Aktiva ingredienser: Sitagliptin, Metformin (Metforminhydroklorid)
Janumet 50 mg / 850 mg filmdragerade tabletter
Janumet förpackningsinsatser är tillgängliga för förpackningsstorlekar:- Janumet 50 mg / 850 mg filmdragerade tabletter
- Janumet 50 mg / 1000 mg filmdragerade tabletter
Varför används Janumet? Vad är det för?
Janumet innehåller två olika läkemedel som kallas sitagliptin och metformin.
- sitagliptin tillhör en klass av läkemedel som kallas DPP-4-hämmare (dipeptylpeptidas-hämmare)
- metformin tillhör en klass av läkemedel som kallas biguanider.
De arbetar tillsammans för att kontrollera blodsockernivåerna hos vuxna patienter med en form av diabetes som kallas "typ 2 -diabetes mellitus".Detta läkemedel hjälper till att öka nivåerna av insulin som produceras efter måltider och minskar mängden socker som produceras av kroppen.
Tillsammans med kost och träning hjälper detta läkemedel till att sänka blodsockernivån. Detta läkemedel kan användas ensamt eller tillsammans med andra diabetesläkemedel (insulin, sulfonylurea eller glitazoner).
Vad är typ 2 -diabetes?
Typ 2 -diabetes är en sjukdom där kroppen inte producerar tillräckligt med insulin och insulinet som kroppen producerar inte fungerar så bra som det borde. Din kropp kan också göra för mycket socker. När detta händer bygger sockret (glukos) upp sig Detta kan leda till allvarliga medicinska problem som hjärtsjukdomar, njursjukdomar, blindhet och amputation.
Kontraindikationer När Janumet inte ska användas
Ta inte Janumet:
- om du är allergisk mot sitagliptin, metformin eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt 6)
- om du har diabetisk ketoacidos (en komplikation av diabetes med snabb viktminskning, illamående eller kräkningar) eller har haft diabeteskoma
- om du har njurproblem
- om du har en svår infektion eller är uttorkad
- om du är på väg att ta en röntgen som kräver användning av kontrastmedel. Du måste sluta ta Janumet vid röntgen och i 2 eller fler dagar därefter enligt din läkares anvisningar, beroende på hur dina njurar fungerar
- om du nyligen har haft en hjärtinfarkt eller har allvarliga cirkulationsproblem, till exempel "chock" eller andningssvårigheter
- om du har leverproblem
- om du dricker för mycket alkohol (både varje dag och endast ibland)
- om du ammar
Ta inte Janumet om du har något av ovanstående problem och prata med din läkare om andra metoder för att hantera din diabetes.
Om du är osäker, tala med din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska innan du tar Janumet.
Försiktighetsåtgärder vid användning Vad du behöver veta innan du tar Janumet
Fall av inflammation i bukspottkörteln (pankreatit) har rapporterats hos patienter som behandlats med Janumet (se avsnitt 4).
Tala med din läkare eller apotekspersonal innan du tar Janumet:
- om du har eller har haft en bukspottkörteln (t.ex. pankreatit)
- om du har eller har haft gallsten, alkoholberoende eller mycket höga nivåer av triglycerider (en typ av fett) i blodet. Dessa medicinska tillstånd kan öka risken för att utveckla pankreatit (se avsnitt 4)
- om du har diabetes typ 1. Detta kallas ibland insulinberoende diabetes
- om du har ketoacidos -diabetes (en komplikation av diabetes med högt blodsocker, snabb viktminskning, illamående eller kräkningar)
- om du har något av följande symtom: att känna dig kall eller obekväm, ha svårt illamående eller kräkningar, magont, onödig viktminskning, muskelkramper, andas för ofta. Metfominhydroklorid, en av de aktiva substanserna i Janumet, kan orsaka en sällsynt men allvarlig biverkning som kallas mjölksyraacidos (en ökning av mjölksyra i blodet) som kan orsaka dödsfall. Laktacidos är en medicinsk nödsituation och måste behandlas på ett sjukhus. Om du har något av symptomen på mjölksyraacidos sluta ta Janumet och kontakta omedelbart läkare (se avsnitt 4).
- om du någonsin har haft en allergisk reaktion mot sitagliptin, metformin eller Janumet (se avsnitt 4)
- om du tar en sulfonureid eller insulin, diabetesmedicin tillsammans med Janumet, eftersom för hög sänkning av blodsockret (hypoglykemi) kan inträffa. Din läkare kan minska dosen sulfonureid eller insulin
- om du måste opereras under narkos, ryggrad eller epiduralbedövning. Du kan behöva sluta ta Janumet i ett par dagar före och efter operationen.
Om du inte är säker på om något av ovanstående gäller dig, rådfråga din läkare eller apotekspersonal innan du tar Janumet. Under behandling med Janumet kommer din läkare att kontrollera din njurfunktion minst en gång om året och oftare om du är äldre eller om din njurfunktion är på det normala eller om du riskerar att bli sämre.
Barn och ungdomar
Barn och ungdomar under 18 år bör inte använda detta läkemedel. Det är inte känt om användningen av detta läkemedel är säker och effektiv för barn och ungdomar under 18 år.
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan förändra effekten av Janumet
Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel.
Följande läkemedel är särskilt viktiga:
- läkemedel (tas i munnen, genom inandning eller genom injektion) som används för att behandla inflammatoriska sjukdomar, såsom astma och artrit (kortikosteroider)
- specifika läkemedel för behandling av högt blodtryck (ACE -hämmare)
- läkemedel som ökar urinproduktionen (diuretika)
- specifika läkemedel för behandling av bronkial astma (beta-sympatomimetika)
- joderade kontrastmedel eller läkemedel som innehåller alkohol
- vissa läkemedel som används för att behandla magproblem såsom cimetidin
- digoxin (för att behandla oregelbunden hjärtslag och andra hjärtproblem) Nivån av digoxin i ditt blod kan behöva kontrolleras om det tas med Janumet.
Janumet med alkohol
Undvik alkohol medan du tar Janumet eftersom alkohol kan öka risken för mjölksyraacidos (se avsnitt 4).
Varningar Det är viktigt att veta att:
Graviditet och amning
Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga din läkare eller apotekspersonal innan du tar detta läkemedel.
Du ska inte ta detta läkemedel under graviditet eller om du ammar.
Se avsnitt 2, Ta inte Janumet.
Köra och använda maskiner
Detta läkemedel har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Emellertid har yrsel och sömnighet rapporterats med sitagliptin, vilket kan påverka din förmåga att köra bil eller använda maskiner.
Att ta detta läkemedel tillsammans med andra läkemedel som kallas sulfonylurea eller med insulin kan orsaka hypoglykemi, vilket kan påverka din förmåga att köra bil, använda maskiner eller arbeta utan skyddshinder.
Dos, metod och administreringstid Hur man använder Janumet: Dosering
Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Kontakta din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.
- Ta en tablett:
- två gånger om dagen genom munnen,
- med måltider för att minska risken för magbesvär.
- Din läkare kan behöva öka din dos för att kontrollera blodsockret.
Du måste fortsätta den kost som din läkare rekommenderar under behandlingen med detta läkemedel och se till att ditt kolhydratintag är jämnt fördelat under dagen.
Det är inte troligt att detta läkemedel orsakar onormal sänkning av blodsockernivån (hypoglykemi). När detta läkemedel används tillsammans med ett sulfonureidmedicin eller med insulin kan lågt blodsocker uppstå och din läkare kan minska dosen av sulfonylurea eller insulin.
Ibland kan du behöva sluta ta medicinen under en kort tid. Tala med din läkare för instruktioner om du:
- har ett tillstånd som kan vara associerat med uttorkning (stor förlust av kroppsvätskor) såsom svår kräkningar, diarré eller feber, eller om du dricker mycket mindre vätska än normalt
- planerar att opereras
- du måste injicera ett kontrastmedel för att ta en röntgen
Om du har glömt att ta Janumet
Om du missar en dos, ta den så snart du kommer ihåg det. Om du inte kommer ihåg förrän nästa dos beräknas, hoppa över den missade dosen och fortsätt med din normala dos.
Ta inte en dubbel dos av detta läkemedel.
