Artemisin

Ursprungen

Artemisins historia och dess potentiella terapeutiska effekter börjar den 23 maj 1967, när den nationella styrgruppen för forskning om antimalarialläkemedel, som anställde över 600 institut, i Kina lanserade en imponerande screening för att identifiera nya aktiva ingredienser med antiparasitisk aktivitet.

Figur: Artemisins kemiska struktur

Bara några år senare, omkring 1972, med utgångspunkt från en växt som traditionellt används inom kinesisk medicin - nämligen "Artemisia annua - Artemisin identifierades Det upptäcktes att denna aktiva princip med sin komplexa kemiska struktur kan utöva en malariaverkan även på läkemedelsresistenta parasiter.
År 1976 gjorde olika studier det möjligt att klargöra den huvudsakliga verkningsmekanismen för artemisin. I synnerhet skulle denna syresatta sesquiterpen, tack vare sin speciella endoperoxidstruktur, kunna interagera med järnjonen, bilda fria radikaler och leda till celldöd på grund av oxidativ chock.
Den höga koncentrationen av järn inuti malariaplasmodien motiverar således dessa parasiters speciella mottaglighet för artemisins verkan.

OBS: Artemisin är också känt som qinghaosu.

De terapeutiska perspektiven

Cancerceller har också stora intracellulära koncentrationer av järnjoner, kombinerat med ett stort antal transmembranreceptorer för transferrin (nödvändigt för att fånga extracellulärt järn och transportera det in i cellen).

Järnjonen är faktiskt nödvändig för att stödja den upprörda mitotiska delningshastigheten som skiljer neoplastiska celler. Inte överraskande korrelerar koncentrationerna av transmembranreceptorer för transferrin perfekt med tumörens aggressivitet.

På grund av de viktiga koncentrationerna av järn är maligna celler teoretiskt sett mer känsliga för artemisins pro-oxidativa effekt, vilket gör det ganska selektivt.
På grundval av dessa bevis och dessa antaganden började användningen av artemisin och dess mer selektiva derivat, såsom artesunat och dihydroartemisin (DHA), i onkologi för några år sedan.
Hittills förblir därför de huvudsakliga terapeutiska löftena för dessa aktiva ingredienser just de som avser onkologiska och immunologiska patologier.

Mekanismer för verkan mot cancer

Den enorma drivkraft som forskning om artemisins anticancereffekter har haft, understrykt av det ökande antalet studier som publicerats om ämnet, har gjort det möjligt för oss att hypotetisera och i vissa fall genom molekylära modeller bekräfta olika potentiella verkningsmekanismer för denna aktiva princip
För närvarande verkar anticanceregenskaperna hos artemisin och dess derivat stödjas av:

• en "antiproliferativ aktivitet: kan reglera den obalanserade aktiviteten i den replikativa cykeln som särskiljer cancerceller. I synnerhet tycks dessa aktiva principer styra uttrycket av cykliner och relaterade kinaser som är involverade i utvecklingen av den proliferativa processen.
  Allt detta skulle därför resultera i ett stopp av cellproliferation.
• En "proapoptotisk aktivitet: som observerats i flera carcinomcellinjer. Mer exakt kan artemisin, särskilt om det används vid höga doser, inducera aktivering av pro-apoptotiska faktorer, vilket bestämmer aktiveringen av biologiska mekanismer som är involverade i DNA-fragmentering och därmed celldöd.
• En "antimetastatisk aktivitet: särskilt viktigt för mikrometastaser med ursprung i de tidiga stadierna av tumörutveckling. Denna typ av verkan verkar vara relaterad till artemisins förmåga att hämma uttrycket av metalloproteaser och andra proteiner, som tillhör integrinfamiljen, involverade i vidhäftningen av tumörcellen till den extracellulära matrisen.
• En "antiangiogen aktivitet: från inledande experimentella bevis framträder artemisins förmåga att hämma uttrycket av faktorer som VEGF och FGF, klassiskt involverade i fenomenet angiogenes. Mer exakt skulle dessa faktorer underlätta bildandet av intra- och peritumorala vaskulära strukturer, nödvändiga för att ge näring åt tumörmassan samt för att underlätta bloddiffusionen av neoplastiska kloner.
• En "kemoterapistödjande aktivitet: Intressanta bevis har visat hur tillsats av artemisin och dess derivat till klassisk kemoterapi kan förbättra den tumörcytotoxiska effekten av behandlingen, särskilt vid otillräckligt mottagliga patologier eller tyvärr läkemedelsresistenta tumörer, men dessa aktiviteter har ännu inte klargjorts.

Studier

Även om de flesta studierna i detta avseende fortfarande är experimentella, därför utförda mestadels på cellinjer eller djurmodeller, är data hittills särskilt lovande, tack vare en ganska reproducerbar verkningsmekanism.

