Aktiva ingredienser: Leflunomide
Arava 10 mg filmdragerade tabletter
Arava förpackningsinsatser är tillgängliga för förpackningsstorlekar:- Arava 10 mg filmdragerade tabletter
- Arava 20 mg filmdragerade tabletter
- Arava 100 mg filmdragerade tabletter
Varför används Arava? Vad är det för?
Arava tillhör en grupp läkemedel som kallas antireumatiska läkemedel. Innehåller den aktiva substansen leflunomid.
Arava används för att behandla vuxna patienter med aktiv reumatoid artrit eller aktiv psoriasisartrit.
Symtom på reumatoid artrit inkluderar ledinflammation, svullnad, rörelsebesvär och smärta Andra symtom som kan påverka hela kroppen är aptitlöshet, feber, förlust av styrka och anemi (minskat antal röda blodkroppar).
Symtom på aktiv psoriasisartrit inkluderar ledinflammation, svullnad, rörelsebesvär, smärta och fläckar på röd, fjällande hud (hudskador).
Kontraindikationer När Arava inte ska användas
Ta inte Arava:
- om du någonsin har haft en allergisk reaktion mot leflunomid (särskilt en allvarlig hudreaktion, ofta åtföljd av feber, ledvärk, röda hudfläckar eller blåsor som Stevens-Johnsons syndrom) eller mot något annat innehållsämne i detta läkemedel
- om du har några leverproblem,
- om du har allvarliga eller måttliga njurproblem,
- om du har ett extremt lågt blodproteinantal (hypoproteinemi),
- om du lider av något problem som påverkar ditt immunsystem (till exempel AIDS),
- om du har något benmärgsproblem eller om antalet röda eller vita blodkroppar är lågt eller om antalet trombocyter i blodet är lågt,
- om du har en allvarlig infektion,
- om du är gravid, vill bli gravid eller ammar.
Försiktighetsåtgärder vid användning Vad du behöver veta innan du tar Arava
Tala med din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska innan du tar Arava
- om du någonsin har lidit av interstitiell lungsjukdom.
- om du någonsin har haft tuberkulos eller om du har varit i nära kontakt med någon som har eller har haft tuberkulos. Din läkare kan göra tester för att se om du har tuberkulos.
- om du är man och tänker skaffa barn. Eftersom det inte kan uteslutas att Arava p passerar in i sperma, bör en pålitlig preventivmetod användas under behandling med Arava. ,
Män som önskar skaffa barn bör kontakta sin läkare, som kan råda dem att sluta ta Arava och ta vissa mediciner för att ta bort Arava snabbt och tillräckligt från kroppen.Därefter kommer de att ta ett blodprov för att säkerställa att Arava har varit tillräckligt avlägsnas från kroppen och kommer så småningom att behöva vänta minst ytterligare 3 månader innan de förökar sig.
Arava kan sällan orsaka problem med blod, lever, lungor eller nerver i armar eller ben. Arava kan också orsaka allvarliga allergiska reaktioner (inklusive läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom [DRESS]), eller öka förekomsten av allvarliga infektioner. Mer information finns i avsnitt 4 (Möjliga biverkningar).
DRESS syndrom börjar med influensaliknande symptom och utslag i ansiktet, sedan ett omfattande utslag med feber, ökade nivåer av leverenzymer och en typ av vita blodkroppar (eosinofili) i blodprov och förstorade lymfkörtlar.
Innan du börjar ta Arava och under behandlingen kommer din läkare att ordinera blodprov för att övervaka dina blodkroppar och lever med jämna mellanrum. Din läkare kommer också att kontrollera ditt blodtryck regelbundet eftersom Arava kan få ditt blodtryck att stiga.
Barn och ungdomar
Arava rekommenderas inte för barn och ungdomar under 18 år.
Interaktioner Vilka mediciner eller livsmedel som kan förändra effekten av Arava
Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel. Detta inkluderar läkemedel som köpts utan recept.
Denna information är särskilt viktig om du tar:
- andra läkemedel för behandling av reumatoid artrit såsom malaria (t.ex. klorokin och hydroxiklorokin), guldsalter administrerade intramuskulärt eller oralt, Dpenicillamin, azatioprin och andra immunsuppressiva läkemedel (t.ex. metotrexat) eftersom dessa kombinationer inte rekommenderas,
- warfarin och andra orala läkemedel som används för att tunna blodet, eftersom övervakning behövs för att minska risken för biverkningar av detta läkemedel
- teriflunomid för multipel skleros
- repaglinid, pioglitazon, nateglinide eller rosiglitazon för diabetes
- daunorubicin, doxorubicin, paklitaxel eller topotecan mot cancer
- duloxetin mot depression, urininkontinens eller njursjukdom hos diabetiker
- alosetron för behandling av svår diarré
- teofyllin mot astma
- tizanidin, för att slappna av musklerna
- orala preventivmedel (innehållande etinylestradiol och levonorgestrel)
- cefaklor, bensylpenicillin (penicillin G), ciprofloxacin för infektioner
- indometacin, ketoprofen mot smärta eller inflammation
- furosemid för hjärtsjukdomar (urindrivande, urinerande piller)
- zidovudin för HIV -infektion
- rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin för hyperkolesterolemi (högt kolesterol)
- sulfasalazin för inflammatorisk tarmsjukdom eller reumatoid artrit
- ett läkemedel som kallas kolestyramin (som används för att sänka kolesterolet) eller aktivt kol eftersom dessa läkemedel kan minska mängden Arava som absorberas av kroppen,
Om du redan tar icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) och / eller kortikosteroider kan du fortsätta att ta dem efter att Arava har påbörjats.
Vaccinationer
Om du måste vaccineras, rådfråga din läkare. Vissa vaccinationer ska inte ges medan du tar Arava och under en viss tid efter att behandlingen har avslutats.
Arava med mat, dryck och alkohol
Arava kan tas med eller utan mat.
Det rekommenderas att inte dricka alkohol medan du tar Arava. Att dricka alkohol medan du tar Arava kan öka sannolikheten för leverskador.
Varningar Det är viktigt att veta att:
Graviditet och amning
Ta inte Arava om du är gravid eller tror att du är gravid. Om du är gravid eller blir gravid medan du behandlas med Arava, ökar risken för att få ett barn med allvarliga fosterskador. Kvinnor ska inte ta Arava utan att använda tillförlitliga preventivmedel när de är i fertil ålder.
Om du planerar att bli gravid efter att du avslutat behandlingen med Arava är det viktigt att informera din läkare i förväg, eftersom han måste vara säker på att alla spår av Arava har rensats från din kropp innan du försöker bli gravid. Eliminering av Arava kan varar i två år, vilket kan förkortas till några veckor genom att ta vissa läkemedel som påskyndar avlägsnandet av Arava från kroppen.
I båda fallen, innan du blir gravid, måste blodprov bekräfta att Arava har rensats tillräckligt från din kropp och därefter måste du vänta minst en månad till.
För mer information om laboratorietester, kontakta din läkare.
Om du misstänker att du är gravid under behandling med Arava eller under två år efter att behandlingen har avslutats måste du omedelbart informera din läkare som ordnar ett graviditetstest. Om detta bekräftar att du är gravid kommer din läkare att rekommendera behandling med vissa läkemedel för att ta bort Arava snabbt och tillräckligt från din kropp, vilket minskar risken för ditt barn.