Om du slutar att ta Janumet
Fortsätt att ta detta läkemedel så länge din läkare föreskriver det så att du kan fortsätta att övervaka ditt blodsockernivå. Du bör inte sluta ta detta läkemedel utan att först tala med din läkare. Om du slutar att ta Janumet kan ditt blodsocker stiga igen.
Fråga din läkare eller apotekspersonal om du har ytterligare frågor om användningen av detta läkemedel.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Janumet
Om du tar mer än den föreskrivna dosen av detta läkemedel, kontakta din läkare omedelbart. Gå till sjukhuset om du har symtom på mjölksyraacidos som att du känner dig kall eller sjuk, svårt illamående eller kräkningar, magont, oförklarlig viktminskning, muskelkramper eller andning för ofta.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Janumet
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
Sluta ta Janumet och kontakta omedelbart läkare om du märker någon av följande allvarliga biverkningar:
- Allvarlig och ihållande smärta i buken (magområdet) som kan sträcka sig till ryggen med eller utan illamående och kräkningar, eftersom dessa kan vara tecken på inflammation i bukspottkörteln (pankreatit).
Mycket sällan (kan drabba upp till 1 av 10 000 personer) patienter som tar metformin (en av de aktiva substanserna i Janumet) har haft ett allvarligt tillstånd som kallas mjölksyraacidos (ett överskott av mjölksyra i blodet). Denna händelse är vanligare hos personer vars njurar inte fungerar korrekt.
Sluta ta detta läkemedel och kontakta omedelbart läkare om du märker något av följande symtom:
- illamående eller retching, magont (buksmärtor), muskelkramper, oförklarlig viktminskning, snabb andning och kall eller obekväm känsla.
Om du har en allvarlig allergisk reaktion (okänd frekvens), inklusive utslag, nässelfeber, blåsor i huden / hudskalning och svullnad i ansikte, läppar, tunga och svalg som kan orsaka andningssvårigheter eller sväljning, avbryt behandlingen . med detta läkemedel och kontakta din läkare omedelbart. Din läkare kan ordinera ett läkemedel för att behandla din allergiska reaktion och ett annat läkemedel mot din diabetes.
Vissa patienter har upplevt följande biverkningar efter att ha startat sitagliptin medan de tog metformin:
Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer): lågt blodsocker, illamående, flatulens, kräkningar
Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer): magont, diarré, förstoppning, sömnighet.
Vissa patienter har upplevt diarré, illamående, flatulens, förstoppning, magont eller kräkningar när de startade kombinationen av sitagliptin och metformin tillsammans (frekvensen är vanlig).
Vissa patienter har upplevt följande biverkningar när de tog detta läkemedel med en sulfonureid, såsom glimepirid:
Mycket vanliga (kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer): lågt blodsocker
Vanliga: förstoppning
Vissa patienter har upplevt följande biverkningar när de tar detta läkemedel i kombination med pioglitazon:
Vanliga: svullnad i händer eller ben
Vissa patienter har upplevt följande biverkningar när de tar detta läkemedel i kombination med insulin:
Mycket vanligt: lågt blodsocker
Mindre vanliga: muntorrhet, huvudvärk
Vissa patienter har upplevt följande biverkningar under kliniska prövningar när de tar sitagliptin ensam (ett av läkemedlen i Janumet) eller efter användning av Janumet eller sitagliptin ensamt eller tillsammans med andra diabetesläkemedel:
Vanliga: lågt blodsocker, huvudvärk, infektion i övre luftvägarna, rinnande eller täppt näsa och ont i halsen, artros, smärta i armar eller ben
Mindre vanliga: yrsel, förstoppning, klåda
Frekvens inte känd: njurproblem (ibland kräver dialys), kräkningar, ledvärk, muskelsmärta, ryggsmärta, interstitiell lungsjukdom
Vissa patienter har upplevt följande biverkningar när de tagit metformin enbart:
Mycket vanliga: illamående, kräkningar, diarré, magont och aptitlöshet.
Dessa symtom kan uppstå när du börjar ta metformin och vanligtvis försvinner:
Vanligt: metallisk smak
Mycket sällsynta: minskade nivåer av vitamin B12, hepatit (ett leverproblem), nässelutslag, hudrodnad (utslag) eller klåda.
Rapportering av biverkningar
Om du får några biverkningar, tala med din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte anges i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet som anges i bilaga V. Du kan hjälpa till ge mer information om säkerheten för detta läkemedel.
Giltighetstid och lagring
Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatumet som står på blister och kartong efter "EXP". Utgångsdatumet avser den sista dagen i den månaden.
Förvaras vid högst 30 ° C.
Kasta inga läkemedel i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare om hur du ska kasta läkemedel som du inte använder längre. Detta skyddar miljön.
Deadline "> Annan information
Vad Janumet innehåller
- De aktiva substanserna är sitagliptin och metformin. Varje filmdragerad tablett (tablett) innehåller sitagliptinfosfatmonohydrat motsvarande 50 mg sitagliptin och 850 mg metforminhydroklorid.
- Övriga innehållsämnen är: i tablettkärnan: mikrokristallin cellulosa (E460), povidon K 29/32 (E1201), natriumlaurylsulfat och natriumstearylfumarat. Dessutom innehåller tablettbeläggningen: polyvinylalkohol, makrogol 3350, talk (E553b), titandioxid (E171), röd järnoxid (E172) och svart järnoxid (E172).
Hur Janumet ser ut och förpackningens innehåll
Kapselformade, rosa filmdragerade tabletter präglade med "515" på ena sidan.
Opak blister (PVC / PE / PVDC och aluminium).
Förpackningar med 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 filmdragerade tabletter, multipelförpackningar innehållande 196 (2 förpackningar med 98) och 168 (2 förpackningar med 84) filmdragerade tabletter.
Förpackningar med 50 x 1 filmdragerade tabletter i perforerade endosblister.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN -
JANUMET 50 mg / 850 mg tabletter belagda med film
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING -
Varje tablett innehåller sitagliptinfosfatmonohydrat motsvarande 50 mg sitagliptin och 850 mg metforminhydroklorid.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM -
Filmdragerad tablett (tablett).
Kapselformad, rosa filmdragerad tablett präglad med "515" på ena sidan.
04.0 KLINISK INFORMATION -
04.1 Terapeutiska indikationer -
För vuxna patienter med typ 2 -diabetes:
Janumet är indicerat som tillägg till kost och träning för att förbättra den glykemiska kontrollen hos patienter som inte har tillräcklig glykemisk kontroll av sin högsta tolererade dos av metformin enbart eller hos de patienter som redan är i kombination med sitagliptin och metformin.
Janumet är indicerat i kombination med en sulfonylurea (t.ex. trippelkombinationsterapi) som tillägg till kost och träning hos patienter som inte har tillräcklig glykemisk kontroll av sin maximalt tolererade dos av metformin och en sulfonylurea.
Janumet är indicerat vid trippelkombinationsterapi med en peroxisomproliferatoraktiverad receptoragonist (PPARγ) (t.ex. tiazolidindion) som ett tillägg till kost och träning hos patienter som inte har tillräcklig glykemisk kontroll med sin maximalt tolererade dos metformin och en PPARγ agonist.
Janumet är också indicerat som tilläggs insulinbehandling (t.ex. trippelkombinationsterapi) utöver kost och träning för att förbättra glykemisk kontroll hos patienter när en stabil dos insulin och metformin ensam inte ger tillräcklig glykemisk kontroll.
04.2 Dosering och administreringssätt -
Dosering
Dosen av antihyperglykemisk behandling med Janumet bör individualiseras utifrån patientens nuvarande behandling, effekt och tolerans genom att inte överskrida den maximala rekommenderade dagliga dosen på 100 mg sitagliptin.
Vuxna med normal njurfunktion (GFR ≥ 90 ml / min)
Patienter som inte har tillräcklig glykemisk kontroll av den högsta tolererade dosen metformin som monoterapi
För patienter som inte har tillräcklig glykemisk kontroll med metformin enbart, bör den vanliga startdosen vara 50 mg sitagliptin två gånger dagligen (100 mg total daglig dos) plus oförändrat metformin.
