandling, kortikosteroidanvändning, alkoholkonsumtion, kraftigt minskad immunsystemaktivitet, ett högre kroppsmassindex kan bland annat vara några av de många riskfaktorerna för utvecklingen av denna sjukdom. Tecken på osteonekros är stelhet, värk i lederna (särskilt i höft, knä och axel) och rörelsessvårigheter. Kontakta din läkare om du märker något av dessa symtom.
Leverproblem
Tala om för din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska om du tidigare har haft leverproblem, inklusive hepatit B eller C. Din läkare kan bedöma svårigheten för din leversjukdom innan han beslutar om du kan ta detta läkemedel.
Överföring av hiv till andra
HIV -infektion sprids genom blodkontakt eller sexuell kontakt med en person med HIV. Du kan fortfarande överföra HIV medan du tar detta läkemedel, även om risken minskar genom effekten av antiretroviral behandling. Diskutera med din läkare de nödvändiga försiktighetsåtgärderna för att undvika överför infektionen till andra människor.
Infektioner
Tala omedelbart om för din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska om du märker några symtom på infektion, till exempel feber och / eller illamående. Hos vissa patienter med avancerad hiv-infektion och som har haft opportunistiska infektioner, strax efter påbörjad anti-behandling av hiv-inflammatoriska tecken och symtom av tidigare infektioner kan uppstå och dessa symtom antas bero på en förbättring av kroppens immunsvar, vilket gör att den kan bekämpa infektioner som kan ha presenterat sig utan tydliga symptom.
Förutom opportunistiska infektioner kan autoimmuna sjukdomar (ett tillstånd som uppstår när immunsystemet angriper frisk kroppsvävnad) också uppstå när du börjar ta läkemedel för att behandla HIV -infektion. Autoimmuna störningar kan uppstå många månader efter behandlingens början. Om du märker några symtom på infektion eller andra symtom som muskelsvaghet, inledande svaghet i händer och fötter som rör sig upp till kroppen, hjärtklappning, darrningar eller hyperaktivitet, berätta din läkare omedelbart. läkare för att begära nödvändig behandling.
Muskelproblem
Kontakta din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska omedelbart om du upplever oförklarlig muskelsmärta, ömhet eller svaghet när du tar detta läkemedel.
Hudproblem
Kontakta din läkare omedelbart om du får utslag. Svåra, livshotande hudreaktioner och allergiska reaktioner har rapporterats hos vissa patienter som tar detta läkemedel.
Barn och ungdomar
Isentress ska inte användas till spädbarn mindre än 4 veckor gamla.
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan förändra effekten av Isentress
Andra läkemedel och Isentress
Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel med eller utan recept.
Isentress kan interagera med andra läkemedel. Tala om för din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta:
- antacida. Det rekommenderas inte att ta Isentress med vissa antacida (de som innehåller aluminium och / eller magnesium). Tala med din läkare om andra antacida du kan ta.
- rifampicin (läkemedel som används för att behandla vissa infektioner som tuberkulos), eftersom det kan minska nivåerna av Isentress. Din läkare kan överväga att öka dosen Isentress om du tar rifampicin.
Varningar Det är viktigt att veta att:
Graviditet och amning
Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga din läkare eller apotekspersonal innan du tar detta läkemedel.
- Isentress rekommenderas inte under graviditet eftersom det inte har studerats hos gravida kvinnor.
- Kvinnor med hiv ska inte amma sina barn eftersom de kan bli smittade med hiv genom bröstmjölk.
Fråga din läkare vad som är det bästa sättet att mata ditt barn. Fråga din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska om råd innan du tar något läkemedel om du är gravid eller ammar.
Köra och använda maskiner
Använd inte maskiner, kör inte eller cykla om du känner dig yr efter att ha tagit detta läkemedel.
Isentress filmdragerade tabletter innehåller laktos
Om din läkare har fått veta att du inte tål vissa sockerarter, kontakta din läkare innan du tar detta läkemedel.
Dos, metod och administreringstid Hur man använder Isentress: Dosering
Du måste alltid ta detta läkemedel precis som din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska har sagt till dig. Fråga din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska om du är osäker. Isentress måste användas i kombination med andra HIV -läkemedel.
- Det är mycket viktigt att du tar detta läkemedel exakt enligt anvisningarna.
Hur mycket att ta
Vuxna
Den rekommenderade dosen är en tablett (400 mg) i munnen två gånger om dagen.
- Ändra inte din dos eller sluta ta detta läkemedel utan att först tala med din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.
Användning till barn och ungdomar
Den rekommenderade dosen Isentress är 400 mg via munnen, två gånger om dagen för ungdomar och barn som väger minst 25 kg.
Isentress finns också som tuggtablett för barn som väger minst 11 kg och i granulat för oral suspension för spädbarn och barn från 4 veckors ålder och som väger minst 3 kg och mindre än 20 kg.
- Byt inte tabletten på 400 mg till tuggtabletten eller granulat för oral suspension utan att först ha råd med din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.
Det rekommenderas att inte tugga, krossa eller dela tabletterna eftersom detta kan ändra nivåerna av läkemedlet i kroppen. Detta läkemedel kan tas med eller utan mat eller dryck.
Om du har glömt att ta Isentress
- Om du glömmer att ta en dos, ta den så snart du kommer ihåg den.
- Men om det är dags för din nästa dos, hoppa över den missade dosen och gå tillbaka till ditt vanliga schema.
- Ta inte en dubbel dos för att kompensera för en glömd dos.
Om du slutar att ta Isentress
Det är viktigt att du tar Isentress exakt enligt läkarens ordination. Avbryt inte behandlingen eftersom:
- Det är mycket viktigt att du tar alla dina hiv -läkemedel enligt föreskrivna och vid rätt tidpunkter på dagen. Detta gör att dina läkemedel fungerar bättre. Detta minskar också risken för att dina läkemedel inte längre kommer att kunna bekämpa hiv (även kallas "läkemedelsresistens").
- När din tillförsel av Isentress börjar minska, skaffa mer av din läkare eller apotekspersonal. Det är för att det är mycket viktigt att du inte går utan medicinen, även för en kort stund. Av virus i blodet kan öka. Detta kan innebära att HIV -viruset utvecklar resistens mot Isentress och blir svårare att behandla.
Om du har ytterligare frågor om användningen av detta läkemedel, fråga din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Isentress
Ta inte fler tabletter än vad din läkare har ordinerat. Kontakta din läkare om du tar för många tabletter
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Isentress
Liksom alla läkemedel kan Isentress orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
Allvarliga biverkningar - dessa är ovanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer)
Kontakta din läkare omedelbart om du märker något av följande:
- herpesinfektioner inklusive herpes zoster
- anemi inklusive formen på grund av järnbrist
- tecken och symtom på infektion eller inflammation
- mental sjukdom
- självmordsavsikt eller försök
- maginflammation
- inflammation i levern
- leversvikt
- allergisk hudutslag
- vissa typer av njurproblem
- ta medicin i mängder som är högre än de som rekommenderas
Kontakta din läkare omedelbart om du märker någon av de biverkningar som anges ovan.