Ta inte Arava under amning eftersom leflunomid passerar över i bröstmjölk.
Köra och använda maskiner
Arava kan få dig att känna dig instabil och denna känsla kan försämra din koncentrationsförmåga och reaktion. Kör inte bil eller använd maskiner i så fall.
Arava innehåller laktos.
Om din läkare har fått veta att du inte tål vissa sockerarter, kontakta din läkare innan du tar detta läkemedel.
Dos, metod och administreringstid Hur man använder Arava: Dosering
Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar.
Kontakta din läkare eller apotekspersonal om du är osäker. Startdosen av Arava är vanligtvis en 100 mg tablett en gång om dagen under de tre första dagarna. Därefter behöver de flesta patienter:
- för reumatoid artrit: en daglig dos på 10 eller 20 mg Arava beroende på sjukdomens svårighetsgrad.
- för psoriasisartrit: en daglig dos på 20 mg Arava.
Ta tabletten hel och med mycket vatten.
Det kan ta cirka 4 veckor eller mer innan du börjar känna en förbättring av ditt tillstånd. Vissa patienter kan uppleva ytterligare förbättringar även efter 4-6 månaders behandling.
I allmänhet tas Arava under långa perioder.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Arava
Om du använder mer Arava än du borde
Om du har tagit mer Arava än du borde kontakta din läkare eller försöka få annan medicinsk rådgivning. Ta om möjligt tabletterna eller förpackningen för att visa läkaren.
Om du har glömt att ta Arava
Om du glömmer att ta en dos, ta den så snart du kommer ihåg det, såvida det inte är nästan dags för din nästa dos. Ta inte en dubbel dos för att kompensera för en glömd dos.
Om du har ytterligare frågor om användningen av detta läkemedel, fråga din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Arava
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
Sluta ta Arava och kontakta din läkare omedelbart:
- om du har känt dig svag, yr eller yr eller har haft svårt att andas eftersom dessa tecken kan indikera en allvarlig allergisk reaktion,
- om du har upplevt röd hud eller munsår eftersom dessa tecken kan indikera allvarliga allergiska reaktioner ibland till och med dödliga (t.ex. Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys, erytem multiforme, läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symptom [DRESS]), se punkt 2.
Kontakta din läkare omedelbart om du upplever:
- blekhet, trötthet eller blåmärken eftersom dessa kan indikera blodsjukdomar orsakade av obalans mellan de olika celltyperna som utgör blodet,
- trötthet, buksmärta eller gulsot (gulning av ögon eller hud) eftersom dessa manifestationer kan indikera allvarliga tillstånd som leversvikt som kan vara dödlig,
- eventuella symtom på infektion som feber, halsont eller hosta eftersom detta läkemedel kan öka förekomsten av allvarliga infektioner som kan vara livshotande,
- hosta eller andningsproblem eftersom dessa kan indikera lunginflammation (interstitiell lungsjukdom),
- ovanlig stickning, svaghet eller smärta i händer eller fötter eftersom dessa kan indikera nervproblem (perifer neuropati).
Vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer)
- en liten minskning av antalet vita blodkroppar (leukopeni),
- måttliga allergiska reaktioner,
- aptitlöshet, minskad kroppsvikt (vanligtvis inte signifikant),
- trötthet (asteni),
- huvudvärk, yrsel,
- onormala hudförnimmelser som stickningar (parestesi),
- måttlig ökning av blodtrycket,
- diarre,
- illamående, kräkningar,
- inflammation i munnen eller sår i munnen,
- buksmärtor,
- en ökning av värdena i vissa leverfunktionstester,
- ökat håravfall,
- eksem, torr hud, rodnad, klåda, seninflammation (smärta orsakad av inflammation i slidan som täcker senorna vanligtvis i fötterna eller händerna),
- en ökning av vissa blodenzym (kreatinfosfokinas),
- nervproblem i armar eller ben (perifer neuropati).
Mindre vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer)
- en minskning av antalet röda blodkroppar (anemi) och en minskning av antalet trombocyter (trombocytopeni),
- en minskning av kaliumnivåerna i blodet,
- ångest,
- smakstörningar,
- nässelfeber (kliande rodnad),
- senbrott,
- en ökning av blodfettnivåerna (kolesterol och triglycerider),
- en minskning av blodfosfatnivåerna.
Sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 personer)
- en ökning av antalet blodkroppar som kallas eosinofiler (eosinofili); en liten minskning av antalet vita blodkroppar (leukopeni); en minskning av antalet blodceller (pancytopeni),
- ökat blodtryck,
- lunginflammation (interstitiell lungsjukdom)
- en ökning av vissa leverfunktionsvärden som kan leda till allvarliga kliniska tillstånd som hepatit och gulsot,
- allvarliga infektioner som kallas sepsis som kan vara dödlig,
- en ökning av vissa enzymer i blodet (laktatdehydrogenas).
Mycket sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 personer)
- en markant minskning av vissa vita blodkroppar (agranulocytos),
- allvarliga och potentiellt allvarliga allergiska reaktioner,
- inflammation i små kärl (vaskulit, inklusive nekrotiserande kutan vaskulit),
- inflammation i bukspottkörteln (pankreatit),
- allvarlig leverskada som leversvikt eller nekros som kan vara dödlig,
- allvarliga, ibland dödliga reaktioner (Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys, erythema multiforme).
Andra biverkningar som njursvikt, minskade urinsyranivåer i blodet, manlig infertilitet (som är reversibel när behandlingen med detta läkemedel avbryts), kutan lupus (kännetecknad av utslag / erytem i ljusutsatta hudområden), psoriasis (debut eller försämring ) och DRESS kan förekomma med okänd frekvens.
Rapportering av biverkningar
Tala med din läkare eller apotekspersonal om du får några biverkningar. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet som anges i bilaga V.
Genom att rapportera biverkningar kan du hjälpa till att ge mer information om säkerheten för detta läkemedel.
Giltighetstid och lagring
Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatum som anges på ytterkartongen. Utgångsdatumet avser den sista dagen i månaden.
Blister: Förvaras i originalförpackningen.
Flaska: förvara behållaren väl tillsluten
Kasta inga läkemedel i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare om hur du ska kasta läkemedel som du inte längre använder. Detta hjälper till att skydda miljön.
Vad Arava innehåller
- Den aktiva substansen är leflunomid. Varje filmdragerad tablett innehåller 10 mg leflunomid.
- Övriga innehållsämnen är: majsstärkelse, povidon (E1201), crospovidon (E1202), vattenfri kolloidal kiseldioxid, magnesiumstearat (E470b) och laktosmonohydrat i tablettkärnan samt talk (E553b), hypromellos (E464), titandioxid (E171) och makrogol 8000 i beläggningen.
Beskrivning av hur Arava ser ut och förpackningens innehåll
Arava 10 mg filmdragerade tabletter är vita till nästan vita och runda. Avtryck på ena sidan: ZBN.
Tabletterna förpackas i blister eller flaskor.
Förpackningar med 30 och 100 tabletter finns tillgängliga.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN
ARAVA 10 MG -TABLETTER TÄCKADE MED FILM
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje tablett innehåller 10 mg leflunomid.
