MULTAQ - BIPACKSEDEL - BROSCHYRER

Huvud / broschyrer / 2021

Multaq - Bipacksedel

Indikationer Kontraindikationer Försiktighetsåtgärder vid användning Interaktioner Varningar Dosering och användningssätt Överdosering Biverkningar Hållbarhet och lagring

Aktiva ingredienser: Dronedarone

MULTAQ 400 mg filmdragerade tabletter

Varför används Multaq? Vad är det för?

MULTAQ innehåller en aktiv substans som kallas dronedaron. Det tillhör en grupp läkemedel som kallas antiarytmika som hjälper till att reglera hjärtslaget.

MULTAQ används om du har ett hjärtslagsproblem som hjärtslag med oregelbunden rytm (förmaksflimmer) och en behandling som kallas kardioversion har återfört din puls till det normala.

MULTAQ förhindrar att problem med oregelbundna hjärtslag återkommer. Din läkare kommer att överväga alla tillgängliga behandlingsalternativ innan du förskriver MULTAQ.

Kontraindikationer När Multaq inte ska användas

Ta inte MULTAQ:

om du är allergisk mot dronedaron eller något annat innehållsämne i detta läkemedel
om du har problem som påverkar hjärtats nerver (hjärtblock). Ditt hjärta kan slå mycket långsamt eller du kan bli yr. Om du har implanterats med en pacemaker för den här typen av problem kan du ta MULTAQ
om du har en mycket långsam puls (mindre än 50 slag per minut),
och EKG (elektrokardiogram) visade ett hjärtproblem som kallas ett "sträckt QTc -intervall" (detta intervall är större än 500 millisekunder)
om du har en typ av förmaksflimmer (AF) som kallas permanent förmaksflimmer. Vid permanent förmaksflimmer har AF funnits länge (minst 6 månader) och läkaren har beslutat att inte återställa hjärtrytmen till normal förmaksrytm med en behandling som kallas kardioversion
om du har eller har haft ett problem som hindrar ditt hjärta från att pumpa blod runt din kropp som det ska (ett tillstånd som kallas hjärtsvikt). Du kan uppleva svullnad i fötter eller ben, andningsproblem när du ligger eller sover eller andnöd när du rör dig
om andelen blod som pumpar hjärtat varje gång det drar ihop sig är för låg (ett tillstånd som kallas dysfunktion i vänster kammare)
om du tidigare har tagit amiodaron (annan antiarytmisk medicin) och har haft lung- eller leverproblem
om du tar läkemedel mot en "infektion (inklusive svampinfektioner eller AIDS), för allergier, för hjärtproblem, för depression eller efter en transplantation (se" Andra läkemedel och MULTAQ "nedan. gör att du kan få mer information på vilken typ av läkemedel du inte kan ta tillsammans med MULTAQ)
om du har ett allvarligt leverproblem
om du har ett allvarligt njurproblem
om du tar dabigatran (se avsnittet nedan "Andra läkemedel och MULTAQ").

Om något av ovanstående gäller dig, ta inte MULTAQ.

Försiktighetsåtgärder vid användning Vad du behöver veta innan du tar Multaq

Tala med din läkare eller apotekspersonal innan du tar MUTAQ om:

har ett problem som orsakar låga nivåer av kalium eller magnesium i blodet. Detta problem måste åtgärdas innan behandling med MULTAQ påbörjas
är över 75 år
har ett tillstånd där kranskärlen som levererar blod till hjärtat hårdnar och krymper i bredd (kranskärlssjukdom).

