Aktiva ingredienser: Erlotinib
Tarceva 25 mg filmdragerade tabletter
Tarceva 100 mg filmdragerade tabletter
Tarceva 150 mg filmdragerade tabletter
Varför används Tarceva? Vad är det för?
Tarceva innehåller den aktiva substansen erlotinib. Tarceva är ett läkemedel som används för att behandla cancer och verkar genom att blockera aktiviteten hos ett protein som kallas epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR), som är involverat i tillväxt och spridning av cancerceller.
Tarceva är indicerat för vuxna. Detta läkemedel kan ordineras till dig om du har avancerad icke-småcellig lungcancer. Det kan ordineras till dig som en inledande behandling eller som en terapi om sjukdomen förblir mestadels oförändrad efter den första kemoterapin, så länge cancercellerna har specifika EGFR -mutationer. Det kan också ordineras om tidigare kemoterapi inte har stoppat cancern ... sjukdom.
Detta läkemedel kan också ordineras till dig i kombination med en annan behandling som heter gemcitabin om du har metastatisk bukspottskörtelcancer.
Kontraindikationer När Tarceva inte ska användas
Ta inte Tarceva
- om du är allergisk mot erlotinib eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt 6).
Försiktighetsåtgärder vid användning Vad du behöver veta innan du tar Tarceva
Varningar och försiktighetsåtgärder:
- om du tar andra läkemedel som kan öka eller minska mängden erlotinib i ditt blod eller påverka dess effektivitet (till exempel antimykotika som ketokonazol, proteashämmare, erytromycin, klaritromycin, fenytoin, karbamazepin, barbiturater, rifampicin, ciprofloxacin, omeprazol, ranitidin, johannesört eller proteasomhämmare), fråga din läkare. I vissa fall kan dessa läkemedel minska effekten eller öka biverkningarna av Tarceva, och i så fall kan din läkare behöva justera din behandling.Din läkare kan ordna så att du inte tar dessa läkemedel medan du behandlas med Tarceva.
- om du tar antikoagulantia (läkemedel som hjälper till att förhindra trombos eller blodproppar, t.ex. warfarin), kan Tarceva öka benägenheten att blöda. Tala med din läkare, som kommer att behöva övervaka dig genom att ordinera några blodprov med jämna mellanrum.
- om du tar statiner (läkemedel för att sänka kolesterolet i blodet) kan Tarceva öka risken för statinrelaterade muskelproblem, vilket i sällsynta fall kan leda till allvarlig muskelnedbrytning (rabdomyolys) som kan leda till njurskador. Tala med din läkare.
- om du använder kontaktlinser och / eller någonsin har haft ögonproblem såsom svåra torra ögon, inflammation i ögats framsida (hornhinna) eller sår som har påverkat ögats framsida, tala med din läkare. Se även "Andra läkemedel och Tarceva".
Du måste informera din läkare:
- om du har "plötsliga andningssvårigheter i samband med hosta eller feber, eftersom din läkare kan behöva ordinera andra läkemedel och sluta ta Tarceva;
- om du har diarré, eftersom din läkare kan behöva förskriva antidiarrhealer (t.ex. loperamid);
- omedelbart om du har svår eller ihållande diarré, illamående, aptitlöshet eller kräkningar, eftersom din läkare kan behöva stoppa din Tarceva -behandling och du behöver behandling på sjukhus.
- om du har svår buksmärta, svåra hudreaktioner som blåsor eller skalning.Din läkare kan tycka att det är nödvändigt att avbryta eller avbryta behandlingen.
- om du utvecklar akut röd eller förvärrad rodnad i ögonen åtföljt av smärta, ökad tårbildning, dimsyn och / eller ljuskänslighet, tala omedelbart med din läkare eller sjuksköterska eftersom du kan behöva akut behandling (se Möjliga biverkningar).
- om du också tar statin och upplever oförklarliga muskelsmärtor, ömhet, svaghet eller kramper. Läkaren kan tycka att det är nödvändigt att avbryta eller avbryta behandlingen.
Se även avsnitt 4 "Möjliga biverkningar".
Lever och njurar
Det är inte känt om effekterna av Tarceva förändras om levern eller njurarna inte fungerar normalt. Om du har svår lever- eller njursjukdom rekommenderas inte behandling med detta läkemedel.
Glukuronationsstörning som Gilberts syndrom
Om du har en glukuronideringsstörning, till exempel Gilberts syndrom, ska din läkare behandla dig med försiktighet.
Rök
Om du tar Tarceva ska du sluta röka, eftersom rökning kan minska mängden läkemedel i ditt blod.
Barn och ungdomar
Tarceva har inte studerats hos patienter under 18 år. Behandling med detta läkemedel rekommenderas inte till barn och ungdomar.
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan förändra effekten av Tarceva
Andra läkemedel och Tarceva
Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel.
Tarceva med mat och dryck
Ta inte Tarceva tillsammans med mat. Se även avsnitt 3 "Hur du tar Tarceva"
Varningar Det är viktigt att veta att:
Graviditet och amning
Undvik att bli gravid under behandling med Tarceva. Om du tror att graviditet kan inträffa ska du använda adekvat preventivmedel under behandlingen och i minst 2 veckor efter att du tagit den sista tabletten. Om graviditet inträffar när du tar Tarceva, tala omedelbart med din läkare vem som ska avgöra om behandlingen ska fortsätta. Amma inte medan Om du är gravid, tror att du kan vara gravid eller planerar att bli gravid, eller om du ammar, rådfråga din läkare eller apotekspersonal innan du tar detta läkemedel.
Köra och använda maskiner
Inga studier av Tarcevas möjliga effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts, men behandling är mycket osannolikt.
Överkänslighet
Tarceva innehåller ett socker som kallas laktosmonohydrat. Om din läkare har fått veta att du inte tål vissa sockerarter, kontakta din läkare innan du tar Tarceva.
Dos, metod och administreringstid Hur man använder Tarceva: Dosering
Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Kontakta din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.
Tabletten ska tas minst en timme före eller två timmar efter mat.
Vanlig dos är en Tarceva 150 mg tablett om dagen om du har lungcancer som inte är småcellig.Vanlig dos är en Tarceva 100 mg tablett om dagen om du har metastatisk bukspottskörtelcancer. Tarceva ges i kombination med gemcitabin.
Din läkare kan ändra dosen med 50 mg åt gången. För olika doseringsregimer finns Tarceva i styrkorna 25 mg, 100 mg eller 150 mg.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Tarceva
Om du har tagit för stor mängd av Tarceva
Kontakta din läkare eller apotekspersonal omedelbart. Det kan vara så att biverkningarna blir värre och din läkare får dig att sluta ta det.
Om du har glömt att ta Tarceva
Om du saknar en eller flera doser Tarceva, kontakta din läkare eller apotekspersonal så snart som möjligt. Ta inte en dubbel dos för att kompensera för en glömd dos.
Om du slutar att ta Tarceva
Det är viktigt att fortsätta ta Tarceva varje dag, så länge din läkare föreskriver det.
Fråga din läkare eller apotekspersonal om du har ytterligare frågor om användningen av detta läkemedel.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Tarceva
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
Om du upplever någon av de biverkningar som anges nedan, kontakta din läkare så snart som möjligt. I vissa fall kan läkaren behöva minska dosen Tarceva eller avbryta behandlingen.
- Diarré och kräkningar (mycket vanligt, kan drabba fler än 1 av 10 patienter). Ihållande och svår diarré kan leda till minskat blodkalium och njursvikt, särskilt om du behandlas med andra kemoterapiläkemedel samtidigt. Vid allvarligare eller ihållande diarré, kontakta omedelbart din läkare som kan besluta att behandla dig på sjukhus.
- Ögonirritation på grund av konjunktivit / keratokonjunktivit (mycket vanligt, kan drabba fler än 1 av 10 patienter) och keratit (vanligt, kan förekomma hos upp till 1 av 10 patienter).