Vanliga: Följande kan drabba upp till 1 av 10 personer
- minskad aptit
- sömnstörning; ändring av dröminnehåll; mardrömmar; onormalt beteende; känslor av djup sorg och att inte vara värdiga
- yrsel huvudvärk
- känsla av förlust av balans
- svullnad; buksmärtor; diarre; överdriven gas i magen eller tarmarna, illamående, kräkningar, matsmältningsbesvär, rapningar
- vissa typer av utslag (oftare vid användning i kombination med darunavir)
- trötthet; ovanlig trötthet eller svaghet feber
- ökade leverenzymer i blodet; förändring av vita blodkroppar; ökade blodfettnivåer; ökning av nivån av enzymer som utsöndras av spottkörtlarna eller bukspottkörteln
Mindre vanliga: följande kan drabba upp till 1 av 100 personer
- infektion av hårrötterna; inflytande; hudinfektion på grund av virus; kräkningar eller diarré på grund av ett smittämne; övre luftvägsinfektion; lymfkörtelabcess
- vårta
- smärta i lymfkörtlarna; lågt antal vita blodkroppar som bekämpar infektioner; svullna körtlar i nacke, armhålor och ljumsken
- allergisk reaktion
- ökad aptit; diabetes; ökat kolesterol och lipider i blodet; höga blodsockernivåer; överdriven törst; kraftig viktminskning; höga halter av fett (såsom kolesterol och triglycerider) i blodet
- känner sig orolig; känna sig förvirrad; deppigt humör; humörförändringar; panikattack
- minnesförlust; smärta i handen på grund av nervkompression; störning i uppmärksamheten
- synstörningar
- ringa, väsa, vissla, ringa eller annat ihållande ljud i öronen
- hjärtklappning; långsamma hjärtslag; snabba eller oregelbundna hjärtslag
- värmevallningar; högt blodtryck
- hård, skarp eller trött röst; näsblödning; nästäppa
- smärta i övre delen av buken, obehag i ändtarmen, förstoppning, muntorrhet, halsbränna, smärtsam sväljning, inflammation i bukspottkörteln, sår eller sår i magen eller övre tarmen; blödning från anus, magbesvär, inflammation i tandköttet, svullnad, röd, smärtsam tunga
- ackumulering av fett i levern
- acne; onormalt håravfall eller gallring; rodnad i huden; onormal fördelning av kroppsfett, vilket kan innefatta förlust av fett från ben, armar och ansikte, och ökat fett i buken, kraftig svettning, nattsvett, förtjockning av huden och klåda på grund av upprepade repor, hudskador, torr hud
- ledvärk, smärtsam ledsjukdom; ryggont; ben / muskelsmärta; muskel ömhet eller svaghet; nacksmärta; smärta i armar eller ben; inflammation i senorna; minskning av mängden mineraler i benen
- njursten; urinering på natten; njurcysta
- erektil dysfunktion; bröstförstoring hos män; symptom på klimakteriet
- obehag i bröstet frossa; svullnad i ansiktet; känna sig nervös; allmän känsla av att vara dålig; nackmassa; svullnad av händer, anklar eller fötter; värk
- minskning av vita blodkroppar; minskning av blodplättar (en celltyp som främjar koagulation); blodprov som visar nedsatt njurfunktion; högt blodsocker; ökning av muskelenzym i blodet; närvaro av socker i urinen; förekomst av röda blodkroppar i urinen; viktökning; ökning i midjestorlek; minskning av blodproteiner (albumin); ökad blodproppstid.
Ytterligare biverkningar hos barn och ungdomar
- hyperaktivitet
Muskelsmärta, ömhet eller svaghet har rapporterats under behandling med Isentress.
I kliniska prövningar observerades cancer hos patienter som fick Isentress med samma frekvens som hos patienter som fick andra anti-HIV-behandlingar som inte innehöll Isentress.
Rapportering av biverkningar
Om du får några biverkningar, tala med din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet. Ge mer information om säkerheten för detta läkemedel .
Giltighetstid och lagring
- Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
- Ta inte detta läkemedel efter utgångsdatumet som anges på flaskan efter EXP. Utgångsdatumet avser den sista dagen i den månaden.
- Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsförhållanden.
Kasta inga läkemedel i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare om hur du ska kasta läkemedel som du inte använder längre. Detta skyddar miljön.
Annan information
Vad Isentress innehåller
Den aktiva substansen är raltegravir. Varje filmdragerad tablett innehåller 400 mg raltegravir (som kalium).
Övriga innehållsämnen är: laktosmonohydrat, mikrokristallin cellulosa, vattenfritt dibasiskt kalciumfosfat, hypromellos 2208, poloxamer 407, natriumstearylfumarat och magnesiumstearat. Dessutom innehåller beläggningen följande hjälpämnen: polyvinylalkohol, titandioxid, polyetylenglykol 3350, talk, röd järnoxid och svart järnoxid.
Hur Isentress ser ut och förpackningens innehåll
Den filmdragerade tabletten är oval, rosa, präglad med "227" på ena sidan. Det finns två förpackningsstorlekar: 1 flaska med 60 tabletter och 3 flaskor med 60 tabletter vardera. D.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN
ISENTRESS 400 MG -TABLETTER Täckta med film
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje filmdragerad tablett innehåller 400 mg raltegravir (som kalium).
Hjälpämne med kända effekter:
Varje tablett innehåller 26,06 mg laktos (som monohydrat).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM
Filmdragerad tablett.
Rosa, oval tablett, präglad med "227" på ena sidan.
04.0 KLINISK INFORMATION
04.1 Terapeutiska indikationer
ISENTRESS är indicerat i kombination med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av humant immunbristvirus (HIV-1) -infektion hos vuxna, ungdomar, barn och spädbarn från 4 veckors ålder (se avsnitt 4.2, 4.4, 5.1 och 5.2).
04.2 Dosering och administreringssätt
Behandlingen bör inledas av en läkare med erfarenhet av behandling av HIV -infektion.
Dosering
ISENTRESS ska användas i kombination med annan aktiv antiretroviral behandling (ART) (se avsnitt 4.4 och 5.1).
Vuxna
Den rekommenderade dosen är 400 mg (en tablett) två gånger om dagen.
Barn och ungdomar
För personer som väger minst 25 kg är den rekommenderade dosen 400 mg (en tablett) två gånger om dagen. För personer som inte kan svälja tabletten, överväg att använda tuggtabletten.
ISENTRESS finns också i en tuggtablettformulering för barn som väger minst 11 kg och i en granulatformulering för oral suspension för spädbarn och barn från 4 veckors ålder som väger minst 3 kg och mindre än 20 kg. Mer information om dosering finns i de europeiska produktresuméerna för tuggtablett- och granulatformuleringar för oral suspension.
Den maximala dosen av tuggtabletten är 300 mg två gånger om dagen. Eftersom formuleringarna inte är bioekvivalenta bör 400 mg tabletten inte ersättas med tuggtabletten eller granulat för oral suspension (se avsnitt 5.2). Tuggbara tabletter och granulat för oral suspension har inte studerats hos ungdomar (12 till 18 år) eller HIV-infekterade vuxna.
Pensionärer
Det finns begränsad information om användning av raltegravir till äldre (se avsnitt 5.2) Därför ska ISENTRESS användas med försiktighet hos denna population.
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2).
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering krävs hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Säkerhet och effekt för raltegravir har inte fastställts hos patienter med allvarliga underliggande leversjukdomar. Därför ska ISENTRESS användas med försiktighet till patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för raltegravir hos spädbarn mindre än 4 veckor gamla har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Oral användning.