Medan du behandlas med MULTAQ, tala om för din läkare om

förmaksflimmer blir permanent medan du tar MULTAQ. Du måste sluta ta MULTAQ
lider av svullnad i fötter eller ben, andningssvårigheter när du ligger eller sover, andfåddhet vid rörelse eller viktökning (vilket är tecken och symtom på hjärtsvikt)
Tala omedelbart för din läkare om du utvecklar några av dessa tecken och symtom på leverproblem: ont i magen (buken), aptitlöshet, illamående, kräkningar, gulfärgning av huden eller ögonvitor (gulsot), ovanlig färg mörk urin , trötthet (särskilt i samband med de andra symptomen som beskrivs ovan), klåda
du har andfåddhet eller torr hosta. Tala om för din läkare som kommer att kontrollera dina lungor.

Om något av ovanstående gäller dig (eller om du är osäker), tala med din läkare eller apotekspersonal innan du tar MULTAQ.

Hjärt-, lung- och blodprov

Din läkare kan utföra tester medan du tar MULTAQ för att kontrollera ditt hälsotillstånd och hur läkemedlet fungerar för dig.

Läkaren kan kontrollera hjärtats elektriska aktivitet med ett EKG (elektrokardiogram).
Din läkare kommer att beställa blodprov för att kontrollera din leverfunktion innan du börjar ta MULTAQ och under behandlingen.
Om du tar vissa läkemedel som förhindrar blodproppar som warfarin, kommer din läkare att ordinera ett blodprov som kallas INR för att kontrollera om läkemedlet fungerar bra
Läkaren kan också utföra andra blodprov. Resultaten av ett av blodproven för att kontrollera njurfunktionen (kreatininnivåer i blodet) kan förändras efter administrering av MULTAQ. Din läkare kommer att ta hänsyn till detta när du kontrollerar dina blodprov och kommer att använda ett annat riktmärke för "normala" blodkreatininnivåer.
Din läkare kan utföra en klinisk utvärdering av dina lungor.

I vissa fall kan det vara nödvändigt att avbryta behandlingen med MULTAQ.

Berätta för någon som kontrollerar blodprov att de tar MULTAQ.

Barn och ungdomar

MULTAQ rekommenderas inte för barn och ungdomar under 18 år.

Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan förändra effekten av Multaq

Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel.

Beroende på ditt tillstånd kan din läkare rekommendera användning av ett läkemedel mot bildning av blodproppar (antikoagulantia).

MULTAQ och vissa andra läkemedel kan interagera med varandra och orsaka allvarliga biverkningar. Din läkare kan besluta att ändra dosen för andra läkemedel du tar.

Du ska inte ta något av följande läkemedel tillsammans med MULTAQ:

andra läkemedel som används för att kontrollera oregelbundna eller snabba hjärtslag såsom flecainamid, propafenon, kinidin, disopyramid, dofetilid, sotalol, amiodaron
vissa läkemedel som används för att behandla svampinfektioner som ketokonazol, voricanozol, itrakonazol eller posakonazol
vissa läkemedel mot depression som kallas tricykliska antidepressiva medel
vissa lugnande läkemedel som kallas fenotiaziner
bepridil för bröstsmärta orsakad av hjärtsjukdom
telitromycin, erytromycin eller klaritromycin (antibiotika mot infektioner)
terfenadin (ett allergimedicin)
nefazodon (ett läkemedel mot depression)
cisaprid (ett läkemedel för uppstötning av mat eller sur vätska från magen till munnen)
ritonavir (ett AIDS -läkemedel)
dabigatran (ett läkemedel mot blodproppar).

Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar något av följande läkemedel:

andra läkemedel som används för högt blodtryck, bröstsmärtor orsakade av hjärtsjukdomar eller andra hjärtproblem, såsom verapamil, diltiazem, nifedipin, metoprolol, propranolol eller digoxin
vissa läkemedel som används för att sänka kolesterolhalten i blodet (t.ex. simvastatin, lovastatin, atorvastatin eller rosuvastatin)
vissa läkemedel mot blodproppsbildning, såsom warfarin
vissa läkemedel mot epilepsi som kallas fenobarbital, karbamazepin eller fenytoin
sirolimus, takrolimus, everolimus och cyklosporin (används efter en transplantation)
Johannesört (johannesört) - ett växtbaserat läkemedel mot depression
rifampicin - mot tuberkulos.