- En form av lunginflammation som kallas interstitiell lungsjukdom (ovanligt hos europeiska patienter, vanligt hos japanska patienter: kan drabba upp till 1 av 100 patienter i Europa och upp till 1 av 10 i Japan). Denna sjukdom kan också kopplas till den naturliga utvecklingen av ditt medicinska tillstånd och kan i vissa fall vara dödlig. Om du upplever symtom som "plötsliga andningssvårigheter i samband med hosta eller feber, kontakta din läkare omedelbart, eftersom du kan ha denna sjukdom. Din läkare kan besluta att avbryta Tarceva -behandlingen permanent."
- Fall av gastrointestinal perforering har observerats (ovanligt, kan förekomma hos upp till 1 av 100 patienter). Tala om för din läkare om du upplever svår smärta i buken. Tala också om för din läkare om du tidigare har haft magsår eller divertikulär sjukdom, eftersom detta kan öka risken för perforering.
- I sällsynta fall har leversvikt observerats (sällsynt, kan förekomma hos upp till 1 av 1000 patienter). Om dina blodprov indikerar allvarliga förändringar i leverfunktionen kan din läkare besluta att avbryta behandlingen.
Mycket vanliga biverkningar (kan förekomma hos fler än 1 av 10 patienter):
- Hudutslag som kan utvecklas eller förvärras i solutsatta områden. Om du utsätts för solen kan det vara lämpligt att använda skyddskläder och / eller solskyddsmedel (t.ex. baserat på mineralämnen)
- Infektion
- Förlust av aptit, viktminskning
- Depression
- Huvudvärk, förändringar i hudkänsla eller domningar i extremiteterna
- Andningssvårigheter, hosta
- Illamående
- Irritation i munnen
- Magsmärta, matsmältningsbesvär och flatulens
- Förändringar i blodprov relaterade till leverfunktion
- Kliande, torr hud och håravfall
- Trötthet, feber, frossa
Vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 patienter):
- Näsblod
- Blödning från magen eller tarmarna
- Inflammatoriska reaktioner runt naglarna
- Hårsäckinfektion
- Acne
- Delad hud (hudsprickor)
- Nedsatt njurfunktion (när den ges utanför de godkända indikationerna i kombination med kemoterapi)
Mindre vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer)
- förändringar av ögonfransarna
- överdrivet hår på ansikte och kropp med en manlig mönsterfördelning
- förändringar av ögonbrynen
- spröda och skalande naglar
Sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 patienter):
- rodnad eller smärta i handflatorna eller fotsulorna (palmar-plantar erytrodysestesi syndrom)
Mycket sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 patienter)
- Fall av hornhinnesår eller perforering
- Allvarliga hudreaktioner som blåsor eller skalning (indikerar Stevens-Johnsons syndrom)
- Inflammation i den färgade delen av ögat
Rapportering av biverkningar
Tala med din läkare eller apotekspersonal om du får några biverkningar. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet som anges i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du hjälpa till att ge mer information om säkerheten för detta läkemedel.
Giltighetstid och lagring
Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatum som anges på blister och kartong efter EXP / EXP Utgångsdatumet avser sista dagen i månaden.
Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsförhållanden.
Kasta inga läkemedel i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare om hur du ska kasta läkemedel som du inte längre använder. Detta hjälper till att skydda miljön.
Sammansättning och läkemedelsform
Vad Tarceva innehåller:
- Den aktiva substansen i Tarceva är erlotinib. Varje filmdragerad tablett innehåller 25 mg, 100 mg eller 150 mg erlotinib (som erlotinibhydroklorid), beroende på styrkan.
- Övriga innehållsämnen är: Tablettkärna: laktosmonohydrat, mikrokristallin cellulosa, natriumstärkelseglykolat typ A, natriumlaurilsulfat, magnesiumstearat (se även avsnitt 2 för laktosmonohydrat). Tablettbeläggning: hypromellos, hydroxipropylcellulosa, titandioxid, makrogol.
Hur Tarceva ser ut och förpackningens innehåll:
Tarceva 25 mg levereras som en vit till gulaktig, rund filmdragerad tablett med "T 25" graverad på ena sidan och finns i förpackningar om 30 tabletter.
Tarceva 100 mg levereras som en vit till gulaktig, rund filmdragerad tablett med "T 100" graverad på ena sidan och finns i förpackningar om 30 tabletter.
Tarceva 150 mg levereras som en vit till gulaktig, rund filmdragerad tablett med "T 150" graverad på ena sidan och finns i förpackningar om 30 tabletter.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN
TARCEVA 150 MG -TABLETTER Täckta med film
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
En filmdragerad tablett innehåller 150 mg erlotinib (som erlotinibhydroklorid).
Hjälpämnen med känd effekt: varje filmdragerad tablett innehåller 103,82 mg laktosmonohydrat.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM
Filmdragerad tablett.
Vita till gulaktiga, runda, bikonvexa tabletter, graverade med "T 150" på ena sidan.
04.0 KLINISK INFORMATION
04.1 Terapeutiska indikationer
Icke-småcellig lungcancer ( Icke-småcellig lungcancer , NSCLC):
Tarceva är indicerat för förstahandsbehandling av patienter med lokalt avancerad eller metastatisk icke-småcellig lungcancer (NSCLC) med aktiverande EGFR-mutationer.
Tarceva är också indicerat som en växelunderhållsbehandling hos patienter med lokalt avancerad eller metastatisk NSCLC med aktiverande EGFR-mutationer och stabil sjukdom efter första linjens kemoterapi.
Tarceva är också indicerat för behandling av patienter med lokalt avancerat eller metastaserat NSCLC efter att minst en tidigare kemoterapibehandling misslyckats.
Vid förskrivning av Tarceva bör faktorer i samband med ökad överlevnad beaktas.
Behandlingen visade inte överlevnadsfördelar eller andra kliniskt relevanta effekter hos patienter med Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) -IHC -negativa tumörer (se avsnitt 5.1).
Bukspottskörtelcancer:
Tarceva i kombination med gemcitabin är indicerat för behandling av patienter med metastatisk bukspottkörtelcancer.
Vid förskrivning av Tarceva bör faktorer i samband med ökad överlevnad beaktas (se avsnitt 4.2 och 5.1).
Ingen överlevnadsfördel har visats för patienter med lokalt avancerad sjukdom.
04.2 Dosering och administreringssätt
Behandling med Tarceva bör övervakas av en läkare med erfarenhet av användning av antineoplastiska behandlingar.
Patienter med icke-småcellig lungcancer:
EGFR-mutationstestning bör utföras innan Tarceva-behandling påbörjas hos kemo-naiva patienter med avancerad eller metastatisk NSCLC.
Den rekommenderade dagliga dosen Tarceva är 150 mg tas minst en timme före eller två timmar efter mat.
Patienter med bukspottskörtelcancer:
Den rekommenderade dagliga dosen Tarceva är 100 mg som ska tas minst en timme före eller två timmar efter mat, i kombination med gemcitabin (se produktresumén för gemcitabin vid indikation på bukspottskörtelcancer).
Hos patienter som inte utvecklar hudutslag under de första 4-8 veckorna av behandlingen bör det utvärderas om behandlingen med Tarceva ska fortsätta (se avsnitt 5.1).
Om dosen behöver justeras bör den minskas med 50 mg varje gång (se avsnitt 4.4).
Tarceva finns i styrkorna 25 mg, 100 mg och 150 mg.
Samtidig användning av CYP3A4 -substrat och modulatorer kan kräva en ändring av doseringen (se avsnitt 4.5).
Patienter med leverinsufficiens: Eliminering av erlotinib sker genom levermetabolism och gallutsöndring. Även om erlotinibs exponering var liknande hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-poäng på 7-9) och hos patienter med adekvat leverfunktion, bör försiktighet iakttas vid administrering av Tarceva till patienter med nedsatt leverfunktion. Om allvarliga biverkningar uppstår, ska en dos minskning eller avbrytande av Tarceva -behandling bör övervägas. Säkerhet och effekt av erlotinib har inte studerats hos patienter med svår leverdysfunktion (ASAT / SGOT och ALAT / SGPT> 5 x ULN). Tarceva rekommenderas inte för patienter med svår leverfunktionsfunktion (se avsnitt 5.2).
Patienter med nedsatt njurfunktion: Säkerhet och effekt av erlotinib har inte studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion (serumkreatinin> 1,5 gånger den övre gränsen för det normala) Baserat på farmakokinetiska data är det inte nödvändigt att ändra dosering hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurinsufficiens ( Se avsnitt 5.2) Användning av Tarceva hos patienter med svår njurinsufficiens rekommenderas inte.