Patienter som byter från en samtidig administrerad behandling med sitagliptin och metformin
För patienter som byter från en samtidig administrerad behandling med sitagliptin och metformin ska Janumet-behandling påbörjas med dosen sitagliptin och metformin oförändrad.
Patienter som inte har tillräcklig glykemisk kontroll vid dubbelkombinationsterapi med den högsta tolererade dosen metformin och en sulfonureid
Dosen ska vara sitagliptin 50 mg två gånger dagligen (100 mg total daglig dos) och en dos metformin liknande den som redan har tagits. När Janumet används i kombination med en sulfonureid kan en lägre dos av sulfonureiden behövas för att minska risken för hypoglykemi (se avsnitt 4.4).
Patienter som inte har tillräcklig glykemisk kontroll med dubbelkombinationsterapi med den högsta tolererade dosen metformin och en PPARy -agonist
Dosen ska vara sitagliptin 50 mg två gånger dagligen (100 mg total daglig dos) och en dos metformin liknande den som redan har tagits.
Patienter som inte har tillräcklig glykemisk kontroll vid dubbelkombinationsterapi med insulin och den högsta tolererade metformindosen
Dosen ska vara sitagliptin 50 mg två gånger dagligen (100 mg total daglig dos) och en dos metformin liknande den som redan har tagits. När Janumet används i kombination med insulin kan en lägre dos av insulinet krävas för att minska risken för hypoglykemi (se avsnitt 4.4).
För olika doser metformin finns Janumet tillgängligt i styrkorna 50 mg sitagliptin och 850 mg metforminhydroklorid eller 1000 mg metforminhydroklorid.
Alla patienter bör fortsätta sin rekommenderade kost med tillräcklig fördelning av kolhydratintaget under dagen.
Särskilda populationer
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtrationshastighet [GFR] ≥ 60 ml / min). GFR bör utvärderas innan behandling med metformininnehållande läkemedel påbörjas och minst årligen därefter. Hos patienter med ökad risk för ytterligare progression av nedsatt njurfunktion och hos äldre ska njurfunktionen utvärderas oftare, t ex var 3-6 månader .
Den maximala dagliga metformindosen bör helst delas upp i 2-3 dagliga doser. Faktorer som kan öka risken för mjölksyraacidos (se avsnitt 4.4) bör ses över innan man börjar påbörja metforminbehandling hos patienter med GFR
Om Janumet inte har tillräcklig styrka ska de enskilda monokomponenterna användas istället för den fasta doskombinationen.
Nedsatt leverfunktion
Janumet får inte användas till patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).
Pensionärer
Eftersom metformin och sitagliptin utsöndras av njurarna bör Janumet användas med försiktighet med stigande ålder. Övervakning av njurfunktionen är nödvändig för att förhindra mjölksyraacidos i samband med användning av metformin, särskilt hos äldre (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Janumet hos barn och ungdomar från födseln a
Administreringssätt
Janumet ska tas två gånger dagligen med måltider för att minska gastrointestinala biverkningar i samband med användning av metformin.
04.3 Kontraindikationer -
Janumet är kontraindicerat hos patienter med:
- överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 (se avsnitt 4.4 och 4.8);
- alla typer av akut metabolisk acidos (t.ex. laktacidos, diabetisk ketoacidos);
- diabetiskt precoma;
- svår njurinsufficiens (GFR
- akuta tillstånd som potentiellt kan förändra njurfunktionen såsom:
- uttorkning,
svår infektion,
- chock,
- intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel (se avsnitt 4.4);
- akut eller kronisk sjukdom som kan orsaka vävnadshypoxi såsom:
- hjärt- eller andningssvikt,
- nyligen hjärtinfarkt,
- chock
- nedsatt leverfunktion;
- akut alkoholförgiftning, alkoholism;
- matdags.
04.4 Varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning -
Allmänhet
Janumet ska inte användas till patienter med typ 1 -diabetes och ska inte användas för behandling av diabetisk ketoacidos.
Akut pankreatit
Användningen av DPP-4-hämmare har förknippats med risken för att utveckla akut pankreatit. Patienterna bör informeras om det karakteristiska symptomet på akut pankreatit: ihållande, svår buksmärta. Upplösning av pankreatit har observerats efter att behandlingen avbrutits. med eller utan stödjande behandling), men mycket sällsynta fall av nekrotiserande eller hemorragisk pankreatit och / eller död har rapporterats. Om man misstänker pankreatit ska behandlingen med Janumet och andra potentiellt misstänkta läkemedel avbrytas. om diagnosen akut pankreatit bekräftas, ska behandling med Janumet inte startas om. Försiktighet bör iakttas hos patienter med tidigare pankreatit.
Mjölksyra
Laktacidos, en mycket sällsynt men allvarlig metabolisk komplikation, förekommer oftare på grund av akut försämring av njurfunktionen eller kardiorespiratorisk sjukdom eller sepsis Ackumulering av metformin sker med akut försämring av njurfunktionen och ökar risken för laktacidos.
Vid uttorkning (kraftiga kräkningar, diarré, feber eller minskat vätskeintag) ska administrering av metformin tillfälligt avbrytas och patienten rådas att konsultera en sjukvårdspersonal.
Försiktighet bör iakttas vid initiering av behandling med läkemedel som akut kan försämra njurfunktionen (t.ex. antihypertensiva, diuretika och NSAID) hos patienter som behandlas med metformin. Andra riskfaktorer för mjölksyraacidos är överdriven alkoholkonsumtion, nedsatt leverfunktion, dåligt kontrollerad diabetes, ketos , långvarig fasta och andra tillstånd i samband med hypoxi, samt samtidig användning av läkemedel som kan orsaka mjölksyraacidos (se avsnitt 4.3 och 4.5).
Patienter och / eller vårdgivare bör informeras om risken för mjölksyraacidos. Laktacidos kännetecknas av acidotisk dyspné, buksmärtor, muskelkramper, asteni och hypotermi följt av koma. Vid misstanke om symptom ska patienten sluta ta metformin och omedelbart söka läkarvård. Diagnostiska laboratoriefynd är minskat blod -pH (plasmalaktat (> 5 mmol / L) och ökat anjongap och laktat / pyruvatförhållande.
Njurfunktion
GFR bör bedömas innan behandling påbörjas och därefter med jämna mellanrum (se avsnitt 4.2). Janumet är kontraindicerat hos patienter med GFR
Hypoglykemi
Patienter som behandlas med Janumet i kombination med en sulfonureid eller insulin kan ha risk för hypoglykemi. Därför kan en dosreduktion av sulfonylurea eller insulin vara nödvändig.
Överkänslighetsreaktioner
Allvarliga överkänslighetsreaktioner har rapporterats hos patienter som behandlats med sitagliptin efter marknadsföring. Dessa reaktioner inkluderar anafylaksi, angioödem, exfoliativa hudsjukdomar inklusive Stevens-Johnsons syndrom. Uppkomsten av dessa reaktioner inträffar inom de närmaste 3 månaderna. , i vissa fall inträffade det efter den första administreringen. Om en överkänslighetsreaktion misstänks ska Janumet -behandlingen avbrytas, andra potentiella orsaker till denna händelse bör övervägas och alternativ behandling för diabetes inledas (se avsnitt 4.8).
Kirurgiska ingrepp
Janumet ska avbrytas vid operationen under narkos, ryggrad eller epiduralbedövning. Terapin kan återupptas tidigast 48 timmar efter operationen eller om oral näring återupptas, förutsatt att njurfunktionen har omvärderats och befunnits vara stabil.
Administrering av joderade kontrastmedel
Intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel kan leda till kontrastinducerad nefropati. Detta orsakar ackumulering av metformin och ökar risken för mjölksyraacidos. Administrering av Janumet bör avbrytas före eller vid tidpunkten för bildundersökningen och bör inte startas om förrän minst 48 timmar har gått sedan undersökningen. Förutsatt att njurfunktionen har utvärderats och befunnits vara stabil (se avsnitt 4.2 och 4.5).