ISENTRESS 400 mg tabletter kan administreras med eller utan mat.
Tabletterna ska inte tuggas, krossas eller delas på grund av de förväntade förändringarna i den farmakokinetiska profilen.
04.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning
Patienter bör informeras om att den nuvarande antiretrovirala behandlingen inte är läkande mot hiv och inte har visat sig förhindra överföring av hiv till andra individer genom blodet. kvarvarande risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder bör vidtas för att förhindra överföring i enlighet med nationella riktlinjer.
Sammantaget observerades betydande inter- och intraindividuell variation i farmakokinetiken för raltegravir (se avsnitt 4.5 och 5.2).
Raltegravir har en relativt låg genetisk barriär mot resistens. Därför ska raltegravir administreras tillsammans med två andra aktiva antiretrovirala läkemedel när det är möjligt för att minimera risken för virologiskt misslyckande och utveckling av resistens (se avsnitt 5.1).
I naïUtöver behandling är data från kliniska prövningar om användning av raltegravir begränsade till användning i kombination med två nukleotid revers transkriptashämmare (NRTI) (emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat).
Depression
Depression, inklusive självmordstankar och beteenden, har rapporterats, särskilt hos patienter med en "historia av depression eller psykiatrisk sjukdom. Försiktighet bör iakttas hos patienter med en" historia av depression eller psykiatrisk sjukdom.
Nedsatt leverfunktion
Säkerhet och effekt för raltegravir har inte fastställts hos patienter med allvarliga underliggande leversjukdomar. Därför ska ISENTRESS användas med försiktighet hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 5.2).
Patienter med existerande nedsatt leverfunktion, inklusive patienter med kronisk hepatit, har en högre frekvens av leverfunktionsavvikelser under antiretroviral kombinationsbehandling och bör övervakas som vanligt. Om förvärrad leversjukdom observeras hos sådana patienter bör övervägande eller avbrott av behandlingen övervägas.
Patienter med kronisk hepatit B eller C och som behandlas med antiretroviral kombinationsbehandling har högre risk att utveckla allvarliga och livshotande leverbiverkningar.
Osteonekros
Även om etiologin antas vara multifaktoriell (inklusive användning av kortikosteroider, alkoholintag, allvarligt immunsuppression, högre kroppsmassindex), har fall av osteonekros rapporterats, särskilt hos patienter med avancerad HIV-sjukdom och / eller långvarig exponering för kombinationsantiretroviral behandling Patienter bör rådas att söka läkarvård om de utvecklar ledvärk och smärta, ledstelhet eller rörelsessvårigheter.
Immunreaktiveringssyndrom
Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för antiretroviral kombinationsbehandling (CART) kan en inflammatorisk reaktion på asymptomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärring av symtomen. Typiska sådana reaktioner har observerats inom de första veckorna eller månaderna efter påbörjad antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Relevanta exempel på detta är cytomegalovirusretinit, generaliserade och / eller fokala mykobakteriella infektioner och lunginflammation. Pneumocystis jiroveci (tidigare känd som Pneumocystis carinii). Eventuella inflammatoriska symptom bör utvärderas och vid behov sättas in behandling.
Förekomsten av autoimmuna störningar (såsom Graves sjukdom) har också rapporterats i samband med immunreaktivering; den registrerade tiden till debut är dock mer variabel och dessa händelser kan inträffa många månader efter behandlingens början.
Antacida
Samtidig administrering av ISENTRESS med antacida innehållande aluminium och magnesium resulterade i minskade plasmanivåer av raltegravir. Samtidig administrering av ISENTRESS med aluminium- och / eller magnesiumhaltiga antacida rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).
Rifampicin
Var försiktig när ISENTRESS administreras samtidigt med potenta inducerare av uridindifosfogo-glukuronosyltransferas (UGT) 1A1 (t.ex. rifampicin). Rifampicin minskar plasmanivåerna av raltegravir; effekten på raltegravirs effekt är okänd, men om samtidig administrering med rifampicin inte kan undvikas kan en fördubbling av ISENTRESS -dosen till vuxna övervägas. Det finns inga data som kan vägleda samtidig administrering av ISENTRESS och rifampicin till patienter under 18 år. ålder (se avsnitt 4.5).
Myopati och rabdomyolys
Myopati och rabdomyolys har rapporterats. Använd med försiktighet till patienter som tidigare har haft myopati eller rabdomyolys eller har predisponerande tillstånd inklusive andra läkemedel som är förknippade med dessa tillstånd (se avsnitt 4.8).
Svår hud- och överkänslighetsreaktioner
Allvarliga, livshotande och dödliga hudreaktioner har rapporterats hos patienter som får ISENTRESS, i de flesta fall samtidigt med andra läkemedel som är förknippade med dessa reaktioner. Dessa inkluderar fall av Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys. Överkänslighetsreaktioner som kännetecknas av utslag, systemiska symtom och ibland organdysfunktion, inklusive leversvikt, har också rapporterats. Avsluta omedelbart behandlingen med ISENTRESS och andra misstänkta medel om tecken eller symtom på allvarliga hudreaktioner eller överkänslighetsreaktioner utvecklas (inklusive, men är inte begränsat till, allvarliga hudutslag eller utslag tillsammans med feber, allmän sjukdomskänsla, trötthet, muskel- eller ledvärk, blåsor , orala skador, konjunktivit, ansiktsödem, hepatit, eosinofili, angioödem). Den kliniska statusen, inklusive leveraminotransferas, bör övervakas och lämplig terapi sättas in. Fördröjning av behandlingen med ISENTRESS eller andra misstänkta medel efter att ett allvarligt utslag har börjat kan resultera i en livshotande reaktion.
Utslag
Utslag förekom vanligare hos behandlingserfarna patienter som fick behandlingar som innehåller ISENTRESS och darunavir än hos patienter som fick ISENTRESS utan darunavir eller darunavir utan ISENTRESS (se avsnitt 4.8).
Laktos
ISENTRESS filmdragerade tabletter innehåller laktos. Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta detta läkemedel.
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion
Utbildning in vitro indikerar att raltegravir inte är ett substrat för cytokrom P450 (CYP) enzymer, inte hämmar CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A enzymer, inte inducerar CYP3A4, och inte hämmar dessa data. , raltegravir förväntas inte förändra farmakokinetiken för läkemedel som är substrat för dessa enzymer eller P-glykoprotein.
Baserat på studier in vitro Och in vivo, elimineras raltegravir främst via den UGT1A1-medierade glukuronideringsvägen.
Även om studierna in vitro indikerar att raltegravir inte är en hämmare av UDP -glukuronosyltransferas (UGT) 1A1 och 2B7, har en klinisk studie föreslagit att partiell hämning av UGT1A1 kan inträffa in vivo baserat på de observerade effekterna på bilirubinglukuronidering. I läkemedelsinteraktioner tycks emellertid storleken på denna effekt inte vara av klinisk relevans.
Betydande inter- och intraindividuell variation i raltegravirs farmakokinetik observerades. Följande läkemedelsinteraktionsinformation baseras på geometriska medelvärden; effekten hos den enskilda patienten kan inte förutsägas med noggrannhet.