Hjälpämnen med kända effekter:
Varje tablett innehåller 78 mg laktosmonohydrat.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM
Filmdragerad tablett.
Rund, vit till benvit filmdragerad tablett med ZBN präglad på ena sidan.
04.0 KLINISK INFORMATION
04.1 Terapeutiska indikationer
Leflunomide är indicerat för behandling av vuxna patienter med:
• aktiv reumatoid artrit, som ett antireumatiskt läkemedel som kan modifiera sjukdomsförloppet (DMARD - Disease -Modifying Antirheumatic Drug),
• aktiv psoriasisartrit.
Nylig eller samtidig behandling med hepatotoxiska eller hematotoxiska DMARD (t.ex. metotrexat) kan leda till en ökad risk för allvarliga biverkningar. därför bör en noggrann risk / nytta -bedömning göras innan behandling med leflunomid påbörjas.
Vidare kan byte från leflunomid till andra DMARD utan att följa tvättningsförfarandet (se avsnitt 4.4) också öka risken för allvarliga biverkningar även under en lång tid efter detta byte.
04.2 Dosering och administreringssätt
Behandlingen bör initieras och övervakas av specialister med erfarenhet av behandling av reumatoid artrit och psoriasisartrit.
Alaninaminotransferas (ALAT) eller serumglutamiskt pyruviskt transaminas (SGPT) och ett fullständigt blodprov, inklusive en differentierad leukocytformel och trombocytantal, bör kontrolleras samtidigt och med samma frekvens:
• innan behandling med leflunomid påbörjas,
• varannan vecka under de första 6 månaderna av behandlingen, t.ex.
• därefter var 8: e vecka (se avsnitt 4.4).
Dosering
• Reumatoid artrit: behandling med leflunomid startas vanligtvis med en laddningsdos på 100 mg en gång dagligen i 3 dagar. Att undvika laddningsdosen kan minska risken för biverkningar (se avsnitt 5.1).
Den rekommenderade underhållsdosen är 10 till 20 mg leflunomid en gång dagligen beroende på sjukdomens svårighetsgrad (aktivitet).
• Psoriatisk artit: behandling med leflunomid börjar med en laddningsdos på 100 mg en gång dagligen i 3 dagar.
Rekommenderad underhållsdos är 20 mg leflunomid en gång dagligen (se avsnitt 5.1).
Normalt sker den terapeutiska effekten efter 4-6 veckors behandling och kan öka ytterligare inom 4-6 månader.
Ingen dosjustering förväntas hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion.
Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter över 65 år.
Pediatrisk population
Arava rekommenderas inte till patienter under 18 år eftersom effekt och säkerhet vid juvenil reumatoid artrit (ARJ) inte har fastställts (se avsnitt 5.1 och 5.2).
Administreringssätt
Arava tabletter ska tas hela med en tillräcklig mängd vätska. Absorptionsgraden av leflunomid påverkas inte av matintaget.
04.3 Kontraindikationer
• Överkänslighet mot den aktiva substansen (särskilt en historia av Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys, erythema multiforme) eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
• Patienter med leverinsufficiens.
• Patienter med svår immunbrist (t.ex. AIDS).
• Patienter med signifikant försämrad benmärgsfunktion eller med svår anemi, leukopeni, neutropeni eller trombocytopeni, med annan etiologi än reumatoid artrit eller psoriasisartrit.
• Patienter med allvarliga infektioner (se avsnitt 4.4).
• Patienter med måttlig till svår njurinsufficiens, eftersom otillräcklig klinisk erfarenhet finns tillgänglig i denna patientgrupp.
• P.patienter med svår hypoproteinemi, till exempel vid nefrotiskt syndrom.
• Gravida kvinnor eller kvinnor i fertil ålder som inte använder tillförlitliga preventivmetoder under behandling med leflunomid. Efter avslutad behandling med leflunomid är graviditet kontraindicerat tills plasmakoncentrationerna av den aktiva metaboliten överstiger 0,02 mg / l (se avsnitt 4.6). Innan behandling med leflunomid påbörjas rekommenderas att graviditet utesluts.
• Ammande kvinnor (se avsnitt 4.6).
04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning
Samtidig administrering av DMARD, hepatotoxiskt eller hematotoxiskt (t.ex. metotrexat) rekommenderas inte.
Den aktiva metaboliten av leflunomid, A771726, har en lång halveringstid, vanligtvis mellan 1 och 4 veckor. Allvarliga biverkningar kan uppstå (t.ex. hepatotoxicitet, hematotoxicitet eller allergiska reaktioner, se nedan), även om behandling med leflunomid har avbrutits. Därför, när sådana toxiska reaktioner inträffar eller om det av någon annan anledning är nödvändigt att snabbt eliminera A771726 från kroppen, bör tvättningsförfarandet följas. Denna procedur kan upprepas om det är kliniskt nödvändigt.
För tvättningsförfaranden och andra rekommenderade åtgärder vid planerad eller oväntad graviditet, se avsnitt 4.6.
Leverreaktioner
Sällsynta fall av allvarlig leverskada, inklusive dödsfall, har rapporterats vid behandling med leflunomid. Många av dessa fall inträffade under de första 6 månaderna av behandlingen. Samtidiga behandlingar med andra hepatotoxiska läkemedel förekom ofta. Det anses viktigt att kontrollrekommendationerna följs noggrant.
ALAT -nivåerna (SGPT) bör kontrolleras innan behandling med leflunomid påbörjas och med samma frekvens som det fullständiga blodprovet (varannan vecka) under de första 6 månaderna av behandlingen och därefter var 8: e vecka.
För ALAT (SGPT) förhöjningar med 2 till 3 gånger den övre normala gränsen, bör dosreducering av Arava från 20 till 10 mg övervägas och varje vecka bör övervakas. Om ALT (SGPT) -höjningen överstiger 2 gånger den övre normalgränsen kvarstår eller om förhöjningen är större än 3 gånger, bör leflunomid avbrytas och tvättningen startas. Det rekommenderas att leverenzymövervakning utförs efter avslutad behandling med leflunomid tills leverenzymnivåerna har normaliserats.
Med tanke på möjligheten att förstärka de hepatotoxiska effekterna rekommenderas det att avstå från intag av alkoholhaltiga drycker under behandling med leflunomid.
Eftersom den aktiva metaboliten av leflunomid, A771726, är starkt bunden till plasmaproteiner och elimineras via levermetabolism och gallsekretion kan plasmanivåerna av A771726 öka hos patienter med hypoproteinemi. Arava är kontraindicerat hos patienter med svår hypoproteinemi eller nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3).
Hematologiska reaktioner
I samband med ALAT -nivåer bör ett fullständigt blodprov inklusive leukocytformel och trombocyter utföras före behandlingens början, varannan vecka under de första 6 månaderna av behandlingen och var 8: e vecka därefter.
Hos patienter med befintlig anemi, leukopeni och / eller trombocytopeni samt hos patienter med nedsatt benmärgsfunktion eller som riskerar att undertrycka benmärgsaktivitet, ökar risken för hematologiska förändringar. Bör överväga en uttömning (se nedan) för att minska plasmanivåerna av A771726.
Vid allvarliga blodreaktioner, inklusive pancytopeni, ska Arava och annan samtidig myelosuppressiv behandling avbrytas och ett Arava -utspolningsförfarande inledas.
