De epidemiologiska uppgifterna för tillfället säger att: SARS-CoV-2 finns i över 200 länder i världen, cirka 113 miljoner människor har insjuknat i covid-19 i hela världen (februari 2021) och av dessa, inte 2,5 miljoner dog.
SARS-CoV-2 är ett virus som främst påverkar luftvägarna och orsakar symtom som hosta, kyla, feber och i allvarliga fall andningssvårigheter. ibland kan det dock också orsaka systemisk inflammation, vilket kan orsaka sepsis, hjärtsvikt och dysfunktion i flera organ.
SARS-CoV-2-infektion är särskilt farlig för personer över 60 år, för personer med kroniska sjukdomar (t.ex. diabetes, kranskärlssjukdom) och för personer som behandlas med immunförsvarande läkemedel (t.ex. kemoterapi, immunsuppressiva medel).
Denna artikel syftar till att analysera strukturen, genomet och proteinerna för SARS-CoV-2 och ge grundläggande information om virusets patogenes.
För ytterligare information: SARS-CoV-2: Hur man känner igen de första symptomen och vad man ska göra , SARS-CoV-2 är ett positivt enkelsträngat RNA-virus med perikapsid (eller kuvert).
Perikapsiden är ett slags kuvert placerat runt kapsiden för vissa virus; den består av fosfolipider och glykoproteiner.
SARS-CoV-2 har ett genom av 29 881 kvävehaltiga baser, som kodar för 9 860 aminosyror.
Detta genom är indelat i gener för strukturproteiner och gener för icke-strukturella proteiner.
De strukturella proteingenerna kodar för spikproteinet (förkortat till S), perikapsidprotein (förkortat till E, från kuvert), membranprotein (förkortat till M) och nukleokapsidprotein (förkortat till N).
Som namnet antyder kombineras strukturproteiner för att bilda strukturen för SARS-CoV-2.
Generna för icke-strukturella proteiner, å andra sidan, kodar för proteiner, såsom proteaset som liknar 3-chymotrypsin, proteaset som liknar papain eller det RNA-beroende RNA-polymeraset, vars funktioner reglerar och styr replikationsprocesserna. Och virusmontering.
Nedan beskrivs de enskilda strukturproteinerna, med fokus på protein S och de icke-strukturella proteinerna.
Visste du att ...
SARS-CoV-2 delar cirka 82% av dess genom med SARS-CoV (ansvarig för SARS) och MERS-CoV (ansvarig för Mellanöstern andningssyndrom) coronavirus.
För att lära dig mer: Coronavirus: Vad är det? utseendet på en krona (därav termen "Coronavirus").
Spikproteinet väger 180-200 kDa (läs kiloDalton) och består av 1 273 aminosyror.
Spike består av två stora aminosyrakomponenter, kallade S1-subenheter (14-685) och S2-subenheter (686-1.273):
- S1 -subenheten är värd för en aminosyrasekvens som kallas RBD (engelsk akronym för "Receptorbindande domän", dvs receptorbindande domän), som är väsentlig för att binda viruset till cellerna i värden (dvs människan).
- S2 -subenheten, å andra sidan, är platsen för aminosyrasekvenser (fusionspeptid, HR1, HR2, transmembrandomän och cytoplasmatisk domän), vars slutliga funktion är att gynna fusionen och virusets inträde i värdcellerna.
I sitt ursprungliga tillstånd (dvs. när viruset inte infekterar någon) har spikproteinet form av en inaktiv prekursor. När viruset stöter på en potentiell organism som kan infekteras, växlar det dock omedelbart till en aktiv form: målcellernas proteaser utlöser aktiveringsprocessen (så det är värden själv som aktiverar den!), Som "bryter" " spik och bilda underenheterna S1 och S2.
Hur SARS-CoV-2 Spike Protein fungerar
Funktionen hos SARS-CoV-2 spikproteinet är komplex; artikeln i fråga syftar till att förenkla den så mycket som möjligt, så att den kan förstås av läsarna.
Spikproteinet är viktigt för att initiera värdinfektionsprocessen; med andra ord är det vapnet som det nya Coronaviruset använder för att orsaka infektionen som kallas COVID-19.