Förändring av den kliniska statusen hos patienter med tidigare kontrollerad typ 2 -diabetes
En patient med typ 2 -diabetes som tidigare kontrollerats med Janumet som utvecklar laboratorieavvikelser eller klinisk sjukdom (särskilt vag och dåligt definierad sjukdom) bör omedelbart utvärderas för ketoacidos eller mjölksyraacidos. Serumelektrolyter och ketoner, blodsocker och, om det anges, blodets pH, blodnivåer av laktat, pyruvat och metformin bör utvärderas. Om någon form av acidos inträffar ska behandlingen omedelbart avbrytas och andra lämpliga korrigerande åtgärder vidtas.
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion -
Hos patienter med typ 2 -diabetes förändrade samtidig administrering av flera doser sitagliptin (50 mg två gånger dagligen) och metformin (1000 mg två gånger dagligen) inte signifikant farmakokinetiken för sitagliptin eller metformin.
Inga farmakokinetiska interaktionsstudier har utförts med Janumet; dessa studier genomfördes dock med de enskilda aktiva substanserna, sitagliptin och metformin.
Samtidig användning rekommenderas inte
Alkohol
Akut alkoholförgiftning är förknippad med en ökad risk för mjölksyraacidos, särskilt vid fasta, undernäring eller nedsatt leverfunktion.
Jodiserade kontrastmedel
Administrering av Janumet ska avbrytas före eller vid avbildningstillfället och ska inte återupptas förrän minst 48 timmar har gått sedan undersökningen, förutsatt att njurfunktionen har utvärderats och befunnits vara stabil (se avsnitt 4.2 och 4.4) .
Föreningar som kräver försiktighetsåtgärder vid användning
Vissa läkemedel kan påverka njurfunktionen negativt och därmed öka risken för mjölksyraacidos, t.ex. NSAID, inklusive selektiva cyklooxygenas (COX) II -hämmare, ACE -hämmare, angiotensin II -receptorantagonister och diuretika, särskilt loop -diuretika. När dessa läkemedel används i kombination med metformin krävs noggrann övervakning av njurfunktionen.
Katjoniska läkemedel som elimineras genom njurrörsekretion (t.ex. cimetidin) kan interagera med metformin via en konkurrensmekanism med vanliga njurtubulära transportsystem. En studie utförd på sju friska frivilliga visade att cimetidin, givet i en dos på 400 mg två gånger dagligen, ökade systemisk metforminexponering (AUC) med 50% och Cmax i plasma med 81%. När katjoniska läkemedel som elimineras genom njurrörsekretion samtidigt administreras bör därför noggrann övervakning av glykemisk kontroll, dosjustering inom den rekommenderade doseringen och vissa förändringar i diabetesbehandling övervägas.
Glukokortikoider (administreras systemiskt eller lokalt), beta-2-agonister och diuretika har inneboende hyperglykemisk aktivitet. Patienten bör informeras och mer frekvent blodsockermätning bör utföras, särskilt i början av behandlingen med sådana läkemedel. Vid behov bör dosen antihyperglykemiska läkemedel justeras under behandlingen med det andra läkemedlet och vid avbrott.
ACE -hämmare kan minska blodsockernivån. Vid behov bör dosen av antihyperglykemiska läkemedel justeras under behandlingen med det andra läkemedlet och vid avbrott.
Andra läkemedels effekter på sitagliptin
Uppgifterna in vitro och läkare som beskrivs nedan tyder på att risken för kliniskt relevanta interaktioner med andra samtidiga läkemedel är låg.
Utbildning in vitro indikerade att det primära enzymet som är ansvarigt för den begränsade metabolismen av sitagliptin är CYP3A4 med bidrag från CYP2C8. Hos patienter med normal njurfunktion har metabolism, inklusive den av CYP3A4, en begränsad roll för clearance av sitagliptin. eliminering av sitagliptin i samband med allvarligt nedsatt njurfunktion eller njursjukdom i slutstadiet (ESRD). Av denna anledning är det möjligt att potenta CYP3A4 -hämmare (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromycin) kan förändra sitagliptins farmakokinetik hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion eller ESRD. Effekterna av potenta CYP3A4 -hämmare vid nedsatt njurfunktion har inte fastställts i någon klinisk studie.
Transportstudier in vitro visade att sitagliptin är ett substrat för p-glykoprotein och organisk anjontransportör 3 (OAT3). OAT3-medierad transport av sitagliptin inhiberades in vitro probenecid, även om risken för kliniskt relevanta interaktioner anses begränsad. Samtidig administrering av OAT3 -hämmare har inte utvärderats in vivo.
Ciklosporin: En studie utfördes för att utvärdera effekten av ciklosporin, en potent hämmare av p-glykoprotein, på farmakokinetiken för sitagliptin. Samtidig administrering av en oral dos på 100 mg sitagliptin och en oral dos på 600 mg cyklosporin ökade sitagliptin AUC och Cmax cirka 29% respektive 68%. Dessa förändringar i sitagliptins farmakokinetik ansågs inte vara kliniskt relevanta. Njurclearance för sitagliptin förändrades inte signifikant. Därför förväntas inga relevanta interaktioner. med andra p-glykoproteinhämmare.
Sitagliptins effekter på andra läkemedel
Digoxin: Sitagliptin hade en begränsad effekt på plasmakoncentrationen av digoxin. Efter administrering av 0,25 mg digoxin samtidigt med 100 mg sitagliptin dagligen i 10 dagar ökade plasma -AUC för digoxin i genomsnitt med 11%och Cmax i plasma med i genomsnitt 18%. Inga dosjusteringar av digoxin rekommenderas. Digoxintoxicitet bör dock övervakas hos patienter med risk för digoxintoxicitet när sitagliptin och digoxin administreras samtidigt.
Data in vitro tyder på att sitagliptin inte hämmar eller inducerar CYP450 -isoenzymer. I kliniska prövningar förändrade inte sitagliptin signifikant farmakokinetiken för metformin, glyburid, simvastatin, rosiglitazon, warfarin eller orala preventivmedel, vilket gav bevis in vivo en låg benägenhet att orsaka interaktioner med substrat av CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 och med den organiska katjontransportören (OCT). Sitagliptin kan vara en svag hämmare av p-glykoprotein in vivo.
04.6 Graviditet och amning -
Graviditet
Det finns inga adekvata data om användning av sitagliptin hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet vid höga doser sitagliptin (se avsnitt 5.3).
De begränsade tillgängliga uppgifterna tyder på att användning av metformin hos gravida kvinnor inte är förknippad med en ökad risk för medfödda missbildningar.Djurstudier med metformin tyder inte på skadliga effekter på graviditet, embryonisk eller fosterutveckling, natal eller postnatal utveckling (se även avsnitt 5.3).
Janumet ska inte användas under graviditet. Om en patient vill bli gravid eller om graviditet inträffar, ska behandlingen avbrytas och patienten ska byta till insulinbehandling så snart som möjligt.
Matdags
Studier på ammande djur har inte utförts med de associerade aktiva substanserna i detta läkemedel. Studier som utförts med de enskilda aktiva substanserna har visat att sitagliptin och metformin utsöndras i mjölk från ammande råttor Metformin utsöndras i bröstmjölk i små mängder. Det är inte känt om sitagliptin utsöndras i bröstmjölk. Janumet ska därför inte utsöndras. i bröstmjölk, används under amning (se avsnitt 4.3).
Fertilitet
Djurdata tyder inte på att effekten av sitagliptin påverkar fertiliteten hos män eller kvinnor. Det saknas mänskliga data.
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner -
Janumet har ingen eller försumbar påverkan på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. Vid körning eller användning av maskiner bör det dock beaktas att yrsel och somnolens har rapporterats med sitagliptin.
Dessutom, när Janumet används i kombination med en sulfonylurea eller med insulin, bör patienterna göras medvetna om risken för hypoglykemi.
04.8 Biverkningar -
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Inga terapeutiska kliniska studier har utförts med Janumet-tabletter även om bioekvivalens för Janumet med samtidig administrerad sitagliptin och metformin har påvisats (se avsnitt 5.2). Allvarliga biverkningar inklusive pankreatit och överkänslighetsreaktioner har rapporterats. & EGRAVE; Hypoglykemi har rapporterats i samband med sulfonylurea (13,8%) och insulin (10,9%).