Pediatrisk population: Säkerhet och effekt för erlotinib hos patienter under 18 år har inte fastställts. Användning av Tarceva rekommenderas inte för barn.
Rökare: Cigarettrökning har visat sig minska erlotinibs exponering med 50-60%. Den högsta tolererade dosen Tarceva hos NSCLC-patienter som röker cigaretter var 300 mg. Långtidseffekt och säkerhet högre än den initiala rekommenderade dosen har inte fastställts hos patienter som fortsätter att röka (se avsnitt 4.5 och 5.2). Därför bör rökare rådas att sluta röka eftersom plasmakoncentrationer av erlotinib hos rökare är lägre än hos icke-rökare.
04.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot erlotinib eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning
Bedömning av EGFR -mutationsstatus:
För att bedöma en patients EGFR-mutationsstatus är det viktigt att en väl validerad och robust metod väljs för att undvika falskt negativa eller falskt positiva bestämningar.
Rökare
Rökare bör rådas att sluta röka eftersom plasmakoncentrationerna av erlotinib är lägre hos rökare än hos icke-rökare. Reduktionsgraden kan vara kliniskt signifikant (se avsnitt 4.5).
Pulmonell interstitiell sjukdom (ILD)
Mindre vanligt har fall av ILD-liknande händelser, ibland dödliga, rapporterats hos patienter som tar Tarceva för behandling av icke-småcellig lungcancer (NSCLC), bukspottskörtelcancer eller andra avancerade solida tumörer. I den centrala studien BR.21 i NSCLC var incidensen av ILD (0,8%) identisk i placebogruppen och i Tarceva-gruppen. I bukspottskörtelcancerstudien i samband med gemcitabin var incidensen av ILD-liknande händelser 2,5 % i Tarceva- och gemcitabin -gruppen jämfört med 0,4% i placebo- och gemcitabin -gruppen. Den totala incidensen hos Tarceva-behandlade patienter i alla studier (inklusive okontrollerad och dem med samtidig kemoterapi) är cirka 0,6%, jämfört med 0,2% hos placebobehandlade patienter. Bland de rapporterade diagnoserna hos patienter som misstänks ha ILD-liknande händelser har dykt upp lunginflammation, strålningspneumoni, överkänslighetspneumonit, interstitiell lunginflammation, pulmonell interstitiell sjukdom, bronkiolit obliterans, lungfibros, akut andningssyndrom, alveolit och "lunginfiltration. Symtomen uppträdde inom dagar till flera månader efter påbörjad behandling med Tarceva. Förvirrande eller samtidiga faktorer som samtidig eller tidigare kemoterapi, tidigare strålbehandling, redan existerande parenkymal lungsjukdom, metastaser eller lunginfektioner En högre förekomst av ILD (cirka 5% med dödlighet 1,5%) observerades bland befolkningen av japanskt ursprung.
Hos patienter med akuta nya och / eller progressiva oförklarliga lungsymtom som dyspné, hosta och feber ska Tarceva avbrytas i avvaktan på diagnostisk utvärdering. Patienter som behandlas samtidigt med erlotinib och gemcitabin bör övervakas noga med avseende på möjligheten att utveckla ILD-liknande toxicitet. Om ILD diagnostiseras ska Tarceva avbrytas och lämplig behandling påbörjas vid behov (se avsnitt 4.8).
Diarré, uttorkning, elektrolytobalans och njursvikt
Ungefär 50% av patienterna som behandlats med Tarceva upplevde diarré (inklusive mycket sällsynta fall med dödlig utgång); måttlig eller svår diarré bör behandlas, till exempel med loperamid. I vissa fall kan det vara nödvändigt att minska dosen. I kliniska prövningar reducerades doserna med 50 mg steg. Dosminskning med 25 mg åt gången har inte studerats. Vid allvarlig eller ihållande diarré, illamående, anorexi eller kräkningar i samband med uttorkning ska administrering av Tarceva avbrytas och lämpliga åtgärder vidtas för att behandla uttorkningen (se avsnitt 4.8). Sällsynta fall av hypokalemi och njursvikt (inklusive dödliga fall) har rapporterats. Vissa fall var sekundära till svår uttorkning orsakad av diarré, kräkningar och / eller anorexi, medan andra berodde på samtidig kemoterapi.Vid allvarligare eller ihållande diarré eller som leder till uttorkning, särskilt i grupper av patienter med förvärrande riskfaktorer (särskilt i samband med kemoterapibehandling och andra mediciner, symtom eller sjukdomar eller andra predisponerande tillstånd, inklusive avancerad ålder) bör Tarceva administreras avbrytas och lämpliga åtgärder vidtas för intensiv intravenös rehydrering av patienten. Dessutom ska njurfunktionen och serumelektrolyter, inklusive kalium, övervakas hos patienter med risk för uttorkning.
Hepatit, leversvikt
Sällsynta fall av leversvikt (inklusive dödliga fall) har rapporterats under behandling med Tarceva. Befintlig leversjukdom eller samtidig administrering av hepatotoxiska läkemedel ansågs vara förvirrande faktorer. Hos sådana patienter bör därför en periodisk undersökning av leverfunktionen övervägas. Tarceva -administrering ska avbrytas om avvikelser i leverfunktionen är allvarliga (se avsnitt 4.8). Användning av Tarceva rekommenderas inte till patienter med allvarlig nedsatt leverfunktion.
Gastrointestinal perforering
Patienter som tar Tarceva löper ökad risk att utveckla gastrointestinal perforering, vilket observeras ovanligt (inklusive några dödliga fall). Risken är högre hos patienter som samtidigt tar antiangiogena medel, kortikosteroider, NSAID och / eller taxanbaserad kemoterapi, eller som tidigare haft magsår eller divertikulär sjukdom. Behandling med Tarceva ska avbrytas permanent hos patienter som utvecklar gastrointestinal perforering (se avsnitt 4.8).
Bulliga, exfolierande hudsjukdomar
Bulliga, vesikulära och exfoliativa hudsjukdomar har rapporterats, inklusive mycket sällsynta fall som tyder på Stevens-Johnsons syndrom / toxisk epidermal nekrolys, som i vissa fall var dödlig (se avsnitt 4.8). Behandlingen med Tarceva ska avbrytas eller avbrytas om patienten utvecklar allvarliga bullosa, vesikulära eller exfoliativa störningar. Patienter med bullös och exfolierande hudförändringar bör utvärderas för hudinfektioner och behandlas enligt lokala riktlinjer.
Okulära patologier
Patienter som uppvisar tecken eller symtom som tyder på keratit, såsom akut ögoninflammation eller försämring av ögat, lakrimation, fotofobi, dimsyn, ögonsmärta och / eller röda ögon, ska omedelbart hänvisas till en ögonläkare. Om diagnosen ulcerös keratit bekräftas ska behandlingen med Tarceva avbrytas eller avbrytas. Om keratit diagnostiseras bör fördelarna och riskerna med fortsatt behandling noga övervägas. Tarceva ska användas med försiktighet hos patienter som tidigare haft keratit, ulcerös keratit eller allvarliga torra ögon. Användning av kontaktlinser är också en riskfaktor för keratit och sårbildning. Mycket sällsynta fall av perforering eller sårbildning av hornhinnan har rapporterats vid användning av Tarceva (se avsnitt 4.8).
Interaktioner med andra läkemedel
Kraftiga CYP3A4 -inducerare kan minska effekten av erlotinib medan potenta CYP3A4 -hämmare kan leda till ökad toxicitet. Samtidig behandling med denna typ av ämne bör undvikas (se avsnitt 4.5).
Andra former av interaktion
Erlotinib kännetecknas av en minskning av lösligheten vid pH -värden över 5. Läkemedel som förändrar pH i det övre mag -tarmkanalen (GI), såsom protonpumpshämmare, H2 -antagonister och antacida, kan påverka erlotinibs löslighet och därför dess biotillgänglighet. Att öka dosen Tarceva, när den ges samtidigt med dessa läkemedel, kan inte kompensera för minskad exponering. Kombinationen av erlotinib med protonpumpshämmare bör undvikas. Effekterna av samtidig administrering av erlotinib med H2 -antagonister och antacida är okända, dock är det troligt att biotillgängligheten är minskad. Samtidig administrering av dessa bör därför undvikas. Kombinationer (se Om antacida anses nödvändiga under behandling med Tarceva, ska de tas minst 4 timmar före eller 2 timmar efter den dagliga dosen Tarceva.