Raltegravirs effekt på andra läkemedels farmakokinetik
I interaktionsstudier hade raltegravir inga kliniskt relevanta effekter på farmakokinetiken för etravirin, maraviroc, tenofovir, hormonella preventivmedel, metadon, midazolam eller boceprevir.
I vissa studier resulterade samtidig administrering av ISENTRESS och darunavir i en blygsam minskning av plasmakoncentrationerna av darunavir; mekanismen för denna effekt är okänd. Effekten av raltegravir på plasmakoncentrationer av darunavir verkar dock inte vara kliniskt signifikant.
Effekt av andra medel på raltegravirs farmakokinetik
Eftersom raltegravir huvudsakligen metaboliseras via UGT1A1, bör försiktighet iakttas när ISENTRESS administreras samtidigt med potenta inducerare av UGT1A1 (t.ex. rifampicin). Rifampicin minskar plasmanivåerna av raltegravir; effekten på raltegravirs effekt är okänd, men om samtidig administrering med rifampicin inte kan undvikas kan en fördubbling av dosen ISENTRESS övervägas hos vuxna. 18 år (se avsnitt 4.4) .Påverkan av andra potenta inducerare av läkemedelsmetaboliserande enzymer, såsom fenytoin och fenobarbital, på UGT1A1 är okänd. Mindre potenta inducerare (t.ex. efavirenz, nevirapin, etravirin, rifabutin, glukokortikoider, St. John's vört, pioglitazon) kan användas med den rekommenderade dosen ISENTRESS.
Samtidig administrering av ISENTRESS med andra läkemedel som är kända för att vara potenta hämmare av UGT1A1 (t.ex. atazanavir) kan öka plasmanivåerna av raltegravir. Mindre potenta UGT1A1 -hämmare (t.ex. indinavir, saquinavir) kan också öka plasmanivåerna av raltegravir, men i mindre utsträckning än atazanavir. Dessutom kan tenofovir öka plasmanivåerna av raltegravir, men mekanismen med vilken denna effekt uppstår är inte känd (se tabell 1). I kliniska studier tog en betydande andel av patienterna atazanavir och / eller tenofovir, båda medel som orsakar ökade plasmanivåer av raltegravir, som en del av de optimerade bakgrundsregimer.Säkerhetsprofilen för patienter som tog atazanavir och / eller tenofovir var i allmänhet liknande till säkerhetsprofilen för patienter som inte fick dessa medel och därför krävs ingen dosjustering.
Samtidig administrering av ISENTRESS med antacida innehållande tvåvärda metallkatjoner kan minska absorptionen av raltegravir genom kelering, vilket resulterar i minskade plasmanivåer av raltegravir. Intag av ett antacida innehållande aluminium och magnesium inom 6 timmar efter ISENTRESS -administrering minskar plasmanivåerna av raltegravir signifikant. Därför rekommenderas inte samtidig administrering av ISENTRESS med aluminium- och / eller magnesiumhaltiga antacida. Samtidig administrering av ISENTRESS med ett kalciumkarbonatinnehållande antacida reducerade plasmanivåerna av raltegravir; denna interaktion anses dock inte vara kliniskt signifikant. Därför, när ISENTRESS administreras samtidigt med kalciumkarbonatinnehållande antacida, krävs ingen dosjustering.
Samtidig administrering av ISENTRESS med andra medel som ökar pH i magsäcken (t.ex. omeprazol och famotidin) kan öka raltegravirs absorptionshastighet och resultera i ökade plasmanivåer av raltegravir (se tabell 1). I fas III -studierna var säkerhetsprofilerna i undergruppen av patienter som tog protonpumpshämmare eller H2 -antagonister jämförbara med dem som inte tog dessa antacida. Därför krävs ingen dosjustering med användning av protonpumpshämmare eller H2 -antagonister.
Alla interaktionsstudier utfördes på vuxna.
bord 1
Farmakokinetiska interaktionsdata
04.6 Graviditet och amning
Graviditet
Det finns inga adekvata data om användning av raltegravir hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3) Den potentiella risken för människor är okänd. ISENTRESS ska inte användas under graviditet.
Graviditetsregister med antiretrovirala medel
För att övervaka moder-fosterutfallet hos patienter som oavsiktligt behandlades med ISENTRESS under graviditeten inrättades ett graviditetsregister för patienter som behandlades med antiretroviral behandling. Läkare rekommenderas att registrera patienter i detta register.
Som en allmän regel, när man bestämmer sig för att använda antiretrovirala medel för behandling av HIV -infektion hos gravida kvinnor och följaktligen för att minska risken för vertikal överföring av HIV till det nyfödda, bör djurdata övervägas samt den kliniska erfarenheten av gravida kvinnor i för att karakterisera säkerheten för fostret.
Matdags
Det är okänt om raltegravir utsöndras i bröstmjölk. Raltegravir utsöndras dock i mjölk från lakterande råttor. Hos råttor, vid moderdosen 600 mg / kg / dag, var medelkoncentrationerna av den aktiva substansen i mjölk cirka 3 gånger högre än i moderns plasma. Amning rekommenderas inte under ISENTRESS-behandlingen. Som en allmän regel rekommenderas att HIV-infekterade mammor inte ammar sina barn för att undvika HIV-överföring.
Fertilitet
Ingen effekt på fertiliteten sågs hos han- och honråttor vid doser upp till 600 mg / kg / dag vilket resulterade i exponering 3 gånger exponeringen vid rekommenderad human dos.
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Yrsel har rapporterats hos vissa patienter under behandling med behandlingar inklusive ISENTRESS. Yrsel kan påverka vissa patienters förmåga att köra bil och använda maskiner (se avsnitt 4.8).
04.8 Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Säkerhetsprofilen för ISENTRESS baserades på poolade säkerhetsdata från två kliniska fas III-studier på behandlingserfarna vuxna patienter och en klinisk fas III-studie på vuxna patienterïve till behandlingen. De vanligaste rapporterade biverkningarna under behandlingen var huvudvärk och illamående som inträffade med en frekvens av 5% eller mer. Den vanligaste allvarliga biverkningen var immunrekonstitutionssyndrom.
Hos behandlingserfarna patienter använde de två randomiserade kliniska prövningarna den rekommenderade dosen 400 mg två gånger dagligen i kombination med optimerad bakgrundsterapi (OBT) hos 462 patienter, jämfört med 237 patienter som tog placebo i kombination med OBT. Under dubbelblind behandling var den totala uppföljningen 708 patientår i gruppen som fick ISENTRESS 400 mg två gånger dagligen och 244 patientår i placebogruppen.
Hos behandlingsnaiva patienter använde den multicenter, randomiserade, dubbelblinda, aktivt kontrollerade kliniska prövningen den rekommenderade dosen på 400 mg två gånger dagligen i kombination med en fast dos av emtricitabin 200 mg (+) tenofovir 245 mg hos 281 patienter, jämfört med 282 patienter som tog efavirenz (EFV) 600 mg (vid sänggåendet) i kombination med emtricitabin (+) tenofovir. Under dubbelblind behandling var den totala uppföljningen 1 104 patientår i gruppen som fick ISENTRESS 400 mg två gånger dagligen och 1 036 patientår i gruppen som fick efavirenz 600 mg vid sänggåendet.