Sitagliptin och metformin
Tabell över biverkningar
Biverkningar listas nedan med hjälp av MeDRA -organklassen och absolut frekvens (tabell 1). Frekvenser definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100,
Tabell 1: Frekvens av biverkningar som identifierats i placebokontrollerade kliniska prövningar av sitagliptin och metformin enbart och efter marknadsföring
* Biverkningar som har identifierats vid övervakning efter marknadsföring.
† Se avsnitt 4.4.
‡ Se nedan TECOS kardiovaskulär säkerhetsstudie.
Beskrivning av utvalda biverkningar
Vissa biverkningar observerades med högre frekvens i studier av kombinationsanvändning av sitagliptin och metformin med andra läkemedel mot diabetes än i studier av sitagliptin och metformin ensam. Dessa inkluderar hypoglykemi (frekvens mycket vanlig med sulfonylurea eller insulin), förstoppning ( vanligt med sulfonylurea), perifert ödem (vanligt med pioglitazon) och huvudvärk och muntorrhet (ovanligt med insulin).
Sitagliptin
I monoterapistudier med sitagliptin 100 mg enbart en gång dagligen jämfört med placebo rapporterades biverkningar som huvudvärk, hypoglykemi, förstoppning och yrsel.
Bland dessa patienter rapporterade biverkningar oavsett orsakssamband till läkemedlet som inträffade i minst 5% av fallen inklusive infektion i övre luftvägarna och nasofaryngit. Dessutom rapporterades artros och smärta i extremiteterna ovanligt (> 0,5% högre bland dem som använder sitagliptin än i kontrollgruppen).
Metformin
Gastrointestinala symtom har rapporterats mycket vanligt i kliniska prövningar och efter marknadsföring av metformin. Gastrointestinala symtom som illamående, kräkningar, diarré, buksmärta och aptitlöshet förekommer oftast vid behandlingens början och försvinner i de flesta fall spontant. Ytterligare biverkningar associerade med metformin inkluderar metallisk smak (vanlig); mjölksyraacidos, leverfunktionsstörningar, hepatit, urtikaria, erytem och klåda (mycket sällsynt). Långtidsbehandling med metformin har associerats med en minskning av vitamin B12-absorption som mycket sällan kan leda till kliniskt signifikant vitamin B12 -brist (t.ex. megaloblastisk anemi). Frekvenskategorierna baseras på information i produktresumén för metformin som finns tillgänglig i Europeiska unionen.
TECOS kardiovaskulär säkerhetsstudie
Studien för utvärdering av kardiovaskulära resultat med Sitagliptin (TECOS) -studien omfattade 7 332 patienter som behandlats med sitagliptin, 100 mg per dag (eller 50 mg per dag om eGFR vid baslinjen var ≥ 30 och HbA1c och för CV -riskfaktorer. L "Total incidens av allvarliga biverkningar hos sitagliptinbehandlade patienter liknade den hos placebobehandlade patienter.
I populationen med avsikt att behandla, bland patienter som använde insulin och / eller en sulfonureid vid baslinjen, var incidensen av allvarlig hypoglykemi 2,7% hos patienter som behandlades med sitagliptin och 2,5% hos patienter som behandlades med placebo; bland patienter som inte var med användning av insulin och / eller en sulfonylurea vid baslinjen var incidensen av svår hypoglykemi 1,0% hos patienter som behandlades med sitagliptin och 0,7% hos patienter som behandlades med placebo. Förekomsten av bekräftade diagnoser av pankreatit var 0,3% hos patienter som behandlades med sitagliptin och 0,2% hos patienter som behandlades med placebo.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Rapportering av misstänkta biverkningar som inträffar efter godkännande av läkemedlet är viktigt eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av nytta / riskförhållandet för läkemedlet.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via den italienska läkemedelsmyndigheten. , webbplats: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Överdosering -
Under kontrollerade kliniska prövningar på friska försökspersoner administrerades enstaka doser av sitagliptin upp till 800 mg. Minimal ökning av QTc, som inte anses vara kliniskt relevant, observerades med en sitagliptindos på 800 mg i en studie. Det finns ingen erfarenhet av doser över 800 mg i kliniska studier. I fas I-flerdosstudier fanns det inga biverkningar som ansågs ha samband med sitagliptindoser på upp till 600 mg per dag i perioder upp till 10 dagar och 400 mg per dag i perioder upp till 28 dagar.
En stor överdos av metformin (eller existerande riskfaktorer för mjölksyraacidos) kan leda till mjölksyraacidos som är en medicinsk nödsituation och måste behandlas på sjukhus. Hemodialys är den mest effektiva metoden för att avlägsna laktat och metformin.
I kliniska studier togs cirka 13,5% av dosen bort under en 3-4 timmars hemodialyspass. Långvarig hemodialys kan övervägas om det bedöms vara kliniskt lämpligt Dialagbarheten av sitagliptin med peritonealdialys är okänd.
I händelse av en överdos är det rimligt att använda vanliga stödjande åtgärder, till exempel att ta bort oabsorberat material från mag -tarmkanalen, använda klinisk övervakning (inklusive elektrokardiografi) och vid behov stödjande vård.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER -
05.1 "Farmakodynamiska egenskaper -
Farmakoterapeutisk grupp: läkemedel som används vid diabetes, kombinationer av orala hypoglykemiska läkemedel.
ATC -kod: A10BD07.
Janumet är en "kombination av två antihyperglykemiska läkemedel med komplementär verkningsmekanism" för att förbättra glykemisk kontroll hos patienter med typ 2-diabetes: sitagliptinfosfat, en dipeptidylpeptidas-hämmare (DPP-4) och metforminhydroklorid, som tillhör biguanidklassen .
Sitagliptin
Handlingsmekanism
Sitagliptinfosfat är en oralt aktiv, potent och mycket selektiv hämmare av enzymet dipeptidylpeptidas 4 (DPP-4) för behandling av diabetes typ 2. DPP-4-hämmare är en klass av läkemedel som fungerar genom att öka Incretin Levels: By genom att hämma enzymet DPP-4, ökar sitagliptin nivåerna av de två kända aktiva hormonerna i inkretingruppen, glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) och glukosberoende insulinotrop polypeptid (GIP). Inkretiner är en del av ett endogent system som är involverat i den fysiologiska regleringen av glukoshomeostas. När blodsockret är normalt eller förhöjt, ökar GLP-1 och GIP syntesen och frisättningen av insulin genom pankreatiska betaceller. GLP-1 minskar. Dessutom ökar glukagon utsöndring av alfa bukspottkörtelceller, med minskad leverglukosproduktion. När blodsockret är lågt ökar inte insulinfrisättningen och glukagonsekretionen undertrycks inte. Sitagliptin är en potent och mycket selektiv hämmare av enzymet DPP-4 och hämmar inte aktiviteten av närbesläktade enzymer DPP-8 eller DPP-9 vid terapeutiska koncentrationer. Sitagliptin skiljer sig i kemisk struktur och farmakologisk verkan från analoger av GLP-1, insulin, sulfonylurea eller meglitinider, biguanider, peroxisom proliferatoraktiverade gammareceptoragonister (PPARγ), alfa -glukosidashämmare och amylinanaloger.
I en 2-dagars studie på friska försökspersoner ökade sitagliptin ensam aktiva GLP-1-koncentrationer, medan metformin ensam ökade aktiva och totala GLP-1-koncentrationer på samma sätt. Samtidig administrering av sitagliptin och metformin hade en additiv effekt på aktiva GLP-1-koncentrationer. Sitagliptin, men inte metformin, ökade aktiva GIP -koncentrationer.
Klinisk effekt och säkerhet
Sammantaget förbättrade sitagliptin den glykemiska kontrollen när den användes ensam eller i kombinationsterapi.
I kliniska studier förbättrade enbart sitagliptin den glykemiska kontrollen med signifikanta minskningar av hemoglobin A1c (HbA1c) och fastande och postprandial plasmaglukos.
Minskningen av fastande plasmaglukos (FPG) observerades vid 3 veckor när den första FPG -mätningen gjordes. Förekomsten av hypoglykemi som observerades hos patienter som behandlades med sitagliptin var liknande placebo.Kroppsvikt ökade inte från baslinjen med sitagliptinbehandling.