MULTAQ med mat och dryck

Drick inte grapefruktjuice medan du tar MULTAQ. Denna dryck kan öka mängden dronedaron i ditt blod och sannolikheten för att få biverkningar.

Varningar Det är viktigt att veta att:

Graviditet och amning

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga din läkare innan du tar detta läkemedel.

MULTAQ rekommenderas inte om du är gravid eller tror att du är gravid.
Ta inte MULTAQ om du är en kvinna som kan skaffa barn och du inte använder effektivt preventivmedel.
Sluta ta tabletterna och kontakta din läkare omedelbart om du blir gravid medan du tar MULTAQ.
Om du är en mamma som ammar en baby, rekommenderas att du rådgör med din läkare innan du tar MULTAQ.

Köra och använda maskiner

MULTAQ påverkar vanligtvis inte förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. Din förmåga att köra bil och använda maskiner kan dock försämras av oönskade effekter som trötthet (om någon).

MULTAQ innehåller laktos

Laktos är en typ av socker. Om din läkare har fått veta att du inte tål vissa sockerarter, kontakta din läkare innan du tar detta läkemedel.

Dosering och användningssätt Så här använder du Multaq: Dosering

Behandling med MULTAQ kommer att ske under överinseende av en läkare med erfarenhet av behandling av hjärtsjukdomar.

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Kontakta din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Om du behöver byta från amiodaron (ett annat läkemedel mot oregelbunden hjärtslag) till MULTAQ, kommer din läkare att hantera den förändringen med försiktighet.

Hur mycket medicin ska man ta

Vanlig dos är en tablett på 400 mg två gånger om dagen. Ta:

en tablett under frukosten e
en tablett under middagen.

Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tycker att läkemedlet är för starkt eller för svagt.

Hur man tar detta läkemedel

Svälj tabletten hel med en drink vatten under en måltid. Tabletten får inte delas upp i lika stora doser.

Om du har glömt att ta MULTAQ

Ta inte en dubbel dos för att kompensera för en glömd tablett. Ta din nästa dos vid den tid på dagen du brukar ta den.

Om du slutar att ta MULTAQ

Sluta inte ta detta läkemedel utan att först ha råd med din läkare eller apotekspersonal.

Fråga din läkare eller apotekspersonal om du har ytterligare frågor om användningen av detta läkemedel.

Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Multaq

Kontakta din läkare eller närmaste akutmottagning eller sjukhus omedelbart. Ta med dig läkemedelsförpackningen.

Biverkningar Vilka är biverkningarna av Multaq

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.

Följande biverkningar har rapporterats vid användning av detta läkemedel: Tala omedelbart för din läkare, om du märker någon av följande allvarliga biverkningar - du kan behöva akut medicinsk hjälp

Mycket vanliga (drabbar fler än 1 av 10 patienter)

sjukdom orsakad av att hjärtat inte pumpar blodet runt kroppen ordentligt som det borde (kongestivt hjärtsvikt). I kliniska studier observerades denna biverkning med liknande frekvens hos patienter som behandlats med MULTAQ och hos obehandlade patienter. Tecken på sjukdomen inkluderar svullnad i fötter eller ben, andningssvårigheter när man ligger eller sover, andfåddhet när man rör sig eller viktökning.

Vanliga (drabbar upp till 1 av 10 patienter)

Diarré, kräkningar när de är överdrivna eftersom det kan leda till njurproblem.
Långsam hjärtslag.

Mindre vanliga (drabbar upp till 1 av 100 patienter)

Inflammation i lungorna (inklusive ärrbildning och förtjockning av lungorna). Tecknen inkluderar andfåddhet eller en oproduktiv hosta.