I den sammanslagna analysen av behandlingserfarna patienter var avbrottet på grund av biverkningar 3,9% hos patienter som fick ISENTRESS + OBT och 4,6% hos patienter som fick placebo + OBT. Avbrottet hos behandlingsnaiva patienter på grund av biverkningar var 5,0% hos patienter som fick ISENTRESS + emtricitabin ( +) tenofovir och 10,0% hos patienter som fick efavirenz + emtricitabin ( +) tenofovir.
Tabell över biverkningar
Biverkningar som av utredare anses ha orsakssamband med ISENTRESS (ensamma eller i samband med annan ART) listas nedan efter systemorganklass. Frekvenser definieras som vanliga (≥ 1/100,
Beskrivning av utvalda biverkningar
Cancerfall har rapporterats hos behandlingserfarna och behandlingsnaiva patienter som startade ISENTRESS i kombination med andra antiretrovirala medel. Typerna och incidensen av de specifika maligniteterna var de som förväntades i den allvarliga immunbristpopulationen. Risken att utveckla cancer i dessa studier var liknande i både ISENTRESS- och jämförelsegrupperna.
Grad 2-4 förändringar i kreatinkinas-laboratorievärden har observerats hos patienter behandlade med ISENTRESS. Myopati och rabdomyolys har rapporterats. Använd med försiktighet hos patienter som tidigare har haft myopati eller rabdomyolys eller har predisponerande tillstånd inklusive andra läkemedel som är förknippade med dessa tillstånd (se avsnitt 4.4).
Fall av osteonekros har rapporterats främst hos patienter med allmänt kända riskfaktorer, avancerad HIV-sjukdom eller långvarig exponering för kombinerad antiretroviral terapi (CART). Frekvensen är okänd (se avsnitt 4.4).
Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för antiretroviral kombinationsbehandling (CART) kan en inflammatorisk reaktion på asymptomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna störningar (t.ex. Graves sjukdom) har också rapporterats: den registrerade tiden till debut är dock mer varierande och dessa händelser kan inträffa även många månader efter behandlingens början (se avsnitt 4.4).
Minst ett allvarligt fall har inträffat för var och en av följande kliniska biverkningar: genital herpes, anemi, immunrekonstitutionssyndrom, depression, psykisk störning, självmordsförsök, gastrit, hepatit, njursvikt, oavsiktlig överdosering.
I kliniska prövningar på behandlingserfarna patienter observerades utslag, oavsett orsakssamband, mer vanligt med ISENTRESS och darunavirhaltiga behandlingar än med ISENTRESS-innehållande regimer utan darunavir eller darunavir utan ISENTRESS. Läkemedelsrelaterad utredare förekom med liknande incidensfrekvenser. De exponeringsjusterade förekomsten av utslag (från alla orsakssamband) var 10,9, 4,2 respektive 3,8 per 100 patientår (PYR); och för läkemedelsrelaterade utslag var 2,4, 1,1 respektive 2,3 per 100 patientår. Utslagen som observerades i kliniska prövningar var milda till måttliga i svårighetsgrad och orsakade inte sjukdom. avbrott i behandlingen (se avsnitt 4.4).
Patienter som samtidigt infekteras med hepatit B- och / eller hepatit C-virus
I fas III-studier behandlade patienter (N = 114/699 eller 16%, HBV = 6%, HCV = 9%, HBV + HCV = 1%) och behandlingsnaiva patienter (N = 34/563 eller 6% ; HBV = 4%, HCV = 2%, HBV + HCV = 0,2%) med aktiv kronisk (men inte akut) saminfektion av hepatit B och / eller hepatit C inkluderades i registreringen, förutsatt att baslinjevärden på leverfunktionstester överskred inte normalgränsen mer än 5 gånger. I allmänhet var säkerhetsprofilen för ISENTRESS hos patienter som samtidigt infekterades med hepatit B- och / eller hepatit C-virus liknande den hos patienter utan hepatit B och / eller hepatit C-virusinfektion, även om frekvensen av ASAT- och ALAT-abnormiteter var relativt högre i hepatit B- och / eller hepatitvirus-saminfekterad undergrupp C i båda behandlingsgrupperna. Vid 96 veckor, hos patienter med behandlingserfarenhet, grad 2 eller högre än laboratorievärdena för ASAT, ALAT eller bil Totalt irubin, som tyder på en försämring från baslinjen, inträffade hos 29%, 34% och 13% av de samtidigt infekterade patienterna behandlade med ISENTRESS, jämfört med 11%, 10% och 9% av alla andra behandlade patienter med ISENTRESS. Efter 240 veckor hos behandlingsnaiva patienter inträffade laboratorieförändringar i grad 2 eller högre i ASAT, ALAT eller totalt bilirubin, vilket tyder på att graden försämrades från baslinjen, hos 22%, 44% respektive 17% av patienterna. behandlats med ISENTRESS jämfört med 13%, 13% och 5% av alla andra patienter behandlade med ISENTRESS.
Följande biverkningar identifierades genom övervakning efter marknadsföring men rapporterades inte som läkemedelsrelaterade i fas III randomiserade kontrollerade kliniska prövningar (protokoll 018, 019 och 021): trombocytopeni, självmordstankar, självmordsbeteende (särskilt hos patienter med tidigare psykiatrisk sjukdom), leversvikt, Stevens Johnsons syndrom, läkemedelsutslag med eosinofili och systemiska symtom (DRESS), rabdomyolys.
Pediatrisk population
Barn och ungdomar från 2 till 18 år
I IMPAACT P1066 har raltegravir i kombination med andra antiretrovirala medel studerats hos 126 hiv-1-infekterade barn och ungdomar i åldern 2 till 18 år med erfarenhet av antiretroviral behandling (se avsnitt 5.1 och 5.2). Av de 126 patienterna fick 96 den rekommenderade dosen av ISENTRESS.
Hos dessa 96 barn och ungdomar var frekvensen, typen och svårighetsgraden av läkemedelsrelaterade biverkningar upp till vecka 48 jämförbara med dem som ses hos vuxna.
En patient hade psykomotorisk hyperaktivitet, onormalt beteende och sömnlöshet, grad 3 läkemedelsrelaterade kliniska biverkningar; en patient hade ett allvarligt grad 2 läkemedelsrelaterat allergiskt utslag.
En patient hade läkemedelsrelaterade laboratorieavvikelser, grad 4 ASAT och grad 3 ALAT, som ansågs vara allvarliga.
Spädbarn och barn från 4 veckor till under 2 år
I IMPAACT P1066 studerades raltegravir i kombination med andra antiretrovirala medel också hos 26 hiv-1-infekterade spädbarn och barn i åldern minst 4 veckor och under 2 år (se avsnitt 5.1 och 5.2).
Hos dessa 26 spädbarn och barn var frekvensen, typen och svårighetsgraden av läkemedelsrelaterade biverkningar upp till vecka 48 jämförbara med dem som ses hos vuxna.
En patient utvecklade ett allvarligt läkemedelsrelaterat allergiskt utslag av grad 3, vilket ledde till att behandlingen avbröts.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Rapportering av misstänkta biverkningar som inträffar efter godkännande av läkemedlet är viktigt eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av nytta / riskförhållandet för läkemedlet.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via den italienska läkemedelsmyndigheten. , webbplats: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Överdosering
Ingen specifik information finns tillgänglig om behandling av en överdos av ISENTRESS.