Tabletterna innehåller laktos och ska inte ges till patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.
Erlotinib och andra CYP -substrat
Erlotinib är en potent hämmare av CYP1A1 och en måttlig hämmare av CYP3A4 och CYP2C8, samt en stark hämmare av glukuronidering in vitro av UGT1A1.
På grund av det mycket reducerade uttrycket av CYP1A1 i mänskliga vävnader är den fysiologiska relevansen av den starka hämningen av CYP1A1 okänd.
När erlotinib administrerades samtidigt med ciprofloxacin, en måttlig CYP1A2-hämmare, ökade exponeringen för erlotinib [AUC] signifikant med 39%, medan ingen statistiskt signifikant förändring av Cmax observerades. Exponering för den aktiva metaboliten ökade med cirka 60% och 48% för AUC respektive Cmax Den kliniska relevansen av denna ökning har inte fastställts. Försiktighet bör iakttas vid administrering av ciprofloxacin eller potenta CYP1A2 -hämmare (t.ex. fluvoxamin) i kombination med erlotinib Om biverkningar relaterade till erlotinib observeras, ska dosen av erlotinib kan minska.
Förbehandling eller samtidig administrering av Tarceva förändrade inte clearance av CYP3A4 prototypiska substrat, såsom midazolam och erytromycin, men verkade minska den orala biotillgängligheten för midazolam med upp till 24%. I en annan klinisk studie förändrade erlotinib inte farmakokinetiken för det samtidigt administrerade paklitaxelsubstratet för CYP3A4 / 2C8. Därför är signifikanta interaktioner med clearance av andra CYP3A4 -substrat osannolika.
Hämning av glukuronidering kan orsaka interaktioner med läkemedel som är substrat för UGT1A1 och som uteslutande rensas genom denna väg. Patienter med reducerade nivåer av UGT1A1 -uttryck eller med genetiska förändringar av glukuronidering (t.ex. Gilberts sjukdom) kan ha ökade serumbilirubinkoncentrationer och bör behandlas med försiktighet.
Hos människor metaboliseras erlotinib i levern av levercytokromer, främst av CYP3A4 och i mindre utsträckning av CYP1A2. Extrahepatisk metabolism, förmedlad av CYP3A4 i tarmen, CYP1A1 i lungan och CYP1B1 i tumörvävnad, ger också ett potentiellt bidrag till metaboliskt clearance av erlotinib. Det finns möjliga interaktioner med de aktiva ingredienserna som metaboliseras av dessa enzymer eller som verkar på dem som hämmare eller inducerare.
Kraftiga hämmare av CYP3A4 -aktivitet minskar metabolismen av erlotinib och ökar plasmakoncentrationerna av erlotinib.I en klinisk studie resulterade samtidig användning av erlotinib och ketokonazol (200 mg oralt två gånger dagligen i 5 dagar), en kraftig CYP3A4 -hämmare, i en ökning av erlotinibs exponering (86% av AUC och 69% av Cmax). Därför bör försiktighet iakttas vid administrering av erlotinib i kombination med en potent CYP3A4 -hämmare, såsom azol -svampmedel (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol), proteashämmare, erytromycin eller klaritromycindos erlotinib, särskilt i närvaro av toxicitet.
Potentiella inducerare av CYP3A4 -aktivitet ökar metabolismen av erlotinib och minskar plasmakoncentrationer av erlotinib signifikant.I en klinisk studie resulterade samtidig användning av erlotinib och rifampicin (600 mg / dag oralt i 7 dagar), en kraftig inducerare av CYP3A4, i en 69% minskning av median erlotinib AUC. Samtidig administrering av rifampicin och en enda dos på 450 mg Tarceva resulterade i en genomsnittlig erlotinibexponering (AUC) på 57,5% än den som kan uppnås efter administrering av en enda 150 mg dos Tarceva, i frånvaro av behandling med rifampicin. Samtidig administrering av Tarceva med inducerare av CYP3A4 bör därför undvikas. För patienter som kräver samtidig behandling med Tarceva och en potent CYP3A4 -inducerare, såsom rifampicin, bör en dosökning till 300 mg övervägas, medan deras säkerhet (inklusive njur- och leverfunktion och serumelektrolyter) övervakas noggrant och, om de tolereras väl för mer än 2 veckor kan en ytterligare dosökning till 450 mg med noggrann säkerhetsövervakning övervägas. En minskning av exponeringen kan också inträffa med andra inducerare som fenytoin, karbamazepin, barbiturater eller johannesört (Hypericum perforatum). Försiktighet bör iakttas när dessa aktiva substanser kombineras med erlotinib. När det är möjligt bör alternativa behandlingar utan potent induktiv CYP3A4 -aktivitet övervägas.
Erlotinib och kumarin-härledda antikoagulantia
Fall av interaktioner med kumarin-härledda antikoagulantia, inklusive warfarin, vilket resulterar i ökad INR (International Normalized Ratio) och blödningshändelser, som i vissa fall var dödliga, har rapporterats hos patienter som får Tarceva. Tar kumarin-härledda antikoagulantia bör övervakas regelbundet för eventuella förändringar i protrombintid eller INR.
Erlotinib och statiner
Kombinationen av Tarceva och ett statin kan öka risken för statininducerad myopati, inklusive rabdomyolys, som sällan har observerats.
Erlotinib och rökare
Resultaten av en farmakokinetisk interaktionsstudie visade en signifikant minskning med 2,8 efter administrering av Tarceva; 1,5 respektive 9 gånger AUCinf, Cmax respektive 24-timmars plasmakoncentration hos rökare jämfört med icke-rökare (se avsnitt 5.2). Därför bör patienter som fortfarande röker uppmuntras att sluta röka så snart som möjligt., Före initiering av Tarceva -terapi, annars reduceras plasmakoncentrationerna av erlotinib. Den kliniska effekten av minskad exponering har inte fastställts definitivt, men den kan vara kliniskt signifikant.
Erlotinib- och P-glykoproteinhämmare
Erlotinib är ett substrat för P-glykoprotein, bäraren av den aktiva ingrediensen. Samtidig administrering av P-glykoproteinhämmare, t.ex. cyklosporin och verapamil, kan leda till förändrad distribution och / eller eliminering av erlotinib. Konsekvenserna av denna interaktion för till exempel CNS -toxicitet har inte fastställts. Man bör vara försiktig i sådana situationer.
Erlotinib och läkemedel som ändrar pH
Erlotinib kännetecknas av en minskning av lösligheten vid pH -värden över 5. Läkemedel som förändrar pH i det övre mag -tarmkanalen (GI) kan förändra erlotinibs löslighet och följaktligen dess biotillgänglighet. Samtidig administrering av erlotinib och omeprazol, en protonpumpshämmare (PPI), minskade erlotinibs exponering [AUC] och toppkoncentration [Cmax] med 46% respektive 61%. Ingen förändring detekterades av Tmax eller halveringstid. Samtidig administrering av Tarceva med 300 mg ranitidin, en H2 -receptorantagonist, minskade erlotinibs exponering [AUC] och toppkoncentrationer [Cmax] med 33% respektive 54%. Ökning av Tarceva -dosen vid samtidig administrering med dessa läkemedel kan inte kompensera För att minska exponeringen, men när Tarceva administrerades på ett förskjutet sätt, 2 timmar före eller 10 timmar efter 150 mg ranitidinbud, sjönk erlotinibs exponering [AUC] och toppkoncentrationer [Cmax] med endast 15% respektive 17% . Effekten av antacida på absorptionen av erlotinib har inte undersökts men absorptionen kan försämras, vilket resulterar i lägre plasmanivåer. Sammanfattningsvis bör kombinationen av erlotinib och protonpumpshämmare undvikas. Om antacida anses nödvändiga under behandling med Tarceva, ska de tas minst 4 timmar före eller 2 timmar efter den dagliga dosen Tarceva. Om ranitidin övervägs bör de administreras de två läkemedlen på ett förskjutet sätt: Tarceva ska tas vid minst 2 timmar före eller 10 timmar efter administrering av ranitidin.