Förbättringar observerades i surrogatmarkörer för betacellfunktion, inklusive HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), proinsulin / insulin-förhållande och mått på betacellsrespons på måltiderstoleransprovning med frekvent provtagning.
Studier med sitagliptin i kombination med metformin
I en placebokontrollerad studie på 24 veckor som utvärderade effekt och säkerhet för att tillsätta sitagliptin 100 mg en gång dagligen till pågående metforminbehandling, gav sitagliptin betydande förbättringar av glykemiska parametrar jämfört med placebo. Förändringen i kroppsvikt från baslinjen hos patienter behandlade med sitagliptin var liknande den hos placebobehandlade patienter. I denna studie fanns en liknande förekomst av hypoglykemi hos patienter som behandlades med sitagliptin eller placebo.
I en 24-veckors placebokontrollerad initial terapifaktorstudie gav sitagliptin 50 mg två gånger dagligen i kombination med metformin (500 mg eller 1000 mg två gånger dagligen) signifikanta förbättringar av glykemiska parametrar jämfört med båda monoterapierna. Kroppsviktminskning med samtidig sitagliptin- och metforminbehandling liknade den som ses med metformin ensamt eller med placebo; Det var ingen förändring från baslinjen hos patienter som tog sitagliptin enbart. Incidensen av hypoglykemi var liknande mellan behandlingsgrupperna.
Studera med sitagliptin i kombination med metformin och en sulfonylurea
En 24-veckors placebokontrollerad studie utformades för att utvärdera effekten och säkerheten av sitagliptin (100 mg en gång dagligen) till glimepirid (ensamt eller i kombination med metformin). . Patienter som behandlades med sitagliptin hade en blygsam ökning av kroppsvikt (+1,1 kg) jämfört med patienter som behandlades med placebo.
Studera med sitagliptin i kombination med metformin och en PPARy -agonist
En 26-veckors placebokontrollerad studie utformades för att utvärdera effekten och säkerheten av sitagliptin (100 mg en gång dagligen) till kombinationen av pioglitazon och metformin. Tillägget av sitagliptin till pioglitazon och metformin resulterade i signifikanta förbättringar av de glykemiska parametrarna. Förändringen i kroppsvikt från baslinjen var liknande hos patienter som behandlades med sitagliptin och hos de som behandlades med placebo. Incidensen av hypoglykemi var också liknande hos patienter som behandlades med placebo patienter behandlade med sitagliptin eller placebo.
Studera med sitagliptin i kombination med metformin och insulin
En 24-veckors placebokontrollerad studie utformades för att utvärdera effekten och säkerheten av sitagliptin (100 mg en gång dagligen) tillsatt till insulin (vid en stabil dos i minst 10 veckor) med eller utan metformin (minst 1500 mg.). Hos patienter som tog förblandat insulin var den genomsnittliga dagliga dosen 70,9 U / dag. Hos patienter som tog icke-förblandat (mellanverkande / långverkande) insulin var den genomsnittliga dagliga dosen 44,3 U / dag. Tabell 2 visar data för 73% av patienterna som tog metformin. Tillägget av sitagliptin till insulin inducerade signifikanta förbättringar av glykemiska parametrar. Det fanns ingen signifikant förändring i kroppsvikt från baslinjen i någon av grupperna.
Tabell 2: Resultat för HbA1c i kombinationsterapistudier av sitagliptin e
placebokontrollerat metformin *
* Alla patienter som behandlas (avsikt att behandla analys).
† Minsta kvadrat betyder justerat för tidigare antihyperglykemisk terapistatus och baslinjevärde.
‡ sid
|| HbA1c (%) efter 24 veckor.
¶ HbA1c (%) efter 26 veckor.
§ Minsta kvadrater betyder justerat för insulinanvändning vid besök 1 [förblandad kontra icke-förblandad (mellanverkande eller långverkande)] och baslinje.
I en 52-veckors studie som jämförde effekten och säkerheten av att tillsätta sitagliptin 100 mg en gång dagligen eller glipizid (en sulfonureid) hos patienter med otillräcklig glykemisk kontroll av metformin som monoterapi, var sitagliptin liknande glipizid för att minska HbA1c. (-0,7% genomsnittlig förändring från baslinje till vecka 52, med baslinje HbA1c cirka 7,5% i båda grupperna.) Medeldosen glipizid som användes i jämförelsegruppen var 10 mg / dag med cirka 40% av patienterna som krävde en glipiziddos på ≤ 5 mg / dag under hela studien Patienter i sitagliptingruppen upplevde dock fler avbrott på grund av bristande effekt än i glipizidgruppen. Med sitagliptin visade en signifikant genomsnittlig minskning av kroppsvikten från baslinjen (-1,5 kg) jämfört med en signifikant viktökning hos patienter som fick glipizid ( +1,1 kg). studie, förhållandet proinsulin / insulin, en markör för insulinsyntes och frisättningseffektivitet, förbättrades med sitagliptin och förvärrades med behandling med glipizid. Förekomsten av hypoglykemi i sitagliptingruppen (4,9%) var signifikant lägre än i glipizidgruppen (32,0%).
En 24-veckors placebokontrollerad studie med 660 patienter var utformad för att utvärdera insulinsparande effekt och säkerhet för sitagliptin (100 mg en gång dagligen) tillsatt insulin glargin med eller utan metformin (minst 1500 mg) under intensifiering av insulinbehandling. Bland patienter som tog metformin var baslinjen HbA1c 8,70% och insulindosen var 37 IE / dag. Patienterna instruerades att titrera dosen insulin glargin baserat på fastande glukosvärden mätt med fingerstick. Bland patienter som tog metformin var veckan 24 ökningen av den dagliga insulindosen 19 IE / dag hos sitagliptinbehandlade patienter och 24 IE / dag hos placebobehandlade patienter. -1,35% kontra -0,90% hos patienter som behandlats med placebo, metformin och insulin, en skillnad på -0,45% [95% KI: -0,62, -0,29]. Incidensen av hypoglykemi var 24,9% hos patienter som behandlades med sitagliptin, metformin och insulin och 37,8% hos patienter som behandlats med placebo, metformin och insulin. Skillnaden berodde främst på en högre andel patienter i placebogruppen som upplevde tre eller fler episoder av hypoglykemi (9,1 mot 19,8%). Det var ingen skillnad i förekomsten av svår hypoglykemi.
Metformin
Handlingsmekanism
Metformin är en biguanid med antihyperglykemiska effekter, vilket sänker både basala och postprandiala plasmaglukosnivåer. Det stimulerar inte insulinsekretion och producerar därför inte hypoglykemi.
Metformin kan verka med tre mekanismer:
- minska produktionen av glukos i levern genom att hämma glukoneogenes och glykogenolys
- i muskler, genom att något öka insulinkänsligheten, förbättra perifert glukosupptag och dess användning
- bromsar tarmabsorberingen av glukos.
Metformin stimulerar den intracellulära syntesen av glykogen genom att verka på glykogensyntas. Metformin ökar transportkapaciteten för specifika typer av membranglukostransportörer (GLUT-1 och GLUT-4).
Klinisk effekt och säkerhet
Metformin har, oavsett effekt på blodsockret, en gynnsam effekt på lipidmetabolismen.Denna effekt har påvisats vid terapeutiska doser i medellånga och långsiktiga kontrollerade kliniska prövningar: metformin minskar nivåerna av totalt kolesterol, LDL-kolesterol och triglycerider .