In vitro -tester: flera studier har visat den cytotoxiska aktiviteten hos artemisin och dess derivat på mastcellinjer och murint njuradenokarcinom.
Mer exakt, 72 timmars inkubation av dessa cellinjer med artemisin resulterade i en 70 - 90% hämning av deras spridning, genom induktion av den apoptotiska processen och stopp av cellcykeln, vilket framgår av verk av molekylär medicin.
Utmärkt effekt erhölls också genom att associera artemisin med de klassiska cytotoxiska och kemoterapeutiska läkemedlen, som klassiskt används inom det terapeutiska området.
I kölvattnet av dessa studier observerade National Cancer Institutes terapeutiska utvecklingsprogram artemisins inhiberande effekt och dess semisyntetiska derivat även mot cellinjer i tjocktarm, bröst, äggstockar och centrala nervsystemet, bukspottkörteln, lungorna och mot melanom och leukemi .

In vivo -tester - experimentella modeller: framgångarna med in vitro -studierna har lett forskare, engagerade i kampen mot cancer, att testa effekten av artemisin och dess derivat även i experimentella modeller av djurcancer.
I dessa studier, mestadels utförda på solida tumörer, observerades att intaget av artemisin signifikant kan bromsa tumörens exponentiella tillväxt, vilket inte bara leder till en övergripande förbättring av den kliniska bilden, utan också till en signifikant minskning av dödligheten ...

Kliniska prövningar: Artemisin och dess derivat har också använts i kliniska prövningar hos människor och i enstaka kliniska fall. Intressanta framgångar har observerats för skivepitelcancer i struphuvudet, hypofysmakroadenom och vissa former av lungcancer.
I alla dessa studier tillsattes de ovannämnda aktiva ingredienserna till klassisk kemoterapi.
Mycket forskning pågår fortfarande för att förstå den verkliga kliniska potentialen för dessa derivat.

Toxicitet av Artemisin

Även om det fortfarande inte finns några långsiktiga studier som kan verifiera de potentiella toxiska effekterna relaterade till den terapeutiska användningen av artemisin, visar de första experimentella studierna, vid särskilt höga doser, främst neurotoxiska effekter.
Med hänvisning till de studier som publicerats i litteraturen angående användningen av artemisin som ett malariamedel verkar denna aktiva princip väl tolererad vid standarddoser.

Framtida applikationer

Artemisin har redan rekommenderats i flera år för sin känsliga malariaverkan.
Denna aktiva princip har dock nyligen visat sig vara ganska effektiv, särskilt för dess starka cytostatiska och cytotoxiska potential.
Experimentella studier har visat den höga antitumöreffekten av artemisin och dess derivat, genom att kunna erbjuda ett ytterligare terapeutiskt alternativ till kliniker, särskilt mot tumörer som är särskilt aggressiva eller inte tillräckligt reagerande på terapi.
Hela det vetenskapliga panoramaet, på grundval av dessa lovande studier, hoppas att de olika kliniska prövningarna som för närvarande pågår kan validera de terapeutiska hypoteser som genomförts och därmed utöka de potentiella terapeutiska valen till förmån för läkaren för kampen mot cancer.

Bibliografi

Differentialeffekt av artemisinin mot cancercellinjer.
Tilaoui M, Mouse HA, Jaafari A, Zyad A.
Nat Prod Bioprospect. 2014 juni; 4: 189-96.

Artemisininderivat artesunat inducerar radiokänslighet i livmoderhalscancerceller in vitro och in vivo.
Luo J, Zhu W, Tang Y, Cao H, Zhou Y, Ji R, Zhou X, Lu Z, Yang H, Zhang S, Cao J.
Radiat Oncol. 2014 25 mars; 9: 84

Synergistisk hämning av angiogenes av artesunat och captopril in vitro och in vivo.
Krusche B, Arend J, Efferth T.
Evid Based Complement Alternat Med. 2013; 2013: 454783.

[Forskning går framåt i antitumörverksamhet av artemisinin och dess derivat].
Yang H, Tan XJ.
Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2013 aug; 35: 466-71

Artemisinin inducerar apoptos i humana cancerceller.
Singh NP, Lai HC.
Anticancer Res.2004 Jul-Aug; 24: 2277-80.

Dihydroartemisinin är en hämmare av tillväxt av cancer i äggstockarna.
Jiao Y, Ge CM, Meng QH, Cao JP, Tong J, Fan SJ.
Acta Pharmacol Sin. 2007 juli; 28: 1045-56

Antitumöraktivitet av artemisinin och dess derivat: från ett välkänt antimalarialmedel till ett potentiellt läkemedel mot cancer.
Crespo-Ortiz MP, Wei MQ.
J Biomed Biotechnol. 2012; 2012: 247597

Dihydroartemisinin (DHA) inducerar kaspas-3-beroende apoptos i humana lungadenokarcinom ASTC-a-1-celler.
Lu YY, Chen TS, Qu JL, Pan WL, Sun L, Wei XB.
J Biomed Sci.2002 2 februari; 16:16