Sällsynta (drabbar upp till 1 av 1000 patienter)

Leverproblem, inklusive livshotande leversvikt. Tecknen inkluderar smärta eller obehag i magen (buken), aptitlöshet, illamående, kräkningar, gulfärgning av huden eller ögonvitorna (gulsot), onormal mörkfärgning av urinen, trötthet (särskilt i samband med andra symptom som anges ovan) , kliar.
Allergiska reaktioner, inklusive svullnad i ansikte, läppar, mun, tunga eller hals.

Andra biverkningar inkluderar:

Mycket vanliga (drabbar fler än 1 av 10 patienter)

förändringar i resultaten av ett blodprov: dina kreatininnivåer i blodet
förändringar i EKG (elektrokardiogram), kallad förlängd QTc enligt Bazett.

Vanliga (drabbar upp till 1 av 10 patienter)

matsmältningsproblem som diarré, illamående, kräkningar och magont
känner mig trött
hudproblem som utslag eller klåda
förändringar i resultaten av blodprov som används för att kontrollera leverfunktionen.

Mindre vanliga (drabbar upp till 1 av 100 patienter)

andra hudproblem som rodnad i huden eller eksem (rodnad, klåda, brännande eller blåsbildning)
huden är mer känslig för solen
förändring i smak.

Sällsynta (drabbar upp till 1 av 1000 patienter)

förlust av smak
inflammation i blodkärl (vaskulit inklusive leukocytoklastisk vaskulit).

Rapportering av biverkningar

Tala med din läkare eller apotekspersonal om du får några biverkningar. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel.

Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet.

Genom att rapportera biverkningar kan du hjälpa till att ge mer information om läkemedlets säkerhet

Giltighetstid och lagring

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatumet som står på blister och kartong efter "EXP". Utgångsdatumet avser den sista dagen i den angivna månaden.

Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsförhållanden.

Använd inte detta läkemedel om du märker synliga tecken på försämring (se avsnitt 6 "Beskrivning av hur MULTAQ ser ut och förpackningens innehåll").

Kasta inga läkemedel i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare om hur du ska kasta läkemedel som du inte använder längre. Detta skyddar miljön.

Annan information

Vad MULTAQ innehåller

Den aktiva ingrediensen är dronedaron. Varje filmdragerad tablett innehåller 400 mg dronedaron (som hydroklorid).
Övriga ingredienser i tablettkärnan är: hypromellos (E464), majsstärkelse, crospovidon (E1202), poloxamer 407, laktosmonohydrat, kolloidal vattenfri kiseldioxid, magnesiumstearat (E572).
Övriga ingredienser i tablettbeläggningen är: hypromellos (E464), makrogol 6000, titandioxid (E171), karnaubavax (E903).

Beskrivning av hur MULTAQ ser ut och paketets innehåll

MULTAQ är en vit, oval, filmdragerad tablett (tablett) präglad med en dubbel våg på ena sidan och siffran "4142" på den andra sidan.

MULTAQ filmdragerade tabletter levereras i ogenomskinliga PVC- och aluminiumblisterförpackningar med 20, 50, 60 tabletter och i förpackningar med 100x1 tabletter i ogenomskinliga PVC- och aluminiumperforerade endosblister.

Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.

Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.

Mer information om Multaq finns på fliken "Sammanfattning av egenskaper". 01.0 LÄKEMEDLETS NAMN 02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING 03.0 LÄKEMEDELSFORM 04.0 KLINISKA UPPGIFTER 04.1 Terapeutiska indikationer 04.2 Dosering och administreringssätt 04.3 Kontraindikationer 04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder 04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion4.6 och laktation0.4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner0.4.8 Biverkningar0.04.0 Överdosering0.5.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER0.5.1 Farmakodynamiska egenskaper0.5.2 Farmakokinetiska egenskaper0.3.3 Prekliniska säkerhetsdata0.6.0 INFORMATION FARMACEUTIKAL 06.1 Hjälpämnen 06.2 Inkompatibilitet 06.3 för lagring 06.5 Förpackningens art och förpackningens innehåll 06.6 Anvisningar för användning och hantering 07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING08 .0 FÖRFARANDE FÖR FÖRSÄLJNING 09.0 DATUM FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET 10.0 DATUM FÖR ÖVERSIKT AV TEXTEN 11.0 FÖR RADIOPARMÄKEMEDEL, HELA DATA OM INTERN STRÅLNINGSDOSIMETRI 12.0 FÖR RADIO -DROGAR, YTTERLIGARE DETALJERADE INSTRUKTIONER OM ESTEMPORANEA PREPARATION