Vid överdosering är det rimligt att använda vanliga stödåtgärder, t.ex. ta bort oabsorberat material från mag -tarmkanalen, övervaka patienten kliniskt (inklusive ett EKG -spår) och vid behov stödjande vård. Det bör noteras att raltegravir förekommer som ett kaliumsalt för klinisk användning.Raltegravirs dialyserbarhet är inte känd.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: antivirala medel för systemiskt bruk, andra antivirala medel, ATC -kod: J05AX08.
Handlingsmekanism
Raltegravir är en hämmare av aktiviteten hos trådöverföring integras aktivt mot det humana immunbristviruset (HIV-1). Raltegravir hämmar den katalytiska aktiviteten hos integras, ett HIV -kodat enzym som är nödvändigt för viral replikation. Inhibering av integras förhindrar kovalent insättning eller integration av HIV -genomet i värdcellgenomet. Av HIV som inte integreras kan inte inducera produktionen av ny infektiös viruspartiklar, därför förhindrar hämningen av integration spridningen av virusinfektion.
Antiviral aktivitet in vitro
Raltegravir vid koncentrationer av 31 ± 20 nM resulterade i en 95% inhibering (IC95) av HIV-1-replikation (jämfört med en virusinfekterad, obehandlad kultur) i kulturer av humana T-lymfoidceller infekterade med en cellinje H9IIIB-variant av anpassad HIV -1. Dessutom hämmade raltegravir viral replikation i odlade mitogenaktiverade mononukleära perifera blodceller från män infekterade med flera primära kliniska HIV-1-isolat som inkluderade isolat från 5 icke-subtyper. B och isolat som var resistenta mot revers transkriptashämmare och proteashämmare. I ett enda cykeltest av infektion inhiberade raltegravir infektionen av 23 HIV-isolat som representerar 5 icke-B-subtyper och 5 cirkulerande rekombinanta former med en variabel IC50 5 till 12 nM.
Motstånd
De flesta virus som isolerats från patienter som inte svarade på raltegravir hade en hög grad av resistens mot raltegravir, vilket hänvisade till förekomsten av två eller flera mutationer. De flesta hade en nyckelmutation vid aminosyra 155 (N155 modifierad till H), aminosyra 148 (Q148 modifierad till H, K eller R) eller aminosyra 143 (Y143 modifierad till H, C eller R), tillsammans med en eller flera ytterligare integrasmutationer (t.ex. L74M, E92Q, T97A, E138A / K, G140A / S, V151I, G163R, S230R). Nyckelmutationer minskar virusmottaglighet för raltegravir och tillägg av andra mutationer resulterar i ytterligare minskning av raltegravir -känslighet Faktorer som minskade sannolikheten för resistensutveckling inkluderade lägre baslinje viral belastning och användning av andra aktiva antiretrovirala medel. Mutationer som ger resistens mot raltegravir ger i allmänhet också resistens mot aktivitetshämmaren trådöverföring mutationer i aminosyra 143 ger större resistens mot raltegravir än elvitegravir och E92Q -mutationen ger större resistens mot elvitegravir än raltegravir. Virus som har en mutation vid aminosyra 148, tillsammans med en eller flera mutationer som resulterar i resistens mot raltegravir, kan också ha kliniskt signifikant resistens mot dolutegravir.
Klinisk erfarenhet
Bevis för ISENTRESSs effekt baserades på dataanalys från två 96-veckors randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska prövningar (BENCHMRK 1 och BENCHMRK 2, protokoll 018 och 019) på vuxna patienter som är infekterade med HIV-1 antiretroviral behandling erfarenhet och dataanalys från en 240-veckors randomiserad, dubbelblind, aktivt kontrollerad studie (STARTMRK, protokoll 021) på HIV-1-infekterade vuxna patienter som är naiva till antiretroviral behandling.
Effektivitet
Behandlingserfarna vuxna patienter
Säkerheten och den antiretrovirala aktiviteten hos ISENTRESS 400 mg två gånger dagligen jämfört med placebo i kombination med optimerad bakgrundsterapi (OBT) utvärderades med BENCHMRK 1 och BENCHMRK 2 (multicenter, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier), i HIV-infekterade studier. patienter, 16 år eller äldre, med dokumenterat resistens mot minst ett läkemedel från var och en av de tre antiretrovirala terapiklasserna (NRTI, NNRTI, PI). Före randomisering fastställdes OBT av forskaren på grundval av tidigare historia behandlingar som utförs av patienten, såväl som vid grundläggande genotypiska och fenotypiska virala resistensprov.
Patientdemografi (kön, ålder och ras) och baslinjeegenskaper var jämförbara mellan de två grupperna som fick ISENTRESS 400 mg två gånger dagligen och placebo. Patienterna hade tidigare exponerats för en median på 12 antiretrovirala behandlingar under en mediantid på 10 år. Ett mediantal av 4 ART användes i OBT.
Resultat av analysen vid 48 veckor och vid 96 veckor
De hållbara resultaten (vid vecka 48 och vecka 96) för patienter som behandlats med den rekommenderade dosen ISENTRESS 400 mg två gånger dagligen från de övergripande utvärderade BENCHMRK 1- och BENCHMRK 2 -studierna visas i tabell 2.
Tabell 2
Effektresultat vid vecka 48 och 96
† Underlåtenhet att slutföra anses vara misslyckad: Patienter som avbröt behandlingen i förtid registrerades därefter som misslyckade. Andelen patienter som svarade på behandling med 95% konfidensintervall rapporteras.
‡ I analysen för prognostiska faktorer tillämpades tillvägagångssättet vid virologiskt misslyckande bära framåt för procentuell baslinjeöverföring.
§ Den genotypiska känslighetspoängen (GSS) definierades som den totala orala ART som finns i den optimerade bakgrundsterapin (OBT) till vilken "patientens virala isolat visade genotypisk känslighet baserat på det genotypiska motståndstestet. L" användning av enfuvirtide i OBT -inställningen hos enfuvirtide naiva patienter räknades som ett aktivt OBT -läkemedel. På samma sätt räknades darunaviranvändning i OBT -inställningen hos darunavirnaiva patienter som ett aktivt OBT -läkemedel.
Raltegravir erhöll virologiska svar (med hjälp av metoden Not Completed = Failure) av HIV -RNA
Byt till raltegravir
SWITCHMRK-studierna 1 och 2 (protokoll 032 och 033) utvärderade HIV-infekterade patienter som fick undertryckande behandling (HIV RNA-screening; stabil behandling> 3 månader) med lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 tabletter två gånger dagligen plus minst 2 omvända nukleosider transkriptashämmare och randomiserade 1: 1 för att fortsätta med lopinavir (+) ritonavir 2 tabletter två gånger dagligen (n = 174 respektive n = 178) eller ersätta lopinavir (+) ritonavir med raltegravir 400 mg två gånger dagligen (n = 174 respektive n = 176, respektive). Patienter med en tidigare historia av virologiskt misslyckande uteslöts inte och antalet tidigare antiretrovirala behandlingar var inte begränsat.