Förening med andra behandlingar
Användningen av leflunomid med malaria mot reumatiska sjukdomar (t.ex. klorokin och hydroxiklorokin), intramuskulärt eller oralt administrerat guld, D-penicillamin, azatioprin och andra immunsuppressiva medel inklusive TNF-alfa-hämmare är inte Det har fortfarande studerats tillräckligt i randomiserade studier (förutom för metotrexat, se avsnitt 4.5) Risken förknippad med kombinationsbehandling, särskilt för långtidsbehandling, är okänd. Eftersom sådan behandling kan orsaka additiv eller till och med synergistisk toxicitet (t.ex. hepato- eller hematotoxicitet), associering med ett annat DMARD (t.ex. metotrexat) rekommenderas inte.
Försiktighet bör iakttas när leflunomid administreras tillsammans med andra läkemedel såsom NSAID som metaboliseras av CYP2C9, såsom fenytoin, warfarin, fenprocoumon och tolbutamid.
Byta till andra terapier
Eftersom leflunomid förblir i kroppen under en längre tid kan byte till ett annat DMARD (t.ex. metotrexat) utan att utföra tvättningsförfarandet (se nedan) öka risken för beroendeframkallande risker även under en längre tid efter substitutionen (dvs. interaktionskinetik, organtoxicitet).
På samma sätt kan ny behandling med hepatotoxiska eller hematotoxiska läkemedel (t.ex. metotrexat) leda till en ökning av oönskade effekter; därför bör initiering av leflunomidbehandling noga övervägas för dessa fördelar / riskaspekter och mycket noggrann övervakning rekommenderas i den inledande fasen efter byte till annan behandling.
Hudreaktioner
Vid ulcerös stomatit bör administrering av leflunomid avbrytas.
Mycket sällsynta fall av Stevens-Johnsons syndrom eller toxisk epidermal nekrolys har rapporterats hos patienter som tar leflunomid. Så snart hud- och / eller slemhinnoreaktioner observerats som väcker misstanke om sådana allvarliga reaktioner, bör Arava och andra behandlingar som eventuellt är associerade med sådana reaktioner avbrytas och ett leflunomid-utspolningsförfarande påbörjas omedelbart. Fullständig är väsentlig i sådana fall Re-exponering för leflunomid är kontraindicerat i sådana fall (se avsnitt 4.3).
Pustulär psoriasis och försämring av psoriasis har rapporterats efter användning av leflunomid. Avbrytande av behandlingen kan övervägas i förhållande till patientens sjukdom och medicinska historia.
Infektioner
Immunsuppressiva läkemedel - som leflunomid - är kända för att utsätta patienter för risk för infektioner, inklusive opportunistiska infektioner. Mer allvarliga infektioner kan uppstå i naturen och kan därför kräva tidig och aggressiv behandling. Vid en allvarlig och okontrollerad infektion kan det vara nödvändigt att avbryta behandlingen med leflunomid och genomföra ett accelererat elimineringsförfarande enligt beskrivningen nedan.
Sällsynta fall av progressiv multiform leukoencefalopati (PML) har rapporterats hos patienter som tar leflunomid samtidigt med andra immunsuppressiva läkemedel.
Risken för tuberkulos måste beaktas. För de patienter med andra riskfaktorer för tuberkulos bör ett tuberkulintest utföras.
Andningsreaktioner
Fall av interstitiell lungsjukdom har rapporterats under behandling med leflunomid (se avsnitt 4.8). Risken för att detta inträffar är större hos patienter som tidigare haft interstitiell lungsjukdom. Interstitiell lungsjukdom är en livshotande sjukdom som kan uppstå akut under behandlingen. Lungsymtom som hosta och dyspné kan vara en anledning till att behandlingen avbryts och för vidare undersökning.
Perifer neuropati
Fall av perifer neuropati har rapporterats hos patienter som får Arava. De flesta patienter förbättrades efter "avbrytande av Arava. Men" det var "stor variation i det kliniska förloppet, dvs hos vissa patienter försvann neuropati och vissa patienter hade ihållande symtom. Ålder över 60 år, samtidig neurotoxiska läkemedel och diabetes kan öka risken perifer neuropati Om en patient som får Arava utvecklar perifer neuropati, överväg att avbryta behandlingen med Arava och utföra proceduren för eliminering av läkemedel (se avsnitt 4.4).
Blodtryck
Blodtrycket bör kontrolleras innan behandling med leflunomid påbörjas och därefter regelbundet.
Födelse (rekommendationer för män)
Manliga patienter bör informeras om möjlig manligt förmedlad fostertoxicitet. Tillförlitligt preventivmedel måste också säkerställas under behandling med leflunomid.
Det finns inga specifika data om risken för manligt förmedlad fostertoxicitet. Inga djurförsök har dock utförts för att bedöma denna specifika risk. För att minimera risken måste patienten som tänker generera sluta ta leflunomid och samtidigt ta 8 g kolestyramin 3 gånger om dagen i 11 dagar eller 50 g aktivt kolpulver 4 gånger om dagen i 11 dagar .
Därefter, i båda fallen, mäts plasmakoncentrationen av A771726 för första gången. Därför måste plasmakoncentrationen av A771726 bestämmas igen efter ett intervall på minst 14 dagar.Om båda plasmakoncentrationerna är under 0,02 mg / l och efter ytterligare en väntetid på minst 3 månader är risken för fostertoxicitet mycket låg.
Tvättförfarande
8 g kolestyramin ska administreras 3 gånger om dagen. Alternativt bör 50 g pulveriserat aktivt kol administreras 4 gånger om dagen. Varaktigheten av en fullständig tvätt är vanligtvis 11 dagar. Varaktigheten kan variera beroende på kliniska eller laboratorievariabler.
Laktos
Arava innehåller laktos. Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta detta läkemedel.
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.
Vid nyligen eller samtidigt användning av hepatotoxiska eller hematotoxiska läkemedel eller när behandling med leflunomid följs av behandling med sådana läkemedel utan en utspolningsperiod (se även hur läkemedlet fungerar för samband med andra behandlingar, se avsnitt 4.4), kan öka frekvensen av biverkningar, därför rekommenderas noggrannare övervakning av leverenzymer och hematologiska parametrar i den inledande fasen efter byte till annan behandling.
I en studie på ett litet antal patienter (n = 30), där administrering av leflunomid (10-20 mg / dag) kombinerades med metotrexat (10-25 mg / vecka), ökade koncentrationen av leverenzymer 2 till 3 gånger hos 5 av 30 patienter. I alla fall vändes dessa ökningar genom att fortsätta att ta båda läkemedlen (2 fall) eller genom att avbryta administreringen av leflunomid (3 fall). En ökning med mer än 3 gånger observerades hos 5 patienter: dessa ökningar minskade med fortsatt intag av båda läkemedlen (2 fall) eller med avbrott av administrering av leflunomid (3 fall).
Hos patienter med reumatoid artrit observerades ingen farmakokinetisk interaktion mellan leflunomid (10-20 mg / dag) och metotrexat (10-25 mg / vecka).