Erlotinib och Gemcitabine
I en fas Ib -studie observerades inga signifikanta effekter av gemcitabin på erlotinibs farmakokinetik eller några signifikanta effekter av erlotinib på gemcitabinets farmakokinetik.
Erlotinib och Carboplatin / Paclitaxel
Erlotinib ökar platinakoncentrationerna. I en klinisk studie resulterade samtidig användning av erlotinib med karboplatin och paklitaxel i en ökning av total platina AUC0-48 med 10,6%. Även om denna ökning är statistiskt signifikant, anses storleken på denna skillnad inte vara kliniskt relevant.I klinisk praxis kan det finnas andra samfaktorer som leder till ökad exponering för karboplatin, såsom njursvikt. Inga effekter har observerats. Av karboplatin eller paklitaxel om erlotinibs farmakokinetik.
Erlotinib och Capecitabine
Capecitabin kan öka erlotinibkoncentrationerna. När erlotinib administrerades samtidigt med capecitabin skedde en statistiskt signifikant ökning av erlotinibs AUC och en mindre ökning av Cmax jämfört med värden som observerades i en annan studie där erlotinib administrerades ensam. Det finns inga signifikanta effekter av erlotinib på farmakokinetiken av capecitabin.
Erlotinib och proteasomhämmare
I förhållande till verkningsmekanismen kan proteasomhämmare inklusive bortezomib påverka aktiviteten hos EGFR -hämmare inklusive erlotinib. Detta inflytande stöds av en begränsad tillgänglighet av kliniska och prekliniska data som belyser nedbrytningen av EGFR via proteasomen.
04.6 Graviditet och amning
Graviditet
Det finns inga adekvata data om användningen av erlotinib hos gravida kvinnor. Djurstudier har inte visat någon teratogenicitet eller onormala födslar, men en negativ effekt på graviditeten kan inte uteslutas eftersom studier på råttor och kaniner har visat en ökad embryo- / fosterdödlighet (se avsnitt 5.3) Den potentiella risken för människor är okänd.
Kvinnor i fertil ålder
Kvinnor i fertil ålder bör rådas att undvika graviditet medan de behandlas med Tarceva. Lämpliga preventivmetoder bör användas under behandlingen och i minst 2 veckor efter avslutad behandling. Hos gravida kvinnor ska behandlingen bara fortsätta i de fall då den potentiella nyttan för modern överväger risken för fostret.
Matdags
Det är okänt om erlotinib utsöndras i bröstmjölk. På grund av den potentiella skadan för den nyfödda bör mödrarna rådas att inte amma under behandling med Tarceva.
Fertilitet
Djurstudier har inte visat nedsatt fertilitet. En negativ effekt på fertiliteten kan dock inte uteslutas eftersom djurstudier har visat effekter på reproduktiva parametrar (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människor är okänd.
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Inga studier har gjorts om förmågan att framföra fordon och använda maskiner, men erlotinib är inte associerat med nedsatt mental förmåga.
04.8 Biverkningar
Icke-småcellig lungcancer (Tarceva ges ensam):
I en randomiserad dubbelblind studie (BR.21; Tarceva ges som andrahandsbehandling) var de vanligast rapporterade biverkningarna utslag (75%) och diarré (54%), i de flesta fall av intensitet lika med grad 1 /2 och hanterbar utan ingripande. Grad 3/4 utslag och diarré förekom hos 9% respektive 6% av patienterna som behandlades med Tarceva, och båda resulterade i att studien avbröts för 1% av patienterna, dosering hos 6% respektive 1% av patienterna. I studie BR.21 var mediantiden till utslag uppträdande 8 dagar och mediantiden till uppkomsten av diarré var 12 dagar.
I allmänhet manifesterar sig utslaget som en "mild till måttlig erytematös och papulär-pustulär utbrott, som kan uppstå eller förvärras i områden som utsätts för solen. För patienter som utsätter sig för solen kan det vara lämpligt att använda skyddskläder" och / eller solskyddsmedel (t.ex. baserat på mineralämnen).
Tabell 1 sammanfattar, av NCI-CTC-klass (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), de biverkningar som inträffade med högre frekvens (≥3%) bland patienter behandlade med Tarceva jämfört med placebogruppen i den avgörande studien BR.21 och minst 10% av patienterna i Tarceva -gruppen.
Följande termer används för att klassificera biverkningar efter frekvens: mycket vanligt (≥1 / 10); vanliga (≥1 / 100,
Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.
Tabell 1: Mycket vanliga biverkningar i studie BR.21
* Svåra infektioner, med eller utan neutropeni, inklusive lunginflammation, sepsis och cellulit.
** Kan leda till uttorkning, hypokalemi och njursvikt.
*** Utslagen inkluderade fall av akneiform dermatit.
I 2 andra randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade fas III-studier BO18192, (SATURN) och BO25460 (IUNO); Tarceva gavs som underhållsterapi efter första linjens kemoterapi. Dessa studier utfördes på totalt 1532 patienter med avancerad, återfallande eller metastatisk NSCLC efter standard första-linjens platinabaserad kemoterapi, inga nya säkerhetsrapporter identifierades.
De vanligaste biverkningarna hos Tarceva-behandlade patienter i studierna BO18192 och BO25460 var utslag och diarré (se tabell 2). Inga grad 4 -utslag eller diarré observerades i någon av studierna. Utslag och diarré gjorde att Tarceva avbröts med 1% respektive 1%
Tabell 2: De vanligaste biverkningarna i studier BO18192 (SATURN) och BO25460 (IUNO)
* Säkerhetsbedömningsgrupp
I en öppen fas III-studie, ML 20650 hos 154 patienter, utvärderades säkerheten för Tarceva för förstahandsbehandling av patienter med NSCLC- och EGFR-aktiverande mutationer hos 75 patienter; inga nya relaterade rapporter identifierades, säkerhet hos dessa patienter.
De vanligast observerade biverkningarna hos Tarceva-behandlade patienter i ML 20650 var utslag och diarré (valfri grad, 80% respektive 57%), mestadels grad 1/2 intensitet och hanterbar. Grad 3 utslag och diarré inträffade hos 9% och 4 % av patienterna. Inget fall av utslag eller diarré av grad 4 observerades. Utslag och diarré orsakade båda att Tarceva avbröts hos 1 % av patienterna. Dosändringar (avbrott eller minskningar) på grund av utslag och diarré var nödvändiga hos 11% respektive 7% av patienterna.
Bukspottkörtelcancer (Tarceva administreras samtidigt med gemcitabin):
De vanligaste biverkningarna i den centrala studien PA.3 hos patienter med bukspottskörtelcancer som behandlats med Tarceva 100 mg och gemcitabin var trötthet, utslag och diarré. I Tarceva plus gemcitabin -armen rapporterades utslag och grad 3/4 diarré var och en hos 5% av patienterna. Mediantiden för utslag och diarré var 10 dagar respektive 15 dagar. Dagar. Utslag och diarré resulterade var och en i dosreduktioner hos 2% av patienterna och resulterade i studieavbrott hos upp till 1% av patienterna som fick Tarceva plus gemcitabin.
I den centrala studien PA.3, biverkningar som förekom oftare (≥3%) hos patienter behandlade med Tarceva 100 mg plus gemcitabin än i placebo plus gemcitabin -gruppen och hos minst 10% av patienterna i Tarceva -gruppen 100 mg plus gemcitabin sammanfattas i tabell 3 baserat på National Cancer Institute's Common Toxicity Criteria (NCI-CTC).
Följande termer används för att klassificera biverkningar efter frekvens: mycket vanligt (≥1 / 10); vanliga (≥1 / 100,
Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningar i fallande allvarlighetsgrad.
Tabell 3: Mycket vanliga biverkningar i studie PA.3 (100 mg kohort)
* Svåra infektioner, med eller utan neutropeni, inklusive lunginflammation, sepsis och cellulit.
