Schizofreni: Involverade gener och förändringar på nivån av det centrala nervsystemet

Redigerad av Dr Sarah Beggiato

Gener involverade i schizofreni

För närvarande är de gener som är involverade i schizofreni COMT (katekol-O-metyltransferas; NRG1 (neuregulin 1) och DISC 1 (störd vid schizofreni 1). Några av de viktigaste funktionerna relaterade till de inblandade generna kommer att förklaras kort nedan.

• COMT är den gen som kodar för ett enzym som bryter ned katekolaminer. Det uttrycks vid höga koncentrationer i prefrontal cortex och i hippocampus, närmare bestämt i det extrasynaptiska rummet.Eftersom det finns få transportörer för neurotransmittorn dopamin i prefrontal cortex har det antagits att COMT har funktionen att kompensera för dopamin i cortex Prefrontala studier har också visat att en enda nukleotidpolymorfism på COMT -genen orsakar en minskning av enzymaktiviteten i hjärnan och lymfocyter. Denna minskning av enzymatisk aktivitet resulterar i en högre dopaminnivå i prefrontal cortex.
• NRG1 och dess ERB4 -receptor spelar en mycket viktig roll under utvecklingen av centrala nervsystemet. I synnerhet verkar de vara viktiga för formen på GABAergic interneuroner som innehåller parvalbumin. Inte nog med det, i den postnatala perioden har NRG1 setts spela en viktig roll för plasticitet i den glutamatergiska synapsen och är också involverad i differentiering av oligodendrocyter.
• DISC1 är ett ankarprotein med flera funktioner. Det är involverat i processer som spridning av neurala stamfäder, differentiering och dendritisk arborisering.På nivån av prefrontal cortex påverkar det verbal flyt.

Avvikelser i centrala nervsystemet

Förutom de beskrivna genetiska förändringarna har det också observerats att individer som drabbats av schizofreni har förändringar i hjärnans struktur och funktion.

Till exempel har det visat sig att hjärnmassan och storleken på schizofrena patienter minskar. Förändringar i storleken på ventrikelsystemet eller frontalloberna framkom också. I synnerhet är ett av hjärnområdena som är mest mottagliga för schizofreni dorsal-latero-prefrontal cortex, som under patologiska förhållanden visar förändringar. Specifikt är de neuronala populationer som påverkas i detta hjärnområde huvudsakligen tre: pyramidala neuroner, GABAergic -internuroner och axoner som kommer från neuroner i thalamus och från dopaminerga neuroner.

• Pyramidala neuroner står för cirka 75% av neuronerna i cortex. De är neuroner som använder glutamat, en excitatorisk neurotransmittor, viktig för korrekt utförande av kognitiva funktioner. Många studier har visat förekomsten av anatomiska förändringar på nivån av dessa neuroner; till exempel hade schizofrena patienter minskade dendritiska ryggraden, kortare dendriter och sämre arborisering än en frisk patient. Detta har lett till hypotesen att individen som drabbas av schizofreni har en minskning av excitatoriska insatser, och därför en förändring i glutamatsystemet.
• GABAergic interneuroner, som använder GABA, en hämmande neurotransmittor, representerar cirka 25% av neuronerna i cortex. De reglerar aktiviteten hos pyramidala neuroner. Det är nu känt att det vid schizofreni sker en förändring av de GABAergiska hämmande neuronerna i cortex.I synnerhet dokumenteras en minskning av nivåerna av GAD67, huvudenzymet som syntetiserar GABA.
• Axoner som härstammar från neuroner i thalamus och dopaminerga neuroner i mitthjärnan modulerar aktiviteten hos pyramidala neuroner och GABAergic interneuroner. Det har visats att schizofrena individer visar en minskning av den dopaminerga signalen som kan bero på eller en minskning av antalet axoner eller en minskad dopaminsyntes. Det har också antagits att den minskade tillgängligheten av dopamin kan bero på en förändring i COMT -genen, som är ansvarig för dopaminnivåerna i cortex.

Eftersom underskotten relaterade till arbetsminnet tycks vara en egen egenskap hos den undersökta patologin, är det logiskt att försök att förstå arten av förändringarna i de neuronala kretsarna i cortex kan vara användbart för identifiering av nya målmolekyler.
Nyligen, vid sidan av de klassiska signalsubstanssystemen som nämnts ovan, har det visat sig att andra signalsystem också kan ändras vid schizofreni. Bland dessa verkar kynurenin -vägen, som är ansvarig för syntesen av kynureninsyra, spela en viktig roll. Det har faktiskt visats att kynureninsyra finns i höga koncentrationer i hjärnan hos personer med schizofreni.

Kynureninsyra

Kynureninsyra är en produkt som härrör från metabolismen av aminosyran tryptofan, har en neuroinhiberande verkan på centrala nervsystemet och är inblandad i vissa neurodegenerativa sjukdomar. Många studier tyder på att läkemedel som kan minska de höga nivåerna av kynureninsyra som finns i hjärnan hos schizofrena patienter kan kombineras med den nuvarande antipsykotiska behandlingen för att behandla de kognitiva störningarna av denna sjukdom. Antipsykotika kan verka mot positiva symtom som hallucinationer och vanföreställningar, men de kan inte agera på grund av det kognitiva underskottet. Det finns många förhoppningar för denna nya terapeutiska strategi som involverar kynureninsyra. Faktum är att det finns studier på djurmodeller där kognitiva förmågor testades efter behandling med kynureninsyra. Av dessa studier framkom att endast 28% av djuren i vilka en överproduktion av kynureninsyra inducerades, hade inte kunnat lösa problem som kontrolldjuren lugnt löste.