Det rekommenderas att patienter som får leflunomid inte behandlas med kolestyramin eller pulveriserat aktivt kol eftersom detta resulterar i en snabb och signifikant minskning av plasmakoncentrationen av A771726 (den aktiva metaboliten av leflunomid; se även avsnitt 5). Man tror att mekanismen som är ansvarig för detta beteende finns i avbrottet i den enterohepatiska recirkulationen och / eller i gastrointestinal dialys av A771726.
Tidigare administrering av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) och / eller kortikosteroider kan fortsätta även efter behandling med leflunomid.
De enzymer som är involverade i metaboliseringsprocessen för leflunomid och dess metaboliter är ännu inte exakt kända. En studie in vivo om den möjliga interaktionen med cimetidin (ett ämne som icke-specifikt hämmar cytokrom P450) visade ingen signifikant interaktion. Efter samtidig administrering av en engångsdos leflunomid till personer som fick flera doser rifampicin (ospecifik inducerare av cytokrom P450) ökar topp koncentrationer av A771726 på cirka 40% observerades, utan några signifikanta förändringar i området under kurvan (AUC). Mekanismen som bestämmer denna effekt är ännu inte känd.
Utbildning in vitro indikerar att A771726 hämmar aktiviteten av cytokrom P4502C9 (CYP2C9) .I kliniska prövningar identifierades inga säkerhetsproblem vid samtidig administrering med leflunomid och NSAID som metaboliseras av CYP2C9. Försiktighet bör iakttas vid samtidig administrering av leflunomid till andra läkemedel än NSAID, metaboliserade av CYP2C9, såsom fenytoin, warfarin, fenprocoumon och tolbutamid.
I en studie utförd på friska frivilliga, som involverade samtidig administrering av leflunomid och ett trifasiskt preventivmedel för oral användning som innehöll 30 mcg etinylestradiol, observerades ingen som helst minskning av preventivaktiviteten för det ovannämnda läkemedlet; de farmakokinetiska parametrarna för A771726 låg inom de förväntade värdena.
Vaccinationer
Inga kliniska data finns tillgängliga om effektivitet och säkerhet för vaccinationer under behandling med leflunomid, men vaccination med levande försvagade vacciner rekommenderas inte. hänsyn till den förlängda halveringstiden för leflunomid.
04.6 Graviditet och amning
Graviditet
Den aktiva metaboliten av leflunomid, A771726, antas orsaka allvarliga fosterskador vid administrering under graviditet.
Arava är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3).
Kvinnor i fertil ålder måste använda ett effektivt preventivmedel under och upp till 2 år efter behandlingen (se "Väntetid" nedan) eller upp till 11 dagar efter behandlingen (se förkortad "utspolningsperiod" nedan).
Patienten måste informeras om att hon, i närvaro av fördröjning av menstruationsflödet eller av någon annan anledning som tyder på pågående graviditet, omedelbart måste informera den läkare som kommer att ordinera ett graviditetstest. Om detta är positivt bör läkare och patient diskutera de risker som kan vara förknippade med denna situation. Det är möjligt att den snabba minskningen av koncentrationen av den aktiva metaboliten i blodet (genom att utföra proceduren för eliminering av läkemedel som beskrivs nedan), som utförs vid den första fördröjningen av menstruationsflödet, kan minska riskerna för fostret från leflunomid.
I en liten prospektiv studie på kvinnor (n = 64) som oavsiktligt blev gravida under behandling med leflunomid, som togs högst tre veckor efter befruktningen och som genomgick läkemedelseliminering, observerades inga signifikanta skillnader (p = 0,13) i total hastighet av större strukturella defekter (5,4%) jämfört med båda jämförelsegrupperna (4,2% i gruppen med sjukdomen [n = 108] och 4,2% hos friska frivilliga [n = 78]).
För kvinnor som behandlats med leflunomid och vill bli gravida rekommenderas en av följande procedurer för att säkerställa att fostret inte utsätts för toxiska koncentrationer av A771726 (referenskoncentration under 0,02 mg / l).
Väntetid
Plasmanivåer av A771726 kan ligga kvar över 0,02 mg / l under en längre period. Koncentrationen kan minska till under 0,02 mg / l cirka 2 år efter att behandlingen med leflunomid avslutats.
Efter en 2-års väntetid mäts plasmakoncentrationen av A771726 för första gången. Därför måste plasmakoncentrationen av A771726 fortfarande bestämmas efter ett intervall på minst 14 dagar. Ingen teratogen risk är förutsägbar om båda plasmakoncentrationerna är lägre än 0,02 mg / l.
För mer information om proverna som ska analyseras, kontakta innehavaren av godkännandet för försäljning eller deras lokala representant (se avsnitt 7).
Tvättförfarande
Efter avslutad behandling med leflunomid:
• 8 g kolestyramin ska administreras 3 gånger om dagen under en period av 11 dagar,
• Alternativt bör 50 g pulverformigt aktivt kol administreras 4 gånger om dagen under en period av 11 dagar.
Efter båda tvättningsförfarandena krävs emellertid verifiering genom två tester åtskilda med ett intervall på minst 14 dagar och en väntetid på en och en halv månad mellan första gången en plasmakoncentration under 0 erhålls. 02 mg / l och befruktning .
Kvinnor i fertil ålder bör informeras om att en väntetid på 2 år krävs efter att behandlingen avbryts innan de bestämmer sig för att bli gravida. Om en väntetid på cirka 2 år med implementering av pålitliga preventivmedel inte anses möjlig. tvättningsförfarandet kan rekommenderas.
Både kolestyramin och pulveriserat aktivt kol kan påverka absorptionen av östrogener och gestagener på ett sådant sätt att tillförlitligt preventivmedel med orala preventivmedel inte garanteras under tvättningen med antingen kolestyramin eller aktivt kolpulver. Användning av alternativa preventivmetoder.
Matdags
Djurstudier tyder på att leflunomid eller dess metaboliter passerar över i bröstmjölk. Ammande kvinnor bör därför inte ta leflunomid.
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Vid oönskade effekter som yrsel kan patientens koncentrationsförmåga och reaktion snabbt försämras. I dessa fall måste patienter avstå från att köra bil och använda maskiner.
04.8 Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste rapporterade biverkningarna med leflunomid är: blygsam ökning av blodtryck, leukopeni, parestesi, huvudvärk, yrsel, diarré, illamående, kräkningar, orala slemhinneförändringar (t.ex. afthomatisk stomatit, munsår), buksmärtor, ökat håravfall, eksem , utslag (inklusive makulopapulärt utslag), klåda, torr hud, tenosynovit, ökad CPK, anorexi, viktminskning (vanligtvis inte signifikant), asteni, lindriga allergiska reaktioner och ökade leverenzymer (transaminaser (särskilt ALAT), mindre ofta gamma-GT, alkaliskt fosfatas, bilirubin).
Klassificering av förväntade frekvensvärden:
mycket vanligt (≥1 / 10); vanliga (≥1 / 100,
Inom varje frekvensklass rapporteras biverkningar i fallande svårighetsgrad.
Infektioner och angrepp
Sällsynta: allvarliga infektioner, inklusive sepsis som kan vara dödlig.
Liksom andra potentiella immunsuppressiva medel kan leflunomid öka känsligheten för infektioner, inklusive opportunistiska infektioner (se även avsnitt 4.4). Därför kan den totala förekomsten av infektioner öka (särskilt av rinit, bronkit och lunginflammation).