** Kan leda till uttorkning, hypokalemi och njursvikt.
*** Utslagen inkluderade fall av akneiform dermatit.
Andra anmärkningar:
Säkerhetsbedömningen av Tarceva baseras på data från mer än 1500 patienter som behandlats med minst en 150 mg dos Tarceva ensam och mer än 300 patienter som behandlats med Tarceva 100 eller 150 mg i kombination med gemcitabin.
Följande biverkningar har observerats hos patienter som behandlats med Tarceva som monoterapi och hos patienter som behandlats med Tarceva samtidigt med kemoterapi.
Mycket vanliga biverkningar från studier BR 21 och PA 3 rapporteras i tabell 1 och 3, andra biverkningar inklusive de från andra studier sammanfattas i tabell 4.
Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningar i fallande allvarlighetsgrad.
Tabell 4: Biverkningar efter frekvenskategori
1 I studie PA.3.
2 Inklusive ögonfransar som växer inuti, överdriven tillväxt och förtjockning av ögonfransarna.
3 Inklusive dödsfall, hos patienter som tar Tarceva för behandling av NSCLC eller andra avancerade fasta tumörer (se avsnitt 4.4). En högre förekomst observerades hos patienter av japansk härkomst.
4 I kliniska studier har vissa fall associerats med samtidig administrering av warfarin (se avsnitt 4.5) och ibland med samtidig administrering av NSAID.
5 Inklusive ökningar av alaninaminotransferas (ALAT), aspartataminotransferas (ASAT) och bilirubin). Dessa var oftast milda eller måttliga till sin karaktär, övergående eller förknippade med levermetastaser.
6 Inklusive dödsfall. Befintlig leversjukdom eller samtidig administrering av hepatotoxiska läkemedel betraktades som förvirrande faktorer (se avsnitt 4.4).
7 Inklusive dödsfall (se avsnitt 4.4).
Rapportering av misstänkta biverkningar
Rapportering av misstänkta biverkningar som inträffar efter godkännande av läkemedlet är viktigt eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av läkemedlets nytta / riskbalans. Vårdpersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet. "Adress https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Överdosering
Symtom
Enstaka orala doser av Tarceva upp till 1000 mg erlotinib hos friska försökspersoner och upp till 1600 mg till cancerpatienter har tolererats. Upprepade doser på 200 mg två gånger dagligen hos friska försökspersoner tolererades dåligt efter några dagars administrering. Baserat på data från dessa studier är det möjligt att allvarliga biverkningar som diarré, utslag och eventuellt ökad hepatisk aminotransferasaktivitet kan uppstå med högre doser än rekommenderat.
Förvaltning
Vid misstanke om överdosering ska behandling med Tarceva avbrytas och symptomatisk behandling påbörjas.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: proteinkinashämmare antineoplastiskt läkemedel.
ATC -kod: L01XE03.
Handlingsmekanism
Erlotinib är en epidermal tillväxtfaktorreceptor / human epidermal tillväxtfaktorreceptor typ I (EGFR, även känd som HER1) tyrosinkinashämmare. Erlotinib är en potent hämmare av EGFR intracellulär fosforylering. EGFR uttrycks på cellytan hos normala celler och tumörceller.I icke-kliniska modeller orsakar hämning av EGFR: s fosfotyrosin cellstasis och / eller död.
EGFR-mutationer kan resultera i "konstitutiv aktivering av de anti-apoptotiska och proliferativa signalvägarna. Erlotinibs kraftfulla effekt vid blockering av EGFR-medierad signaltransduktion i dessa EGFR-mutationspositiva tumörer tillskrivs den nära kopplingen mellan erlotinib vid ATP-bindningsstället i den muterade kinasdomänen hos EGFR På grund av blockad av nedströms transduktionssignal stoppas cellproliferation och celldöd induceras via den inneboende apoptotiska vägen Tumörregression observeras i musmodeller med markerat uttryck för dessa aktiverande EGFR -mutationer.
Klinisk effekt
• Första linjens behandling av icke-småcellig lungcancer (NSCLC) hos patienter med aktiverande EGFR-mutationer (Tarceva administreras ensam):
Effekten av Tarceva hos förstahandspatienter med aktiverande EGFR-mutationer i NSCLC visades i en randomiserad, öppen fas III-studie (ML20650, EURTAC). Denna studie utfördes på kaukasiska patienter med metastatisk eller lokalt avancerad NSCLC (steg IIIB och IV) som inte tidigare hade fått kemoterapi eller någon systemisk antineoplastisk behandling för sin sjukdom och som hade mutationer i tyrosinkinasområdet EGFR (exon -deletion). eller exon 21-mutation) Patienter randomiserades 1: 1 för att få Tarceva 150 mg dagligen eller upp till 4 cykler av en platinabaserad tandställningskemoterapi.
Den primära slutpunkten var PFS som bedömdes av utredaren.
Effektresultaten sammanfattas i tabell 5.
Tabell 5: Effektresultat av Tarceva kontra kemoterapi i studie ML20650 (EURTAC)
CR = fullständigt svar; RP = partiellt svar.
* En 58% minskning av risken för sjukdomsprogression eller död observerades.
** Den totala överenskommelsen mellan utredarens och IRC: s bedömning av PFS var 70%.
*** En "hög övergångshastighet" observerades med 82% av patienterna i kemoterapiarmen som fick efterföljande behandling med en EGFR-associerad tyrosinkinashämmare och alla utom 2 patienter behandlades med Tarceva.
- Underhållsterapi av NSCLC efter första linjens kemoterapi (Tarceva ges som monoterapi):
Effekten och säkerheten för Tarceva som underhållsterapi efter första linjens kemoterapi för NSCLC undersöktes i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie (BO18192, SATURN). Denna studie omfattade 889 patienter med lokalt avancerad NSCLC som inte utvecklades efter 4 cykler med två-agens, platina-baserad kemoterapi. Patienter randomiserades 1: 1 till behandling med Tarceva 150 mg eller placebo oralt en gång dagligen fram till progression. L "Studiens huvudsakliga slutpunkt inkluderade progressionsfri överlevnad (PFS) i alla patienter. De demografiska och sjukdomskarakteristika vid inträdet var väl balanserade mellan de två behandlingsgrupperna. Patienter med ECOG PS> 1, signifikanta lever- eller njurkombinationer inkluderades inte i studien.
I denna studie visade hela befolkningen en fördel för PFS primära slutpunkt (HR = 0,71 p
67% av placebobehandlade patienter i EGFR-mutationspositiv undergrupp fick EGFR-TKI-hämmare i andra eller efterföljande behandlingslinjer.
Studie BO25460 (IUNO) genomfördes på 643 patienter med avancerad NSCLC utan EGFR-aktiverande mutationer (exon 19-radering eller exon 21 L858R-mutation) och som inte hade visat sjukdomsprogression efter fyra kurser med platinabaserad kemoterapi.
Syftet med studien var att jämföra den övergripande överlevnaden av erlotinib som gavs som en första linje av underhåll jämfört med erlotinib som gavs vid tidpunkten för sjukdomsprogressionen. Studien uppfyllde inte det primära effektmåttet. OS för Tarceva vid underhåll var inte överlägset det för Tarceva som gavs som andrahandsbehandling hos patienter vars tumör inte hade en aktiverande EGFR-mutation (HR = 1,02, 95% CI, 0,85-1, 22, p = 0,82). sekundär effektmått för progressionsfri överlevnad (PFS) skilde sig inte mellan Tarceva och placebo vid underhållsbehandling (HR = 0,94, 95% CI, 0,80-1,11; p = 0,48).
Baserat på data från studie BO25460 (IUNO) rekommenderas inte användning av Tarceva som förstahandsbehandling vid patienter utan aktiverande EGFR-mutation.
- Behandling av NSCLC efter misslyckande med minst en tidigare kemoterapilinje (Tarceva administreras ensamt):
Effekten och säkerheten av Tarceva som andra / tredje linjeterapi påvisades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie (BR.21) på 731 patienter med lokalt avancerad eller metastatisk NSCLC efter att ha misslyckats med åtminstone en kemoterapibehandling. randomiserades 2: 1 till behandling med Tarceva 150 mg eller placebo oralt en gång dagligen. Studiens slutpunkter inkluderade total överlevnad, progressionsfri överlevnad (PFS), svar, responsens varaktighet, tid till försämring av lungcancerrelaterade symtom (hosta, dyspné och smärta) och säkerhet. Den primära slutpunkten var överlevnad.