01.0 LÄKEMEDLETS NAMN

MULTAQ 400 MG -TABLETTER Täckta med film

02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett innehåller 400 mg dronedaron (som hydroklorid).

Hjälpämnen med kända effekter:

Varje tablett innehåller också 41,65 mg laktos (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

03.0 LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett (tablett).

Vita, avlånga tabletter graverade med en dubbel våg på ena sidan och siffran "4142" på den andra sidan.

04.0 KLINISK INFORMATION

04.1 Terapeutiska indikationer

MULTAQ är indicerat för att bibehålla sinusrytmen efter framgångsrik kardioversion hos kliniskt stabila vuxna patienter med paroxysmal eller ihållande förmaksflimmer (AF). Med tanke på dess säkerhetsprofil (se avsnitt 4.3 och 4.4) ska MULTAQ endast förskrivas efter att alternativa behandlingsalternativ har utvärderats.

MULTAQ ska inte ges till patienter med systolisk dysfunktion i vänster kammare eller till patienter med tidigare eller nuvarande hjärtsvikt.

04.2 Dosering och administreringssätt

Behandling med MULTAQ ska endast inledas och övervakas under överinseende av en specialistläkare (se avsnitt 4.4).

Behandling med MULTAQ kan påbörjas i poliklinisk miljö.

Behandling med klass I eller III antiarytmika (t.ex. flecainid, propafenon, kinidin, disopyramid, dofetilid, sotalol, amiodaron) bör avbrytas innan behandling med MULTAQ påbörjas.

Det finns begränsad information om den optimala tidpunkten för att byta från amiodaron till MULTAQ. Det måste beaktas att amiodaron kan ha en lång verkningstid efter avbrottet på grund av den långa halveringstiden. Om en omkoppling planeras bör detta göras under överinseende av en specialistläkare (se avsnitt 4.3 och 5.1).

Dosering

Hos vuxna är den rekommenderade dosen 400 mg två gånger om dagen. Det rekommenderas att ta

• en tablett under frukosten e

• en tablett under middagen

Grapefruktjuice ska inte tas samtidigt som MULTAQ (se avsnitt 4.5).

Om en dos missas ska patienten ta nästa dos vid vanlig tid på dagen och ska inte ta en dubbel dos.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för MULTAQ hos barn under 18 år har ännu inte fastställts. Det finns inga tillgängliga data.

Pensionärer

Läkemedlets effekt och säkerhet var jämförbar hos äldre patienter som inte har drabbats av andra hjärt-kärlsjukdomar och hos yngre patienter. Försiktighet bör iakttas hos patienter ≥ 75 år när co-morbiditet finns (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1) Även om plasmaexponeringen hos äldre kvinnliga försökspersoner var högre i en farmakokinetisk studie på friska försökspersoner anses dosjustering inte nödvändig (se avsnitt 5.1 och 5.2).

Leverinsufficiens

På grund av brist på data är MULTAQ kontraindicerat hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3 och 4.4). Ingen dosjustering krävs hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).

Njursvikt

MULTAQ är kontraindicerat hos patienter med svår njurinsufficiens (kreatininclearance (CrCl)

Administreringssätt

Oral användning

Det rekommenderas att tabletten sväljs hel med ett glas vatten under en måltid. Tabletten kan inte delas upp i lika stora doser.