Godartade, maligna och ospecificerade neoplasmer (inklusive cystor och polyper)
Användningen av vissa immunsuppressiva medel ökar risken för att utveckla maligniteter, särskilt av lymfoproliferativ typ.
Störningar i blodet och lymfsystemet
Vanliga: leukopeni (leukocyter> 2 G / l)
Mindre vanliga: anemi, mild trombocytopeni (trombocyter
Sällsynta: pancytopeni (möjligen på grund av en antiproliferativ mekanism), leukopeni (leukocyter eosinofili
Mycket sällsynta: agranulocytos
Nyligen, samtidig eller på varandra följande användning av potentiellt myelotoxiska läkemedel kan vara förknippad med en högre risk för hematologiska effekter
Störningar i immunsystemet
Vanliga: lindriga allergiska reaktioner
Mycket sällsynta: allvarliga anafylaktiska / anafylaktoida reaktioner, vaskulit, inklusive nekrotiserande kutan vaskulit
Metabolism och näringsstörningar
Vanligt: ökning av CPK -värden
Mindre vanliga: hypokalemi, hyperlipidemi, hypofosfatemi
Sällsynt: ökning av LDH -värden
Ingen känd frekvens: hypourikemi
Psykiatriska störningar
Mindre vanliga: ångest
Nervsystemet
Vanliga: parestesi, huvudvärk, yrsel, perifer neuropati
Hjärtpatologier
Vanligt: blygsam ökning av blodtrycket
Sällsynta: kraftig ökning av blodtrycket
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Sällsynta: interstitiell lungsjukdom (inklusive interstitiell lunginflammation) som kan vara dödlig
Gastrointestinala störningar
Vanliga: diarré, illamående, kräkningar, orala slemhinneförändringar (t.ex. afthomatisk stomatit, munsår), buksmärtor.
Mindre vanliga: smakstörningar
Mycket sällsynta: pankreatit
Lever- och gallvägar
Vanliga: ökade leverfunktionsindex (transaminaser [särskilt ALAT], mindre ofta gamma-GT, alkaliskt fosfatas, bilirubin)
Sällsynta: hepatit, gulsot / kolestas
Mycket sällsynta: allvarlig leverskada som leversvikt och akut levernekros som kan vara dödlig
Hud och subkutan vävnad
Vanliga: ökat håravfall, eksem, utslag (inklusive makulopapulärt utslag), klåda, torr hud
Mindre vanliga: urtikaria
Mycket sällsynta: toxisk epidermal nekrolys, Stevens-Johnsons syndrom, erythema multiforme
Ingen känd frekvens: Kutan lupus erythematosus, pustulär psoriasis eller försämring av psoriasis
Muskuloskeletala systemet och bindvävssjukdomar
Vanligt: tenosynovit
Mindre vanliga: senbristning
Njurar och urinvägar
Ingen känd frekvens: njursvikt
Sjukdomar i reproduktionssystemet och bröstet
Ingen känd frekvens: marginell (reversibel) minskning av spermier, totalt antal spermier och snabb progressiv rörlighet
Allmänna störningar och tillstånd på administreringsstället
Vanliga: anorexi, viktminskning (vanligtvis inte signifikant), asteni
04.9 Överdosering
Symtom
Det har rapporterats om kronisk överdos hos patienter som tar Arava i dagliga doser upp till fem gånger den rekommenderade dagliga dosen, och det har rapporterats om akut överdos hos vuxna och barn. Inga biverkningar rapporterades i de flesta rapporterade fall av överdosering. Biverkningar som överensstämde med säkerhetsprofilen för leflunomid var: buksmärtor, illamående, diarré, förhöjda leverenzymer, anemi, leukopeni, klåda och utslag.
Behandling
Vid överdosering eller toxicitet rekommenderas användning av kolestyramin eller aktivt kol för att påskynda eliminering av läkemedlet. Oral administrering av kolestyramin till tre friska frivilliga i en dos av 8 g tre gånger om dagen i 24 timmar minskade plasma A771726 -nivåerna med cirka 40% på 24 timmar och från 49% till 65% på 48 timmar.
Aktivt kol (pulver i suspension), administrerat oralt eller via nasogastrisk tub (50 g var 6: e timme, i 24 timmar), har visat sig minska plasmakoncentrationerna av A771726, den aktiva metaboliten av leflunomid, 37% på 24 timmar och 48% på 48 timmar.
Om det är kliniskt nödvändigt kan dessa tvättningsförfaranden upprepas.
Studier med både hemodialys och CAPD (kronisk ambulerande peritonealdialys) indikerar att A771726, den primära metaboliten av leflunomid, inte är dialyserbar.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: ämnen med selektiv immunsuppressiv verkan.
ATC -kod: L04AA13.
Human farmakologi
Leflunomide är ett sjukdomsmodifierande antireumatiskt medel med antiproliferativa egenskaper.
Animal Farmakologi
I experimentella modeller av reumatoid artrit och andra autoimmuna sjukdomar och vid transplantationer är leflunomid huvudsakligen aktivt vid administrering under sensibiliseringsfasen. Ämnet har egenskaper som immunmodulering / immunsuppression, har antiproliferativ verkan och har antiinflammatoriska egenskaper.
Leflunomide uppvisar sina bästa skyddseffekter i djurmodeller med autoimmuna sjukdomar när de administreras i ett tidigt skede av sjukdomsutvecklingen.
In vivo, metaboliseras leflunomid snabbt och nästan helt till A771726, vilket är aktivt in vitro och antas vara ansvarig för den terapeutiska effekten.
Handlingsmekanism
A771726, den aktiva metaboliten av leflunomid hämmar enzymet humant dihydroorotat dehydrogenas (DHODH) och uppvisar antiproliferativ aktivitet.
Klinisk effekt och säkerhet
Reumatoid artrit
Aravas effekt vid behandling av reumatoid artrit har visats i 4 kontrollerade studier (en fas II och tre fas III). I fas II -studien, studie YU203, randomiserades 402 försökspersoner med reumatoid artrit till placebo (n = 102), leflunomid 5 mg / dag (n = 95), 10 mg / dag (n = 101) eller 25 mg / dag ( n = 104). Behandlingstiden var 6 månader.
Alla patienter som fick leflunomid i fas III -studierna fick en startdos på 100 mg i 3 dagar.
Studera MN301 randomiserade 358 personer med aktiv reumatoid artrit till behandling med leflunomid 20 mg / dag (n = 133), sulfasalazin 2 g / dag (n = 133) eller placebo (n = 92). Behandlingstiden var 6 månader.
Studie MN303 var en valfri 6-månaders blindad fortsättning av studie MN301 utan placebogruppen för att få 12-månaders jämförande resultat mellan leflunomid och sulfasalazin.
I studie MN302 randomiserades 999 personer med aktiv reumatoid artrit till behandling med leflunomid 20 mg / dag (n = 501) eller metotrexat 7,5 mg / vecka, ökade till 15 mg / vecka (n = 498). Tillsats av folat var valfritt och användes endast hos 10% av patienterna, behandlingstiden var 12 månader.