Den prospektiva randomiserade UKPDS-studien visade den långsiktiga fördelen med intensiv glykemisk kontroll vid diabetes typ 2. Analys av resultat hos överviktiga patienter som behandlats med metformin efter enbart dietbrist visade:
-en signifikant minskning av den absoluta risken för diabetesrelaterade komplikationer i metforminbehandlingsgruppen (29,8 händelser / 1 000 patientår) mot diet ensam (43,3 händelser / 1 000 patientår), p = 0,0023, t.ex. mot de kombinerade behandlingsgrupperna sulfonureid och insulin som monoterapi (40,1 händelser / 1 000 patientår), p = 0,0034-en signifikant minskning av den absoluta risken för någon typ av diabetesrelaterad död: metformin 7,5 händelser / 1 000 patientår, ensam kost 12,7 händelser / 1000 patientår, p = 0,017
- en signifikant minskning av den absoluta risken för total dödlighet: metformin 13,5 händelser / 1 000 patientår mot diet ensam 20,6 händelser / 1000 patientår, (p = 0,011), och kontra kombinerade sulfonylurea- och insulinmonoterapigrupper 18,9 händelser / 1000 patientår (p = 0,021)
-en signifikant minskning av den absoluta risken för hjärtinfarkt: metformin 11 händelser / 1 000 patientår, ensam kost 18 händelser / 1 000 patientår, (p = 0,01).
TECOS var en randomiserad studie på 14 671 patienter i avsikt att behandla populationen med HbA1c-värden från ≥ 6,5 till 8,0% och med etablerad CV-sjukdom behandlad med sitagliptin (7 332) 100 mg dagligen (eller 50 mg per dag om baslinjen eGFR var ≥ 30 e
Under studiens gång var den totala uppskattade genomsnittliga (SD) skillnaden i HbA1c mellan sitagliptin- och placebogrupperna 0,29%, 95% KI (-0,32, -0,27); sid
Den primära kardiovaskulära slutpunkten var en sammansättning av tidigt kardiovaskulär död, icke-dödligt hjärtinfarkt, icke-dödlig stroke eller sjukhusvistelse för instabil angina. dödlig stroke; början av de enskilda komponenterna i den sammansatta primära slutpunkten; död av någon orsak; och sjukhusinläggningar för hjärtsvikt.
Efter en medianuppföljning på tre år ökade inte sitagliptin, vid tillägg till vanligt förekommande behandling, risken för allvarliga negativa kardiovaskulära händelser eller risken för sjukhusvistelse för hjärtsvikt jämfört med behandling som vanligtvis används utan sitagliptin hos patienter med diabetes. 2 (tabell 3).
Tabell 3: Priser för sammansatta kardiovaskulära utfall och huvudsakliga sekundära utfall
* Incidensen per 100 patientår beräknas som 100 × (totalt antal patienter med ≥1 händelse under den berättigade exponeringsperioden för de totala patientåren av uppföljningen).
† Baserat på en regionalt skiktad Cox -modell. För sammansatta slutpunkter motsvarar p-värdet ett non-inferioritetstest för att visa att riskförhållandet är mindre än 1,3. För alla andra slutpunkter motsvarar p-värdet ett test för skillnader i riskförhållanden.
‡ Analys av sjukhusvistelse för hjärtsvikt justerades för anamnestisk historia av hjärtsvikt vid baslinjen.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har avstått från skyldigheten att lämna in studieresultat med Janumet i alla undergrupper av den pediatriska populationen för typ 2 -diabetes mellitus (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).
05.2 "Farmakokinetiska egenskaper -
Janumet
En bioekvivalensstudie utförd på friska personer visade att Janumet -kombinationstabletter (sitagliptin / metforminhydroklorid) är bioekvivalenta med samtidig administrering av enstaka sitagliptinfosfat och metforminhydroklorid -tabletter.
De farmakokinetiska egenskaperna hos de enskilda aktiva substanserna i Janumet presenteras nedan.
Sitagliptin
Absorption
Efter oral administrering av en 100 mg dos till friska försökspersoner absorberades sitagliptin snabbt, med maximal plasmakoncentration (median Tmax) 1 till 4 timmar efter dos, var den genomsnittliga plasma-AUC för sitagliptin 8. 52 mcM • nu var Cmax 950 nM. Den absoluta biotillgängligheten för sitagliptin är cirka 87%. Eftersom samtidig administrering av en fettrik måltid med sitagliptin inte hade någon effekt på farmakokinetiken kan sitagliptin tas med eller utan måltider.
Plasma-AUC för sitagliptin ökade på ett dosproportionellt sätt. Dosproportionalitet fastställdes inte för Cmax och C24h (Cmax ökade mer än dosproportionalitet och C24h ökade i mindre utsträckning. Med avseende på dosproportionalitet).
Distribution
Den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady-state efter en engångsdos på 100 mg sitagliptin till friska försökspersoner är cirka 198 liter. Fraktionen av sitagliptin som binds till plasmaproteiner på ett reversibelt sätt är lågt (38%).
Biotransformation
Sitagliptin elimineras oförändrat främst via urinen, och metabolism är en mindre metabolisk väg. Cirka 79% av sitagliptin utsöndras oförändrat i urinen.
Efter en oral [14C] sitagliptindos utsöndrades cirka 16% av radioaktiviteten som metaboliter av sitagliptin. Spår av 6 metaboliter av sitagliptin har hittats och förväntas inte bidra till plasma-DPP-4-hämmande aktivitet av sitagliptin. in vitro indikerade att enzymet som främst är ansvarigt för den begränsade metabolismen av sitagliptin är CYP3A4, med bidrag från CYP2C8.
Data in vitro visade att sitagliptin inte är en hämmare av CYP -isoenzymer: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 eller 2B6, och inte är en inducerare av CYP3A4 och CYP1A2.
Eliminering
Efter administrering av en dos [14C] sitagliptin per oshos friska försökspersoner eliminerades cirka 100%av den administrerade radioaktiviteten i avföring (13%) eller urin (87%) inom en vecka efter administrering. Den uppenbara terminalen t1 / 2 efter en dos på 100 mg sitagliptin per os det var cirka 12,4 timmar. Sitagliptin ackumuleras endast minimalt vid flera doser. Renal clearance var cirka 350 ml / min.
Eliminering av sitagliptin sker först och främst via renal utsöndring och involverar aktiv tubulär utsöndring. Sitagliptin är ett substrat för den humana organiska anjontransportören 3 (hOAT-3), som kan vara involverad i renal eliminering av sitagliptin. Den kliniska relevansen av hOAT-3 för transport av sitagliptin har inte fastställts. Sitagliptin är också ett substrat för p-glykoprotein, vilket också kan vara involverat i förmedling av renal eliminering av sitagliptin, men ciklosporin, en p-glykoproteinhämmare, minskade inte sitagliptins renala clearance. Sitagliptin är inte ett substrat för sitagliptin. OCT2- eller OAT1- eller PEPT1 / 2 -transportörer. In vitro, hämmade sitagliptin inte OAT3 (IC50 = 160 mcM) eller p-glykoprotein (upp till 250 mcM) medierad transport vid terapeutiskt relevanta plasmakoncentrationer. I en klinisk studie hade sitagliptin en begränsad effekt på plasmakoncentrationen av digoxin, vilket tyder på att sitagliptin kan vara en svag hämmare av p-glykoprotein.
Kännetecken för patienter
Farmakokinetiken för sitagliptin var i allmänhet liknande hos friska försökspersoner och hos patienter med typ 2 -diabetes.
Nedsatt njurfunktion
En öppen enkeldosstudie genomfördes för att utvärdera farmakokinetiken för en minskad dos av sitagliptin (50 mg) hos patienter med varierande grader av kroniskt nedsatt njurfunktion jämfört med friska kontrollpersoner. Studien omfattade patienter med nedsatt njurfunktion som klassificerades med kreatininclearance som milda (50 till
Patienter med lätt nedsatt njurfunktion hade ingen kliniskt signifikant ökning av sitagliptinkoncentrationen i plasma jämfört med friska kontroller. En ungefär 2-faldig ökning av plasma AUC för sitagliptin observerades hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion och en ungefär 4-faldig ökning av AUC i plasma observerades hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion och ESRD vid hemodialys. Friska kontrollpersoner. Sitagliptin avlägsnades i begränsad utsträckning genom hemodialys (13,5% under en tre till fyra timmars hemodialys session med början 4 timmar efter dos).
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering av sitagliptin krävs hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-poäng ≤ 9). Det finns ingen klinisk erfarenhet av patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-poäng> 9), men eftersom sitagliptin i första hand elimineras renalt, förväntas inte allvarlig nedsatt leverfunktion påverka farmakokinetiken för sitagliptin.