04.3 Kontraindikationer

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

• Andra eller tredje gradens atrioventrikulära block, komplett grenblock, distalt block, dysfunktionsnoder dysfunktion, förmaksledningsdefekter eller sinus nod sjukdom (om inte läkemedlet används i kombination med en pacemaker som fungerar).

• Bradykardi -slag per minut (bpm)

• Permanent förmaksflimmer (AF -varaktighet ≥ 6 månader eller inte känd) och försök att återställa sinusrytmen anses inte längre vara möjlig av läkaren

• Instabila hemodynamiska tillstånd

• Tidigare eller nuvarande hjärtsvikt eller dysfunktion i vänster kammare

• Lever- och lungtoxicitet relaterad till tidigare användning av amiodaron

• Samtidig administrering av potenta cytokrom P 450 (CYP) 3A4-hämmare såsom ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, telitromycin, klaritromycin, nefazodon och ritonavir (se avsnitt 4.5)

• Läkemedel som kan framkalla "torsades de pointes" såsom fenotiazin, cisaprid, bepridil, tricykliska antidepressiva medel, terfenadin och vissa orala makrolider (t.ex. erytromycin), klass I och III antiarytmika (se avsnitt 4.5)

• QTc -intervall (Bazetts formel) ≥ 500 millisekunder

• Allvarlig leverinsufficiens

• Allvarlig njurinsufficiens (CrCl

• Samtidig administrering av dabigatran

04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning

Noggrann övervakning rekommenderas under administrering av dronedaron genom periodisk utvärdering av hjärt-, lever- och lungfunktion (se nedan). Om förmaksflimmer återkommer bör övervägande av dronedaron övervägas. Dronedaronbehandling ska avbrytas om patienten utvecklar något av de tillstånd som kan leda till någon av de kontraindikationer som nämns i avsnitt 4.3. Samtidig administrering av läkemedel som digoxin och antikoagulantia bör övervakas.

Patienter som utvecklar permanent förmaksflimmer under behandlingen

En klinisk studie på patienter med permanent förmaksflimmer (varaktighet av förmaksflimmer i minst 6 månader) och med kardiovaskulära riskfaktorer avslutades för tidigt på grund av ett överskott av dödsfall relaterade till kardiovaskulära orsaker, stroke och hjärtsvikt hos patienter som fick MULTAQ (se avsnitt 5.1). Det rekommenderas att EKG utförs regelbundet, minst var sjätte månad. Om patienter som behandlas med MULTAQ utvecklar permanent förmaksflimmer bör behandlingen med MULTAQ avbrytas.

Patienter med tidigare eller nuvarande hjärtsvikt eller systolisk dysfunktion i vänster kammare.

MULTAQ är kontraindicerat hos patienter med hemodynamiskt instabila tillstånd, med tidigare eller nuvarande hjärtsvikt eller systolisk dysfunktion i vänster kammare (se avsnitt 4.3).

Patienterna bör noggrant utvärderas med avseende på symtom på hjärtsvikt. Nya debut eller förvärrade episoder av hjärtsvikt har spontant rapporterats under behandling med MULTAQ. Patienter bör rådas att konsultera sin läkare om de utvecklar eller upplever tecken eller symtom på hjärtsvikt, såsom viktökning, hjärtsviktberoende ödem eller ökad dyspné. Om hjärtsvikt utvecklas ska behandlingen med MULTAQ avbrytas.

Patienter ska övervakas för utveckling av systolisk dysfunktion i vänster kammare under behandlingen. Om systolisk dysfunktion i vänster kammare uppstår bör behandlingen med MULTAQ avbrytas.

Patienter med kranskärlssjukdom

Försiktighet krävs hos patienter med kranskärlssjukdom.

Pensionärer

Försiktighet krävs hos äldre patienter ≥ 75 år med multipel komorbiditet (se avsnitt 4.2 och 5.1).