I studie US301 randomiserades 482 personer med aktiv reumatoid artrit till behandling med leflunomid 20 mg / dag (n = 182), metotrexat 7,5 mg / vecka, ökade till 15 mg / vecka (n = 182) eller placebo (n = 118 ). Alla patienter tog folat 1 mg två gånger dagligen. Behandlingstiden var 12 månader.
Leflunomid vid en daglig dos på minst 10 mg (10 till 25 mg i studie YU203, 20 mg i studierna MN301 och US301) var statistiskt signifikant överlägsen placebo för att minska tecken och symtom på reumatoid artrit i alla tre placebokontrollerade studierna. American College of Rheumatology (ACR) svarsfrekvens i studie YU203 var 27,7% för placebo, 31,9% för 5 mg / dag, 50,5% för 10 mg / dag och 54,5% för 25 mg / dag av leflunomid.I fas III -studier var ACR -svarsfrekvensen för leflunomid 20 mg / dag vs placebo 54,6% mot 28,6% (studie MN301) och 49,4% mot 26,3% (studie US301). Efter 12 månaders aktiv behandling var svarsfrekvensen enligt ACR hos patienter behandlade med leflunomid var 52,3% (studier MN301 / 303), 50,5% (studie MN302) och 49,4% (studie US301), jämfört med 53,8% (studier MN301 / 303) hos patienter som behandlats med sulfasalazin och 64,8% (studie MN302) och 43,9% (studie US301) hos patienter som behandlats med metotrexat. I studie MN302 var leflunomid signifikant mindre effektiv än metotrexat. Ingen signifikant skillnad observerades emellertid mellan leflunomid och metotrexat i primära effektparametrar i studie US301. Ingen skillnad observerades mellan leflunomid och sulfasalazin (studie MN301). Effekten av leflunomidbehandling var tydlig efter 1 månad, stabiliserades mellan 3 och 6 månader och fortsatte under hela behandlingen.
En randomiserad, dubbelblind, parallell grupp non-inferiority-studie jämförde den relativa effekten av två olika dagliga underhållsdoser av leflunomid, 10 mg och 20 mg. Av resultaten är det möjligt att dra slutsatsen att effektresultaten av underhållsdosen av 20 mg var gynnsammare medan å andra sidan säkerhetsresultaten var gynnsammare för underhållsdosen på 10 mg.
Pediatrisk population
Leflunomid studerades i en multicenter, kontrollerad kontra aktiv, randomiserad, dubbelblind studie som omfattade 94 patienter (47 per arm) med polyartikulär förloppsreumatoid artrit. Patienterna var 3-17 år med polyartikulär aktiv ung reumatoid artrit, oavsett typ av debut och hade inte tidigare behandlats med metotrexat eller leflunomid.I denna studie beräknades laddnings- och underhållsdosen av leflunomid baserat på tre viktkategorier: 40 kg. Efter 16 veckors behandling var skillnaden i svarsfrekvens enligt definitionen av förbättring för ungdomsreumatoid artit (DOI ≥30%) statistiskt signifikant (p = 0,02) för metotrexatgruppen. Hos svarande patienter bibehölls detta svar i 48 veckor (se avsnitt 4.2).
Biverkningsprofilen verkade likadan med leflunomid och metotrexat; dock resulterade den dos som användes hos patienter med lägre vikt i relativt låg exponering (se avsnitt 5.2). Dessa data tillåter inte att rekommendera en effektiv och säker dos.
Psoriasisartrit
Effekten av Arava demonstrerades i en kontrollerad, randomiserad, dubbelblind studie (3L01) på 188 psoriasisartritpatienter behandlade med 20 mg per dag. Behandlingslängden var 6 månader.
Leflunomide 20 mg dagligen var signifikant överlägsen placebo för att minska symtom på artrit hos patienter med psoriasisartrit: PsARC (psoriasisartritbehandlingskriterier) fann 59% av respondenterna i gruppen behandlade med leflunomid mot 29,7% i placebogruppen efter 6 månader ( sid
Studier efter marknadsföring
En randomiserad studie utvärderade den kliniska effekten av svarsfrekvensen hos nya DMARD-patienter (n = 121) med initial RA, som fick dubbelblinda i två parallella grupper antingen 20 mg eller 100 mg leflunomid under de tre första behandlingsdagarna. inledningsfasen följdes av en öppen underhållsperiod på tre månader under vilken båda grupperna fick 20 mg leflunomid dagligen. Ingen ökning av den totala nyttan observerades i gruppen patienter som fick behandling med laddningsdos. Säkerhetsdata från båda behandlingsgrupperna överensstämde med den kända säkerhetsprofilen för leflunomid, men förekomsten av gastrointestinala biverkningar och förhöjda leverenzym hade en tendens att vara högre hos patienter som fick en 100 mg laddningsdos leflunomid.
05.2 "Farmakokinetiska egenskaper
Leflunomid omvandlas snabbt till sin aktiva metabolit, A771726, genom första passering (ringöppning) metabolism som sker i tarmväggen och levern.
I en studie med 14C-märkt leflunomid hos tre friska frivilliga upptäcktes ingen oförändrad leflunomid i plasma, urin och avföring. I andra studier var fyndet av omodifierad leflunomid i plasma sällsynt och emellertid vid nivåer i storleksordningen ng / ml. Den enda radiomärkta metaboliten i plasma var A771726. Denna metabolit är ansvarig för i stort sett hela plasma. "Arava -verksamhet in vivo.
Absorption
Utsöndringsdata från 14C-studien indikerar en absorption på minst 82-95% av den administrerade dosen. Tiden det tar för plasmakoncentrationen av A771726 att nå toppvärden varierar mycket; maximala plasmanivåer kan ses mellan 1 och 24 timmar efter enkel administrering. Leflunomid kan administreras samtidigt med mat eftersom absorptionsgraden är liknande efter mat och fastande Med tanke på den mycket långa halveringstiden för A771726 (cirka 2 veckor) i kliniska prövningar En laddningsdos på 100 mg användes i 3 dagar för att underlätta snabb uppnåendet av stabilt läge av koncentrationerna av A771726. I avsaknad av en laddningsdos uppskattas att nästan 2 månaders dosering krävs för att nå plasmakoncentrationer vid steady state. Resultaten som erhållits i studier med upprepad dosering till patienter med reumatoid artrit har visat att de farmakokinetiska parametrarna för A771726 visar en linjär trend inom dosintervallet (5-25 mg) .I dessa studier korrelerade den kliniska effekten den nära med A771726 plasmakoncentrationer och daglig dos av leflunomid. Med doser på 20 mg / dag, den genomsnittliga plasmakoncentrationen av A771726 allo stabilt läge är ca 35 mcg / ml. Vid stabilt läge plasmakoncentrationer är ungefär 33-35 gånger de som är relaterade till administrering av en engångsdos.