Den spikdrivna infektionsprocessen kan delas in i två steg:
- Bindningen till värdcellen. Det är den fas där viruset angriper och binder sig till cellerna i organismen som det sedan kommer att infektera.
- Fusionen av det virala membranet (väsentligen av viruset) med membranet i värdcellen. Det är fasen som gör att viruset kan komma in i cellerna i den angripna organismen och sprida dess genom där.
Binder till värdceller
Spikproteinet binder till värdceller genom RBD -sekvensen för S1 -subenheten.
Vetenskapliga studier har observerat att RBD -sekvensen binder till värdceller med hjälp av en "interaktion med ACE2 -receptorn placerad på ytan av plasmamembranet i själva cellerna.
ACE2 är ett enzym och är homologt med ACE, proteinet som ansvarar för omvandlingen av angiotensin 1-9.
Hos människor finns ACE2 främst på ytan av plasmamembranet i cellerna i organ som lungor, tarmar, hjärta och njurar.
När väl S1 -subenheten är bunden till ACE2, börjar S -proteinet att ändra konformation; denna händelse tjänar till att gynna fusionsfasen och virusets inträde i värdcellen.
Bindningen till ACE2 och den resulterande konformationsförändringen är två grundläggande aspekter för förverkligandet av vaccinet mot SARS-CoV-2 och för att förstå mekanismerna för antigenicitet och immunsvar implementerat av värden.
Det finns dock ett problem som måste beaktas: mutationer i S1 -subenheten och i synnerhet i RBD -sekvensen kan förändra hur konformationsförändringen utvecklas; följaktligen kan detta påverka de antigena egenskaperna och effektvaccinerna (för att lära sig mer om ämnet, rekommenderar vi att du läser artikeln tillägnad varianter av SARS-CoV-2).
Värdcellsfusion
Spikproteinet smälter viruset till värdcellen genom aminosyrasekvenserna i S2 -subenheten.
Virusfusionsprocessen sker på vågen av den konformationsförändring av protein S som induceras av bindningen mellan RBD och värdens ACE2 -receptor: förändringen i spikkonformation för i själva verket det virala membranet närmare plasmamembranet i värdcellen , upp till interaktionen, till fusionen mellan membran och slutligen till införlivandet av det infekterande viruset.
När det virala genomet är inne i värdcellen börjar viruset sin replikation och infektionsprocessen kan anses vara klar.
För ytterligare information: Spike Protein Mutations: SARS-CoV-2 Variants mogen, med sin nukleinsyra (DNA eller RNA) innesluten i en proteinkapsel, kallad kapsid.Studierna i detta avseende har visat att SARS-CoV-2-proteinet E är ett viroporin, som en gång i värdcellen går att lokalisera på membranet hos Golgi-apparaten och det endoplasmatiska retikulumet för att underlätta montering och frisättning av virioner.
Ett viroporin är ett viralt protein som fungerar som en membrankanal i värdens celler.
SARS-CoV-2-proteinet E är mycket likt det för SARS-CoV, medan det har vissa skillnader från det för MERS-CoV.
viralt, kallas proteaser och produceras tidigt av viruset; dessa proteaser tar hand om att "skära" polyproteinerna i exakta punkter för att ge upphov till de enskilda icke-strukturella proteinerna.
Polyproteinstrategin (från vilken mindre proteiner härrör) är mycket vanlig bland virus.
Det är intressant att påpeka att före skärningsarbetet är proteinerna som fortfarande ingår i polyproteinerna inaktiva, icke-funktionella; de blir funktionella först efter ingripandet av proteaserna och deras klyvning med avseende på de stora aminosyrakedjorna.
Huvudfunktionen för SARS-CoV-2 icke-strukturella proteiner är att hantera transkription och replikation av viralt RNA.
Det bör dock noteras att dessa proteiner också är inblandade i viral patogenes.
SARS-CoV-2 proteas
Två icke-strukturella proteiner som är grundläggande för SARS-CoV-2 är utan tvekan proteaserna som handlar om att "skära" polyproteinerna och bilda proteinerna som är användbara för transkription och replikation av viralt RNA.