Dessa studier avslutades efter den primära effektanalysen i vecka 24 eftersom de inte visade att raltegravir inte var lägre än lopinavir (+) ritonavir.I båda studierna vid vecka 24 bibehölls undertryckande av HIV RNA vid mindre än 50 kopior / ml i 84,4% av patienterna i raltegravir -gruppen jämfört med 90,6% av patienterna i gruppen lopinavir (+) ritonavir (med metoden Not Completed = Failure) Se avsnitt 4.4 angående behovet av att administrera raltegravir tillsammans med två andra aktiva medel.
Behandlingsnaiva vuxna patienter
STARTMRK (multicenter, randomiserad, dubbelblind, aktivt kontrollerad studie) utvärderade säkerhetsprofilen och den antiretrovirala aktiviteten hos ISENTRESS 400 mg två gånger dagligen jämfört med behandling med efavirenz 600 mg vid sänggåendet, i kombination med emtricitabin (+) tenofovir, i behandlingsnaiva HIV-infekterade patienter med HIV RNA> 5000 kopior / ml. Randomisering stratifierades med HIV RNA-nivåer (≤50.000 kopior / ml; och> 50.000 kopior / ml) och ett hepatit B- eller C-test (positivt eller negativt).
Patientdemografi (kön, ålder och ras) och baslinjeegenskaper var jämförbara mellan gruppen ISENTRESS 400 mg två gånger dagligen och efavirenz 600 mg vid sänggåendet.
Resultat av analysen vid 48 veckor och vid 240 veckor
Jämfört med det primära effektmåttet, andelen (%) av patienter som uppnådde HIV RNA -värden
Tabell 3
Effektresultat vid vecka 48 och 240
† Underlåtenhet att slutföra anses vara misslyckad: Patienter som avbröt behandlingen i förtid ansågs ha misslyckats i enlighet därmed. Andelen patienter som svarade på behandling med 95% konfidensintervall rapporteras.
‡ I analysen för prognostiska faktorer tillämpades tillvägagångssättet i fall av virologiskt misslyckande bära framåt för procentuell baslinjeöverföring.
Anmärkningar: Analysen baseras på all tillgänglig data.
ISENTRESS och efavirenz administrerades med emtricitabin (+) tenofovir.
Pediatrisk population
Barn och ungdomar från 2 till 18 år
IMPAACT P1066 är en multicenter-öppen fas I / II-studie för att utvärdera raltegravirs farmakokinetiska profil, säkerhet, tolerabilitet och effekt. 126 barn och ungdomar i åldern 2 till 18 år deltog i denna studie. Patienter stratifierades efter ålder, registrerade ungdomar först och därefter yngre barn därefter. Patienter fick antingen tablettformuleringen på 400 mg (6 till 18 år) eller tuggtablettformuleringen (2 till yngre än 12 år) Raltegravir administrerades med en optimerad bakgrundsplan.
Det inledande skedet av dosfynd den omfattade intensiv farmakokinetisk utvärdering. Dosval baserades på att uppnå raltegravir plasmasexponering och dalkoncentration liknande dem som ses hos vuxna, och en acceptabel kortsiktig säkerhetsprofil. Efter dosval registrerades ytterligare patienter för en långsiktig utvärdering av säkerhet, tolerabilitet och effekt av 126 patienter, 96 fick den rekommenderade dosen ISENTRESS (se avsnitt 4.2).
Tabell 4
Baslinjeegenskaper och effektresultat vid vecka 24 och 48 från IMPAACT -studie P1066 (2 till 18 år)
Spädbarn och barn från 4 veckor till under 2 år
I IMPAACT P1066-studien, HIV-infekterade spädbarn och barn i åldern minst 4 veckor till under 2 år som tidigare behandlats med profylaktisk antiretroviral terapi för att förhindra överföring från mor till barn (PMTCT) och / eller som antiretroviral kombinationsterapi för behandling av HIV -infektion. Raltegravir administrerades i granulatformuleringen för oral suspension, oberoende av matintag, i kombination med en optimerad bakgrundsterapi som inkluderade lopinavir plus ritonavir hos två tredjedelar av patienterna.
Tabell 5
Baslinjeegenskaper och effektresultat vid vecka 24 och 48 i IMPAACT P1066 (4 veckor till mindre än 2 år)
* En patient hade en mutation i position 155.
Europeiska läkemedelsmyndigheten har skjutit upp skyldigheten att lämna in resultat av studier med ISENTRESS i en eller flera undergrupper av den pediatriska populationen för infektion med humant immunbristvirus (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).
05.2 Farmakokinetiska egenskaper
Absorption
Raltegravir absorberas snabbt, med en Tmax på cirka 3 timmar efter en dos, vilket visas hos friska frivilliga som har tagit enstaka orala doser av raltegravir i fastande tillstånd. AUC och Cmax för raltegravir ökar dosen proportionellt under en period av en räckvidd dos från 100 mg till 1600 mg. C12 timmarna ökar i proportion till dosen i intervallet a räckvidd dosintervall från 100 mg till 800 mg och ökar något mindre än en dosproportionell ökning över dosintervallet från 100 mg till 1600 mg. Dosproportionalitet har inte fastställts hos patienter.
Med en dosformulering två gånger dagligen uppnås jämviktsläget för farmakokinetiken snabbt inom ungefär de två första dagarna av behandlingen. AUC och Cmax uppvisar liten eller ingen ackumulering, medan det i C12 h är liten ackumulering.Raltegravirs absoluta biotillgänglighet har inte fastställts.
ISENTRESS kan tas med eller utan mat. I pilot- och säkerhetsstudierna på HIV -positiva patienter gavs raltegravir med eller utan mat. Multidosadministrering av raltegravir efter en måttlig fetthaltig måltid förändrade inte AUC i någon kliniskt relevant omfattning, med en ökning med 13% jämfört med fastande intag. C12 h för raltegravir var 66% högre och Cmax var 5% högre efter en måttligt fetthaltig måltid än när den intogs i fastande tillstånd. Administrering av raltegravir efter en fettrik måltid ökade AUC och Cmax cirka två gånger och ökade C12 timmar med 4,1 gånger. Administrering av raltegravir efter en fettsnål måltid minskade AUC och Cmax med 46% respektive 52%, C12h förblev väsentligen oförändrad.
Sammantaget observerades en betydande variation i farmakokinetiken för raltegravir. För C12 h observerad i BENCHMRK 1 och 2 är variationskoefficienten (CV) för interindividuell variabilitet 212%, medan CV för intraindividuell variabilitet är 122%.Källor till variation kan inkludera skillnader i samtidig mat och intag av läkemedel.
Distribution
Raltegravir är cirka 83% bundet till humana plasmaproteiner i en räckvidd koncentrationer från 2 till 10 mcM.
Raltegravir korsade lätt moderkakan hos råtta, men trängde inte in i hjärnan i detekterbara mängder.
I två studier på HIV-1-infekterade patienter som fick raltegravir 400 mg två gånger dagligen upptäcktes raltegravir lätt i cerebrospinalvätskan. I den första studien (n = 18) var median CSF -koncentrationen 5,8% (räckvidd 1 till 53,5%) av motsvarande plasmakoncentration. I den andra studien (n = 16) var median CSF -koncentrationen 3% (räckvidd 1 till 61%) av motsvarande plasmakoncentration. Dessa medianproportioner är cirka 3 till 6 gånger lägre än den fria fraktionen av raltegravir i plasma.