Demografiska egenskaper var väl balanserade mellan de två behandlingsgrupperna. Ungefär två tredjedelar av patienterna var män, ungefär en tredjedel hade ECOG-prestationsstatus (PS) vid inläggning av 2 och 9% en ECOG PS vid inläggning av 3,93% respektive 92% av alla patienter. Tarceva-gruppen och placebogruppen hade tidigare behandlats med en platinabaserad behandling och 36% respektive 37% av alla patienter hade tidigare behandlats med taxaner.
Det justerade riskförhållandet (HR) för dödsfall i Tarceva-gruppen jämfört med placebogruppen var 0,73 (95% KI: 0,60-0,87) (p = 0,001). 31,2% och 21,5% av patienterna i Tarceva- respektive placebogrupperna var vid liv efter 12 månader. Median total överlevnad var 6,7 månader i Tarceva-gruppen (95% KI: 5,5-7,8 månader) jämfört med 4,7 månader i placebogruppen (95% KI: 4,1-6, 3 månader).
Effekten på total överlevnad undersöktes i olika patientundergrupper.Effekten av Tarceva på total överlevnad var liknande hos patienter med en baslinjestatus (ECOG) 2-3 (HR = 0,77, 95% CI 0,6-1,0) eller 0-1 (HR = 0,73, 95% CI 0,6-0,9 ), hos män (HR = 0,76, 95% KI 0,6-0,9) eller kvinnor (HR = 0, 80, 95% KI 0,6-1,1), hos patienter under 65 år (HR = 0,75, 95% KI 0,6 -0,9) eller hos äldre patienter (HR = 0,79, 95% KI 0,6-1,0), hos patienter som behandlats med en tidigare behandling (HR = 0,76, 95% KI 0,6-1,0) eller med mer än en tidigare behandling (HR = 0,75 , 95% KI 0,6-1,0), i kaukasisk (HR = 0,79, 95% KI 0,6-1,0) eller asiatisk (HR = 0, 61, 95% KI 0,4-1,0), hos patienter med adenokarcinom (HR = 0,71, 95 % CI 0,6-0,9) eller skivepitelcancer (HR = 0,67, CI vid 95% 0,5-0,9), men inte hos patienter med annan histologi (HR 1,04, 95% CI 0,7-1,5), hos patienter med stadium IV-sjukdom vid diagnos (HR = 0, 92, 95% CI 0,7-1,2) eller stadium
Hos 45% av patienterna med känd EGFR-uttrycksstatus var riskförhållandet 0,68 (95% CI 0,49-0,94) för patienter med EGFR-positiva tumörer och 0, 93 (95% CI 0,63-1,36) för patienter med EGFR-negativa tumörer (definieras av IHC, med EGFR pharmDx -kit, som EGFR -negativa med mindre än 10% märkning av tumörceller). Hos de återstående 55% av patienterna med okänd EGFR-uttrycksstatus var riskförhållandet 0,77 (95% KI 0,61-0,98).
Median PFS var 9,7 veckor i Tarceva-gruppen (95% KI, 8,4-12,4 veckor) jämfört med 8,0 veckor i placebogruppen (95% KI, 7,9-8,1 veckor).).
I Tarceva-gruppen var RECISTs objektiva svarsfrekvens 8,9% (95% KI, 6,4-12,0). De första 330 patienterna utvärderades centralt (svarsfrekvens 6, 2%); 401 patienter bedömdes av utredaren (svarsfrekvens 11,2%) .
Mediantiden för svar var 34,3 veckor, med minst 9,7 och högst 57,6 veckor. 44,0% av patienterna uppnådde fullständigt, partiellt svar eller sjukdomstabilisering i Tarceva -gruppen, jämfört med 27,5% av patienterna i placebogruppen (p = 0,004).
En överlevnadsfördel med Tarceva sågs också hos patienter som inte uppnådde ett objektivt tumörsvar (RECIST -kriterier). Detta bevisades av ett riskförhållande för död på 0,82 (95% CI, 0,68-0,99) bland patienter som uppnått sjukdomstabilisering eller progression som det bästa svaret.
Tarceva inducerade symtomatiska fördelar genom att signifikant förlänga tiden till förvärring av hosta, dyspné och smärta jämfört med placebo.
- Bukspottkörtelcancer (Tarceva administreras samtidigt med gemcitabin i studie PA.3):
Effekten och säkerheten av Tarceva i kombination med gemcitabin som förstahandsbehandling utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie på patienter med lokalt avancerad, oresekterbar eller metastatisk bukspottkörtelcancer. Randomiserades till behandling med Tarceva eller placebo en gång dagligen kontinuerligt och iv gemcitabin (1000 mg / m2, cykel 1 - dag 1, 8, 15, 22, 29, 36 och 43 i en 8 -veckors cykel; 2 och efterföljande cykler - dag 1, 8 och 15 av en 4-veckors cykel [godkänd dosering och schema för bukspottskörtelcancer, se gemcitabin SmPC]). Tarceva eller placebo togs oralt en gång dagligen tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Den primära slutpunkten var total överlevnad.
Patientdemografin och sjukdomskarakteristika vid inträdet var liknande för de två behandlingsgrupperna, Tarceva 100 mg plus gemcitabin eller placebo plus gemcitabin, förutom en något högre andel kvinnor i erlotinib / gemcitabin -armen jämfört med placebo / gemcitabin -armen:
Överlevnad bedömdes i avsikt att behandla populationen baserat på uppföljningsöverlevnadsdata. Resultaten beskrivs i följande tabell (resultaten för grupperna av patienter med metastatisk och lokalt avancerad sjukdom härrör från en undersökande undergruppsanalys).
Patienter med en gynnsam klinisk status vid baslinjen (låg smärtintensitet, bra QoL och bra PS) kan ha mer nytta av Tarceva, vilket framgår av en "post-hoc-analys. Fördelen härrör främst från närvaron av en låg nivå av smärta intensitet .
I en post-hoc-analys hade Tarceva-behandlade patienter som utvecklade utslag en längre total överlevnad jämfört med patienter som inte utvecklade utslag (median OS 7,2 månader kontra 5 månader, HR: 0,61).
90% av patienterna som tog Tarceva utvecklade utslag inom de första 44 dagarna. Mediantiden till utslag var 10 dagar.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har avstått från skyldigheten att lämna in resultaten av studier med Tarceva i alla undergrupper av den pediatriska populationen för indikationer på icke-småcellig lungcancer och bukspottskörtelcancer (se avsnitt 4.2 för information om "pediatrisk användning").
05.2 "Farmakokinetiska egenskaper
AbsorptionMaximal plasmakoncentration av erlotinib uppnås cirka 4 timmar efter oral administrering. En studie på normala friska frivilliga gav en uppskattad absolut biotillgänglighet på 59%. Mat kan öka exponeringen efter en oral dos.
Distribution: erlotinib har en genomsnittlig skenbar distributionsvolym på 232 l och distribueras i human tumörvävnad. I en studie utförd på 4 patienter (3 med icke-småcellig lungcancer (NSCLC) och 1 med larynxcancer), behandlade med 150 mg Tarceva per dag oralt, togs proverna genom kirurgisk excision av tumören den 9: e dagen av behandlingen visade erlotinibkoncentrationer i tumören i genomsnitt 1,185 ng / g vävnad, totalt sett motsvarande ett medelvärde av 63% (intervall: 5-161%) av den maximala plasmakoncentrationen som observerades vid steady state. De viktigaste metaboliterna aktiva substanser var närvarande i tumören vid koncentrationer i genomsnitt 160 ng / g vävnad, vilket totalt sett motsvarar ett medelvärde av 113%(intervall: 88-130%) av den maximala plasmakoncentrationen som observerats vid steady state. Plasmaproteinbindning är cirka 95%. Erlotinib binder till serumalbumin och alfa-1 syra glykoprotein (AAG).