Dessa proteaser är kända som 3-chymotrypsin-liknande proteaser (förkortade till 3CLpro) och papainliknande proteaser (förkortade till PLpro).
Med tanke på att de proteiner de ger upphov till sedan tjänar till att sprida infektionen i värden, representerar proteaserna i fråga ett intressant farmakologisk mål.
RNA RNA-beroende polymeras
RNA-beroende RNA-polymeras är det icke-strukturella proteinet av SARS-CoV-2 som är avgörande för replikationen av det virala genomet avsett för nya virioner.
Detta icke-strukturella protein skulle också representera ett attraktivt farmakologiskt mål.
av värden och utnyttjar dem för att översätta sitt eget genom till RNA och skapa de proteiner som är nödvändiga för replikering av samma genetiska material och för montering av nya virioner.Baserat på ovanstående tillhör en nyckelroll i transkriptionen och replikationen av viralt RNA icke-strukturella proteiner.
Med transkriptionen och replikationen av det virala genomet börjar SARS-CoV-2 sprida sig i värden och initierar den faktiska infektionssjukdomen.
I denna fas verkar viruset på värdorganismen både med en cytocid aktivitet (dvs som dödar cellerna) och med immunförmedlade mekanismer.
När det gäller cytocid aktivitet tyder bevisen på att SARS-CoV-2 inducerar apoptos (celldöd) och celllys; mer specifikt har det framkommit att viruset producerar syncytia i den infekterade cellen och orsakar cellbristning. "Golgi-apparat , efter replikering.
När det gäller de immunförmedlade mekanismerna har forskning visat att SARS-CoV-2 involverar både det medfödda och adaptiva immunsystemet (antikroppar och T-lymfocyter).
Varför är SARS-CoV-2 mer smittsam än SARS-coronaviruset?
SARS-CoV, coronaviruset som är ansvarigt för SARS, invaderar också värdcellerna genom att utnyttja interaktionen mellan RBD och ACE2-receptorn som finns på cellerna i luftvägarna.
Det finns emellertid en viktig skillnad mellan denna typ av bindning och den som infördes av SARS-CoV-2: RBD-sekvensen för Coronaviruset som är ansvarig för COVID-19 har mycket mer affinitet till ACE2 och binder till det mycket mer effektivt. vilket resulterar mycket mer effektivt i invasionen av värdceller.
Vetenskapliga studier i detta avseende har visat att skillnaden i interaktion som beskrivs ovan beror på en annan aminosyrasammansättning mellan RBD för SARS-CoV och RBD för SARS-CoV-2; i synnerhet finns det två aminosyraregioner med viktiga skillnader.
Denna skillnad i affinitet förklarar flera aspekter:
- Anledningen till att SARS-CoV-2 har en högre R0 än SARS-CoV;
- Anledningen till att läkemedel och vacciner som riktade sig mot SARS-CoV RBD-sekvensen och verkade vara effektiva inte är lämpliga mot SARS-CoV-2.
Vad är R0?
R0, även känt som "basreproduktionsnummer", representerar det genomsnittliga antalet sekundära infektioner som produceras av varje infekterad individ i en fullt mottaglig population (dvs aldrig i kontakt med den nya patogenen).
Denna parameter mäter den potentiella överförbarheten av en infektionssjukdom.
Proinflammatoriska cytokiner uppstår från aktiviteten hos vissa celler i immunsystemet.
Under normala förhållanden tjänar de till att reglera immunsvaret, inflammation och hematopoes.
Dessutom har klinisk data och annan forskning visat att överproduktion av proinflammatoriska cytokiner som ses i närvaro av en allvarlig SARS-CoV-2-infektion kan sprida sig till andra organ (t.ex. hjärtat), orsaka dysfunktion och påverka koagulationen processer, vilket inducerar bildning av tromb.
När SARS-CoV-2 utlöser omfattande överproduktion av proinflammatoriska cytokiner hänvisar experter till fenomenet som "cytokin storm syndrom".