Distribution
I mänsklig plasma är A771726 i stor utsträckning bunden till proteiner (albumin). Den obundna fraktionen av A771726 är cirka 0,62%. Bindningen av A771726 är linjär vid koncentrationer inom det terapeutiska området. Bindningen är något lägre och mer variabel i plasma från patienter med reumatoid artrit eller kronisk njursvikt. Den omfattande bindningen av A771726 till proteiner kan orsaka förskjutning av andra läkemedel med hög proteinbindning. Emellertid genomfördes plasmaproteinbindande interaktionsstudier in vitromed kliniskt signifikanta warfarinkoncentrationer visade de inte interaktioner. Liknande studier har visat att ibuprofen och diklofenak inte förtränger A771726, medan den fria fraktionen av A771726 genomgår en 2-3-faldig ökning i närvaro av tolbutamid. A771726 kan förtränga ibuprofen, diklofenak och tolbutamid, men den fria fraktionen av dessa läkemedel ökar bara med 10-50%. Det finns inga indikationer på att dessa effekter är kliniskt relevanta. I överensstämmelse med den markerade proteinbindningen., A771726 har en låg uppenbar distributionsvolym (cirka 11 liter) Det finns inget förmånsupptag av erytrocyter.
Biotransformation
Metabolisering av leflunomid resulterar i bildandet av en primär metabolit (A771726) och flera mindre metaboliter, inklusive TFMA (4-trifluormetylalanin). Den metaboliska biotransformationen av leflunomid till A771726 och efterföljande metabolisering av A771726 styrs inte av ett enda enzym och har visat sig förekomma i mikrosomala och cytosoliska cellfraktioner. Interaktionsstudier utförda med cimetidin (ospecifik cytokrom P450-hämmare) och rifampicin (ospecifik cytokrom P450-inducerare) har visat att CYP-enzymer in vivo inte är inblandade förutom i begränsad omfattning i metabolismen av leflunomid.
Eliminering
Eliminering av A771726 sker långsamt och kännetecknas av ett tydligt clearance på cirka 31 ml / h. Hos patienter är eliminationshalveringstiden cirka 2 veckor. Efter administrering av en radiomärkt dos av leflunomid utsöndras radioaktivitet i lika stor utsträckning i avföring (troligen via elimination av gallan) och urin. A771726 detekterades i avföring och urin även 36 dagar efter en enda administrering. De viktigaste urinmetaboliterna består av glukuronidprodukter som härrör från leflunomid (främst närvarande i proverna som tagits under de första 24 timmarna) och av ett derivat av oxanylsyran i A771726. Huvudkomponenten som finns i avföringen är A771726.
Hos människor har oral administrering av en suspension av aktivt kolpulver eller kolestyramin observerats orsaka en snabb och signifikant ökning av eliminationshastigheten för A771726 och en minskning av plasmakoncentrationen (se avsnitt 4.9). Beror på en gastrointestinal dialysmekanism och / eller till avbrottet av enterohepatisk recirkulation.
Njursvikt
Leflunomid administrerades som en engångsdos (100 mg) till 3 hemodialyspatienter och 3 patienter i kontinuerlig ambulerande peritonealdialys (CAPD). Farmakokinetiken för A771726 hos CAPD -patienter tycktes likna den hos friska frivilliga: En snabbare eliminering av A771726 observerades hos patienter på hemodialys, denna eliminering orsakades inte av extraktionen av läkemedlet i dialysvätskor.
Leverinsufficiens
Inga data finns tillgängliga om behandling av patienter med leverinsufficiens. Den aktiva metaboliten, A771726, binder starkt till plasmaproteiner och elimineras genom gallutskillnad efter levermetabolism; dessa processer kan äventyras av nedsatt leverfunktion.
Pediatrisk population
Farmakokinetiken för A771726 efter oral administrering av leflunomid utvärderades hos 73 pediatriska patienter med polyartikulär juvenil reumatoid artrit i åldern 3-17 år. Resultaten av en "populationsfarmakokinetisk analys av dessa kliniska studier visade att pediatriska patienter med kroppsvikt ≤40 kg har en minskad" systemisk exponering för A771726 (utvärderad av Css) jämfört med vuxna patienter med reumatoid artrit (se avsnitt 4.2).
Pensionärer
Farmakokinetiska data från äldre patienter (> 65 år) är begränsade men visar god överensstämmelse med dem som erhållits hos unga vuxna.
05.3 Prekliniska säkerhetsdata
Studier av akut toxicitet genomfördes genom oral och intraperitoneal administrering av leflunomid hos möss och råttor. Upprepad oral administrering av leflunomid till möss (upp till 3 månader), råttor och hundar (upp till 6 månader) och apor (upp till 1 månad) visade att de viktigaste målorganen för toxicitet är ryggmärgen, blodet, mag -tarmkanalen, huden , mjälte, tymus och lymfkörtlar. Huvudeffekterna (representerad av anemi, leukopeni, minskning av antalet trombocyter och panmyelopati) återspeglar läkemedlets grundläggande verkningsmekanism (hämning av DNA -syntes). Heinz och / eller kroppar har identifierats hos råtta och hund. Howell -Jolly corpuscles Andra effekter som påverkar hjärtat, levern, hornhinnan och luftvägarna kan tolkas som att infektioner inducerade av immunsuppression Toxicitet hos djur har visats vid doser som motsvarar humana terapeutiska doser.
Leflunomid är inte mutagent. Emellertid inducerade den sekundära metaboliten TFMA (4-trifluormetylalanin) in vitro klastogenicitet och punktmutationer. För närvarande är otillräcklig information tillgänglig om dess förmåga att ha en liknande effekt in vivo.
I en råttkarcinogenicitetsstudie visade sig leflunomid inte ha någon cancerframkallande potential. I en liknande studie på möss hittades en högre frekvens av maligna lymfom hos män i gruppen med högre doser: denna effekt hänfördes till leflunomids immunsuppressiva aktivitet. En dosberoende ökning av incidensen observerades hos honmöss. Bronchioloalveolära adenom och lungcancer. Relevansen av resultaten från råttstudierna i klinisk praxis av leflunomid är tveksam.
Leflunomid uppvisade inte antigena egenskaper i djurmodeller.
Vid humanterapeutiska doser uppvisade leflunomid embryotoxiska och teratogena egenskaper vid administrering till råttor och kaniner.Vid toxicitetsstudier orsakade upprepad administrering av leflunomid negativa effekter på de manliga reproduktionsorganen.Fertiliteten minskade inte.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION
06.1 Hjälpämnen
Kärnorna i tabletterna:
Majsstärkelse
Povidon (E1201)
Crospovidon (E1202)
Vattenfri kolloidal kiseldioxid
Magnesiumstearat (E470b)
Laktosmonohydrat.
Beläggning:
Talk (E553b)
Hydroxipropylmetylcellulosa (E464)
Titandioxid (E171)
Macrogol 8000
06.2 Oförenlighet
Inte relevant.
06.3 Giltighetstid
3 år.
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Blister: Förvaras i originalförpackningen.
Flaska: förvara behållaren väl tillsluten.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll
Blisterförpackningar: aluminiumfolie / aluminiumfolie. Förpackningsstorlekar: 30 och 100 filmdragerade tabletter.
Flaska: 100 ml flaska med hög densitet polyeten med skruvlock med integrerad torkmedelsbehållare, innehållande antingen 30 eller 100 filmdragerade tabletter.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
06.6 Anvisningar för användning och hantering
Inga särskilda anvisningar för destruktion.
07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Tyskland
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
EU / 1/99/118 / 001-004
034702011
034702023
034702035
034702047
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET
Datum för första godkännandet: 2 september 1999
Sista förnyelsedatum: 2 september 2009
10.0 DATUM FÖR ÖVERSYN AV TEXTEN
December 2012