Biotransformation och utsöndring
Den uppenbara terminala halveringstiden för raltegravir är cirka 9 timmar med en kortare fas? Halveringstid (cirka 1 timme) står för majoriteten av AUC Efter administrering av en oral dos radiomärkt raltegravir, cirka 51% och 32% av dosen utsöndrades i avföring respektive urin. Endast raltegravir förekom i avföringen, varav de flesta troligen härrör från hydrolys av raltegravir-glukuronid som utsöndras i gallan, vilket observerats i prekliniska studier. Två komponenter, identifierade som raltegravir och raltegravir-glukuronid, detekterades i urinen i cirka 9% respektive 23% av dosen. Den huvudsakliga cirkulerande enheten var raltegravir och den representerade cirka 70% av den totala radioaktiviteten; den återstående radioaktiviteten som detekteras i plasma representerades av raltegravir-glukuronid. Studier med selektiva isoformer av kemiska hämmare och UDP-glukuronosyltransferas (UGT) uttryckt av cDNA visar att UGT1A1 är det primära enzymet som är ansvarigt för bildandet av raltegravir-glukuronid. .
Polymorfism av UGT1A1
I en jämförelse av 30 försökspersoner med * 28 / * 28 genotyp mot 27 försökspersoner med vildtypgenotyp var förhållandet mellan geometriska medel (90% CI) för AUC 1,41 (0,96-2,09) och förhållandet mellan geometriska medel för C12 h var 1,91 (1,43-2,55). En dosjustering anses inte nödvändig hos patienter med UGT1A1-aktivitet på grund av genetisk polymorfism.
Särskilda populationer
Pediatrisk population
Baserat på en jämförelseundersökning med friska vuxna frivilliga har tuggtabletten och granulat för oral suspension en högre oral biotillgänglighet än 400 mg tabletten. I denna studie resulterade administrering av tuggtabletten med en fettrik måltid i genomsnitt 6% minskning av AUC, 62% minskning av Cmax och 188% ökning av C12h jämfört med dosering i fastande tillstånd. Administrering av tuggtabletten med en fettrik måltid påverkar inte raltegravirs farmakokinetik på ett kliniskt relevant sätt och tuggtabletten kan administreras oavsett matintag. Matens effekt på granulaten för oral suspension har inte studerats.
Tabell 6 visar de farmakokinetiska parametrarna för 400 mg tabletten, tuggtabletten och granulat för oral suspension baserat på kroppsvikt.
Tabell 6
IMPAACT P1066 farmakokinetiska parametrar för raltegravirin efter administrering av de doser som anges i avsnitt 4.2
Farmakokinetiken för raltegravir hos spädbarn mindre än 4 veckor gamla har inte fastställts.
Pensionärer
Det fanns ingen kliniskt signifikant effekt av ålder på raltegravirs farmakokinetik räckvidd av studerad ålder (19 - 71 år, med ett begränsat antal ämnen över 65 år).
Kön, ras och BMI
Hos vuxna hittades inga kliniskt viktiga farmakokinetiska skillnader hänförliga till kön, ras eller kroppsmassindex (BMI).
Nedsatt njurfunktion
Renal clearance av det oförändrade läkemedlet utgör en liten del av eliminationsvägen. Hos vuxna fanns inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetik mellan patienter med svårt nedsatt njurfunktion och friska personer (se avsnitt 4.2). Eftersom det inte är känt i vilken utsträckning raltegravir kan dialyseras, bör administrering undvikas före en dialyspass.
Nedsatt leverfunktion
Raltegravir elimineras i levern huvudsakligen genom glukuronidering. Hos vuxna fanns inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetik mellan patienter med måttligt nedsatt leverfunktion och friska försökspersoner. Effekten av allvarligt nedsatt leverfunktion på raltegravirs farmakokinetik har inte studerats (se avsnitt 4.2 och 4.4).
05.3 Prekliniska säkerhetsdata
Icke-kliniska toxikologiska studier inklusive konventionella studier av säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepade doser, gentoxicitet, embryofetal toxicitet och ungdomstoxicitet med raltegravir utfördes på möss, råttor, hundar och kaniner. Effekter på exponeringsnivåer som överstiger de kliniska exponeringsnivåerna indikerar inte någon särskild risk för människor.
Mutagenicitet
Inga tecken på mutagenicitet och genotoxicitet observerades i (Ames) mikrobiella mutagenestester. in vitro, i alkaliska elueringstester in vitro för DNA -nedbrytning och i kromosomavvikelser in vitro Och in vivo.
Cancerframkallande
En cancerframkallande studie av raltegravir på möss visade ingen cancerframkallande potential. Vid de högsta dosnivåerna, 400 mg / kg / dag hos kvinnor och 250 mg / kg / dag hos män, var den systemiska exponeringen liknande den för den kliniska dosen på 400 mg två gånger dagligen. Hos råttor identifierades de. Tumörer (skvätt cellkarcinom) i näsan / nasofarynx med doser på 300 och 600 mg / kg / dag hos kvinnor och 300 mg / kg / dag hos män. Dessa tumörer kan bero på avsättning och / eller aspirering av läkemedlet till slemhinnans nivå membran i näsan / nasofarynx under administrering av sondmatning och efterföljande kronisk irritation och inflammation; de har sannolikt liten relevans vid klinisk användning Systemisk exponering för NOAEL liknade den för den kliniska dosen 400 mg två gånger dagligen. Standardgenotoxicitetsstudier för utvärdering av mutagenicitet och klastogenicitet var negativa.
Embryofetal toxicitet
I studier av embryofetal toxicitet hos råttor och kaniner var raltegravir inte teratogent. En liten ökning av överflödiga revben observerades hos nyfödda råttor hos mödrar med exponering för raltegravir cirka 4,4 gånger den mänskliga exponeringen vid 400 mg två gånger dagligen, beräknat på basis av en AUC0-24 timmar. Inga utvecklingseffekter observerades vid exponeringar 3,4 gånger den mänskliga exponeringen som uppnåddes vid 400 mg två gånger dagligen, beräknat baserat på AUC0-24 h (se avsnitt 4.6). Liknande data observerades inte. Observerades hos kaniner.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION
06.1 Hjälpämnen
Insidan av surfplattan
• Mikrokristallin cellulosa
• Laktosmonohydrat
• Vattenfritt dibasiskt kalciumfosfat
• Hypromellos 2208
• Poloxamer 407
• Natriumstearylfumarat
• Magnesiumstearat
Tabletbeläggning
• Polyvinylalkohol
• Titandioxid
• Polyetylenglykol 3350
• Talk
• Röd järnoxid
• Svart järnoxid
06.2 Oförenlighet
Inte relevant.
06.3 Giltighetstid
30 månader
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsförhållanden.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll
Flaskor med hög densitet polyeten (HDPE) med barnsäker polypropylenförslutning.
Det finns två förpackningsstorlekar: 1 flaska med 60 tabletter och 3 flaskor med 60 tabletter.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
06.6 Anvisningar för användning och hantering
Inga särskilda anvisningar för destruktion.
07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Storbritannien
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
EU/1/07/436/001
EU/1/07/436/002
038312017
038312029
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET
Datum för det första godkännandet: 20 december 2007
Datum för senaste förnyelse: 14 maj 2014
10.0 DATUM FÖR REVISION AV TEXTEN
14 november 2016