Biotransformation: Hos människor metaboliseras erlotinib i levern av levercytokromer, huvudsakligen av CYP3A4 och i mindre utsträckning av CYP1A2.CYP3A4-medierad extrahepatisk metabolism i tarmen, CYP1A1 i lungan och 1B1 i tumörvävnad ger ett potentiellt bidrag till clearance-metabolismen hastigheten för erlotinib.
Tre huvudmetaboliska vägar har identifierats: 1) O-demetylering av en eller båda sidokedjorna, följt av oxidation till karboxylsyror; 2) oxidation av acetylenfraktionen följt av hydrolys till arylkarboxylsyra; och 3) den aromatiska hydroxyleringen av fenylacetylen fraktion. De viktigaste erlotinibmetaboliterna OSI-420 och OSI-413, producerade genom O-demetylering av en av sidokedjorna, visade liknande styrka som erlotinib i icke-kliniska analyser. in vitro och i tumörmodeller in vivo. De finns i plasma vid nivåer mindre än 10% av erlotinibs och uppvisar liknande farmakokinetik som erlotinib.
Eliminering: erlotinib utsöndras huvudsakligen via avföring (> 90%) medan renal eliminering endast utgör en liten del (cirka 9%) av mängden som ges oralt. Mindre än 2%av den oralt administrerade dosen utsöndras oförändrad. En farmakokinetisk analys av befolkningen av 591 patienter som behandlats med Tarceva som monoterapi visar ett genomsnittligt tydligt clearance på 4,47 l / h med en median halveringstid på 36,2 timmar. Därför kan steady-state plasmakoncentration förväntas nås på cirka 7 eller 8 dagar.
Farmakokinetik i speciella populationer:
Baserat på populationsfarmakokinetisk analys sågs inga kliniskt signifikanta korrelationer mellan det uppenbara förväntade clearance och patientens ålder, kroppsvikt, kön eller etnicitet. Patientrelaterade faktorer som visade en korrelation med erlotinibs farmakokinetik var totalt bilirubin, "AAG och" ökad serum -total bilirubin- och AAG -koncentration var associerad med minskad erlotinib -clearance. Den kliniska relevansen av dessa skillnader är oklar. Emellertid ökade erlotinib -clearance hos rökare.
Detta bekräftades av en farmakokinetisk studie på friska icke-rökare och cigarettrökare som fick en engångsdos av 150 mg erlotinb oralt. Det geometriska medelvärdet för Cmax var 1056 ng / ml hos icke -rökare och 689 ng / ml hos rökare med ett genomsnittligt förhållande mellan rökare och icke -rökare på 65,2% (95% CI: 44,3 - 95,9; p = 0,031). Det geometriska medelvärdet för AUC0 -inf var 18726 ng • h / ml hos icke -rökare och 6718 ng • h / ml hos rökare med ett genomsnittligt förhållande på 35,9% (95% KI: 23,7 - 54, 3; p
I den avgörande fas III NSCLC-studien uppnådde rökare en steady-state plasmakoncentration av erlotinib på 0,65 μg / ml (n = 16), ungefär två gånger lägre än tidigare rökare eller patienter som aldrig hade rökt (1,28 mcg / ml, n = 108). Denna effekt åtföljdes av en ökning med erlotinibs plasmaclearance med 24%. I en fas I-dosupptrappningsstudie på rökande NSCLC-patienter indikerade farmakokinetiska analyser vid steady-state en dosproportionell ökning av erlotinibexponeringen genom att öka dosen Tarceva från 150 mg till den högsta tolererade dosen 300. I denna studie visade steady- statens plasmakoncentration vid 300 mg -dosen hos rökare var 1,22 μg / ml (n = 17).
Baserat på resultaten av farmakokinetiska studier bör nuvarande rökare rådas att sluta röka medan de tar Tarceva, eftersom plasmakoncentrationerna annars kan minska.
Baserat på populationsfarmakokinetisk analys verkar förekomsten av en opioid öka exponeringen med cirka 11%.
En andra populationsfarmakokinetisk analys genomfördes, inklusive erlotinibdata från 204 patienter med bukspottkörtelcancer som behandlats med erlotinib och gemcitabin.Denna analys visade att kovarianter som påverkade erlotinib -clearance hos studiepatienter på bukspottskörtelcancer var mycket lika dem som observerades i den tidigare farmakokinetiska analysen av monoterapi. Inga nya kovariatseffekter identifierades. Samtidig administrering av gemcitabin hade ingen effekt på plasmaclearance av erlotinib.
Pediatrisk population: Inga specifika studier har utförts på pediatriska patienter
Äldre patienter: Inga specifika studier har utförts på äldre patienter.
Leverinsufficiens: clearance av erlotinib är övervägande lever. Hos patienter med solida tumörer och måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-poäng på 7-9) var det geometriska medelvärdet AUC0-t och Cmax för erlotinib 27 000 ng • h / ml och 805 ng / ml, medan de var 29300 ng • h / ml och 1090 ng / ml hos patienter med adekvat leverfunktion, inklusive de med primär levercancer eller levermetastaser. Även om Cmax var statistiskt signifikant lägre hos patienter med insufficiens måttlig leverfunktion, anses denna skillnad inte vara kliniskt relevant. Det finns inga data om effekten av svår leverdysfunktion på erlotinibs farmakokinetik. I populationsfarmakokinetisk analys är en ökning av de totala bilirubinkoncentrationerna i serum associerad med en minskning av erlotinibs clearance.
Njursvikt: Renot utsöndring av erlotinib och dess metaboliter är inte signifikant, eftersom mindre än 9% av en engångsdos utsöndras i urinen.
05.3 Prekliniska säkerhetsdata
Bland effekterna som observerats efter kronisk administrering hos minst en djurart eller en studie finns det på hornhinnan (atrofi, sårbildning), på huden (follikulär degeneration och inflammation, rodnad och alopeci), på äggstocken (atrofi), på levern (levernekros), på njuren (njurpapillär nekros och tubulär dilatation) och i mag -tarmkanalen (fördröjd gastrisk tömning och diarré) .Det skedde en minskning av parametrar för röda blodkroppar och en ökning av vita blodkroppar, särskilt neutrofiler. en ökning av ALAT, ASAT och bilirubin var associerad och dessa data kom fram för exponeringar långt under de kliniskt relevanta.
Baserat på verkningsmekanismen är erlotinib potentiellt teratogent. Data från reproduktionstoxicitetsstudier på råttor och kaniner vid doser nära den högsta tolererade dosen och / eller maternellt toxiska doser indikerar reproduktionstoxicitet (embryotoxicitet hos råtta)., Embryonal resorption och fetotoxicitet hos kaniner) och utveckling (minskad tillväxt och överlevnad av valpar hos råttor), men visade ingen teratogenicitet eller försämrad fertilitet. Dessa resultat observerades för kliniskt relevanta exponeringar.
Konventionella genotoxicitetsstudier av erlotinib har varit negativa. 2-åriga cancerframkallande studier på råttor och möss med erlotinib upp till koncentrationer som överstiger de terapeutiska koncentrationer som används hos människor (upp till 2 gånger respektive 10 gånger, baserat på Cmax och / eller AUC) var negativa.
Hos råttor observerades en mild fototoxisk hudreaktion efter UV -bestrålning.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION
06.1 Hjälpämnen
Kärnan på surfplattan:
Laktosmonohydrat
Mikrokristallin cellulosa (E460)
Natriumstärkelseglykolat typ A
Natriumlaurylsulfat
Magnesiumstearat (E470 b)
Tabletbeläggning:
Hydroxipropylcellulosa (E463)
Titandioxid (E171)
Makrogol
Hypromellos (E464)
06.2 Oförenlighet
Inte relevant.
06.3 Giltighetstid
4 år.
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsförhållanden.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll
Blister av PVC förseglad med aluminiumfolie innehållande 30 tabletter.
06.6 Anvisningar för användning och hantering
Inga särskilda anvisningar för destruktion.
Oanvänd medicin och avfall från detta läkemedel måste kasseras i enlighet med lokala föreskrifter.
07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Storbritannien
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
EU/1/05/311/003
036871034
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET
Datum för första godkännandet: 19 september 2005
Datum för senaste förnyelse: 19 september 2010
10.0 DATUM FÖR ÖVERSYN AV TEXTEN
Januari 2016