Pensionärer
Ingen dosjustering krävs baserat på ålder. Ålder hade ingen kliniskt signifikant inverkan på farmakokinetiken för sitagliptin baserat på data från en farmakokinetisk analys av fas I och fas II.På äldre (65 till 80 år), cirka 19% högre plasmakoncentrationer av sitagliptin observerades än hos unga.
Pediatrisk population
Inga studier har utförts med sitagliptin på pediatriska patienter.
Andra egenskaper hos patienter
Ingen dosjustering är nödvändig baserat på kön, etnicitet eller kroppsmassindex (BMI). Dessa egenskaper hade ingen kliniskt signifikant effekt på sitagliptins farmakokinetik baserat på data från en fas I -sammansatt farmakokinetisk analys och data från en fas I och fas II -populationsfarmakokinetisk analys.
Metformin
Absorption
Efter en oral dos av metformin uppnås T på 2,5 timmar. Hos friska försökspersoner är metformins absoluta biotillgänglighet cirka 50-60%. Efter en oral dos var den oabsorberade fraktionen som återfanns i avföringen 20-30%.
Efter oral administrering är absorptionen av metformin mättbar och ofullständig Farmakokinetiken för absorptionen av metformin antas vara icke-linjär. Plasmakoncentrationer vid steady state uppnås inom 24-48 timmar och är i allmänhet mindre än 1 mcg / ml vid vanliga doser och doseringsscheman för metformin. I kontrollerade kliniska prövningar översteg maximala metforminplasmanivåer (Cmax) inte 5 mcg / ml, inte ens vid maximala doser.
Mat minskar omfattningen av metforminabsorption och saktar ner det något. Efter administrering av en dos på 850 mg skedde en 40% minskning av maximal plasmakoncentration, 25% minskning av AUC och 35 minuters förlängning av tiden till maximal plasmakoncentration. Den kliniska relevansen av denna minskning är okänd.
Distribution
Proteinbindningen är försumbar. Metformin bryts ner i röda blodkroppar. Blodtoppen är lägre än plasmatoppen och nås ungefär samtidigt. Röda blodkroppar representerar troligen ett sekundärt distributionsfack. Den genomsnittliga distributionsvolymen varierade från 63 - 276 L.
Biotransformation
Metformin utsöndras oförändrat i urinen. Inga metaboliter har identifierats hos människor.
Eliminering
Metformins renala clearance är> 400 ml / min, vilket indikerar att metformin elimineras genom glomerulär filtrering och tubulär utsöndring. Efter en oral dos är den uppenbara terminala eliminationshalveringstiden cirka 6,5 timmar. Vid nedsatt njurfunktion minskar renal clearance i proportion till den för kreatinin och därmed förlängs halveringstiden, vilket resulterar i ökade plasmanivåer av metformin.
05.3 Prekliniska säkerhetsdata -
Inga djurstudier har utförts med Janumet.
I 16-veckors studier där hundar behandlades med metformin enbart eller med en kombination av metformin och sitagliptin, observerades ingen ytterligare toxicitet vid kombinationsbehandlingen. Den icke observerade effektnivån (NOEL) i dessa studier observerades vid sitagliptinexponeringar cirka 6 gånger den mänskliga exponeringen och metforminexponeringen cirka 2,5 gånger den mänskliga exponeringen.
Följande data härleds från studier som utförts med sitagliptin eller metformin separat.
Sitagliptin
Njur- och levertoxicitet observerades hos gnagare vid systemiska exponeringsvärden lika med 58 gånger den mänskliga exponeringen, medan ingen effektnivå befanns vara 19 gånger den mänskliga exponeringen. Hos råttor observerades snittabnormaliteter vid exponeringsnivåer lika med 67 gånger den humana kliniska exponeringen; no-effect-nivån för denna händelse var 58-faldig baserat på en 14-veckors råttstudie. Relevansen av dessa data för människor är okänd. Övergående, behandlingsrelaterade fysiska tecken har observerats hos hundar vid exponeringsnivåer cirka 23 gånger den kliniska exponeringsnivån, varav några tyder på neural toxicitet, såsom öppen munandning, salivation, vit skummande uppkastning, ataxi, tremor, minskad aktivitet och / eller böjd hållning. Vid doser som motsvarar ungefär 23 gånger den systemiska exponeringsnivån hos människor observerades också mycket mild till mild skelettmuskeldegeneration histologiskt. Ingen effektnivå för dessa händelser hittades vid en exponering som var lika med 6 gånger den kliniska exponeringsnivån.
Sitagliptin visade inte genotoxicitet i prekliniska studier. Sitagliptin var inte cancerframkallande hos möss. Hos råttor var det en ökning av förekomsten av leveradenom och karcinom vid systemiska exponeringsnivåer som är lika med 58 gånger mänsklig exponering. Eftersom hepatotoxicitet visade sig vara korrelerat med induktion av levercancer hos råttor, ökade levertumörer hos råtta är sannolikt sekundär till den kroniska levertoxiciteten som uppstår vid dessa höga doser.
På grund av den stora säkerhetsmarginalen (19 gånger på denna nivå utan effekt) anses dessa neoplastiska skador inte relevanta för exponeringsförhållandena hos människor.
Inga behandlingsrelaterade negativa effekter på fertiliteten observerades hos han- och honråttor behandlade med sitagliptin före och under parning.
I utvecklingsstudier före / efter födseln utförda på råttor visade sitagliptin inga negativa effekter.
Reproduktionstoxicitetsstudier visade en liten behandlingsrelaterad ökning av förekomsten av missbildningar i fostrets revben (frånvarande, hypoplastiska och vågiga revben) hos råttor till systemiska exponeringsnivåer 29 gånger högre än exponeringsnivåer hos människor. Maternell toxicitet observerades hos kaniner vid exponeringsnivåer som var högre än 29 gånger de mänskliga exponeringsnivåerna.På grund av de stora säkerhetsmarginalerna tyder dessa fynd inte på förekomst av relevanta reproduktionsrisker hos människor. Sitagliptin utsöndras i avsevärda mängder i mjölk från lakterande råttor (mjölk / plasmaförhållande: 4: 1).
Metformin
Icke-kliniska data avseende metformin visar ingen särskild risk för människor baserat på konventionella farmakologiska säkerhetsstudier, toxicitet vid upprepade doser, gentoxicitet, cancerframkallande potential, reproduktionstoxicitet.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION -
06.1 Hjälpämnen -
Kärnan på surfplattan
mikrokristallin cellulosa (E460),
povidon K29 / 32 (E1201),
natriumlaurylsulfat,
natriumstearylfumarat.
Tabletbeläggning
polyvinylalkohol,
makrogol 3350,
talk (E553b),
titandioxid (E171),
röd järnoxid (E172),
svart järnoxid (E172).
06.2 Inkompatibilitet "-
Inte relevant.
06.3 Giltighetstid "-
2 år.
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar -
Förvaras vid högst 30 ° C.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll -
Opaka blister (PVC / PE / PVDC och aluminium).
Förpackningar med 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 filmdragerade tabletter, multipelförpackningar innehållande 196 (2 förpackningar med 98) och 168 (2 förpackningar med 84) filmdragerade tabletter. Förpackningsstorlek om 50 x 1 filmdragerade tabletter i perforerade endosblister.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
06.6 Anvisningar för användning och hantering -
Oanvänd medicin och avfall från detta läkemedel måste kasseras i enlighet med lokala föreskrifter.
07.0 INNEHAVARE AV "MARKNADSFÖRINGANDE GODKÄNNANDE" -
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Storbritannien
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND -
EU/1/08/455/001
038672010
EU/1/08/455/002
038672022
EU/1/08/455/003
038672034
EU/1/08/455/004
038672046
EU/1/08/455/005
038672059
EU/1/08/455/006
038672061
EU/1/08/455/007
038672073
EU/1/08/455/015
EU/1/08/455/017
038672174
EU/1/08/455/019
038672198
EU/1/08/455/020
038672200
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDE -
Datum för det första godkännandet: 16 juli 2008
Datum för senaste förnyelse: 13 mars 2013
10.0 DATUM FÖR REVISION AV TEXTEN -
12 december 2016
-cos-e-perch-si-esegue.jpg)