Leverskada

Fall av hepatocellulär skada, inklusive livshotande akut leversvikt, har rapporterats hos patienter som behandlats med MULTAQ efter dess marknadsföring. Leverfunktionstester bör utföras innan behandling med dronedaron påbörjas, efter en vecka och efter en månad från början av behandlingen och upprepas sedan varje månad i sex månader, vid den 9: e och 12: e månaden och därefter regelbundet.

Om alaninaminotransferas (ALAT) -nivåerna är lika med eller större än 3 gånger den övre gränsen för det normala (ULN), bör ALAT -nivåerna mätas om inom 48 till 72 timmar. Om ALAT -nivåerna bekräftas vara 3 x ULN eller högre bör behandlingen med dronedaron avbrytas.

Lämplig undersökning och noggrann observation av patienter bör fortsätta tills ALAT -nivåerna normaliseras.

Patienter ska omedelbart rapportera alla symtom på potentiell leverskada (till exempel nystartad svår buksmärta, anorexi, illamående, kräkningar, feber, sjukdomskänsla, trötthet, gulsot, mörkfärgad urin eller klåda) till sin läkare.

Hantering av "ökningen av kreatininemi

En ökning av blodkreatinin (genomsnittlig ökning med 10 μmol / L) observerades hos friska försökspersoner och patienter efter administrering av dronedaron 400 mg två gånger dagligen. Hos de flesta patienter sker denna ökning strax efter att behandlingen påbörjats och når en platå efter sju dagar. Det rekommenderas att plasmakreatininvärden mäts före och 7 dagar efter att dronedaronbehandlingen påbörjats. Om en ökning av serumkreatinin observeras bör serumkreatinin mätas om efter ytterligare 7 dagar.Om ingen ytterligare ökning av serumkreatinin observeras bör detta värde användas som ett nytt utgångsreferensvärde med hänsyn till att denna ökning kan förväntas efter administrering av dronedaron. Om serumkreatinin fortsätter att stiga bör ytterligare undersökning och avbrott av behandlingen övervägas.

En ökning av blodkreatinin behöver inte nödvändigtvis leda till att behandlingen med ACE -hämmare eller Angiotensin II -receptorantagonister (sartaner) avbryts.

Större ökning av kreatininnivåer efter påbörjad behandling med dronedaron har rapporterats efter marknadsföringen. Vissa fall rapporterar också en ökning av ureakväve i blodet möjligen på grund av hypoperfusion sekundärt till utvecklingen av kongestivt hjärtsvikt (förstadium av ureakväve i blodet). Renal) . I sådana fall ska dronedaron avbrytas (se avsnitt 4.3 och 4.4). Det rekommenderas att njurfunktionen övervakas regelbundet och att ytterligare undersökningar övervägs vid behov.

Elektrolyt obalans

Eftersom antiarytmiska läkemedel kan vara ineffektiva eller arytmogena hos patienter med hypokalemi, bör eventuell kalium- eller magnesiumbrist korrigeras före start och under behandling med dronedaron.

Förlängning av QT -segmentet

Den farmakologiska aktiviteten för dronedaron kan orsaka en måttlig förlängning av QTc beräknat med Bazetts formel (cirka 10 millisekunder) relaterat till långvarig repolarisering. Dessa variationer är relaterade till den terapeutiska effekten av dronedaron och återspeglar inte dess toxicitet. Uppföljning, inklusive EKG (elektrokardiogram), rekommenderas under behandlingen. Dronedaronbehandling bör avbrytas om QTc-intervallet (Bazetts formel) är ≥ 500 millisekunder (se avsnitt 4.3).

Baserat på klinisk erfarenhet visade dronedaron en låg proarytmisk effekt och en minskning av arytmisk död i ATHENA -studien (se avsnitt 5.1).

Proarytmiska effekter kan dock uppstå i särskilda situationer, t.ex. vid samtidig användning av läkemedel som främjar arytmi och / eller elektrolytstörningar (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Fall av interstitiell lungsjukdom inklusive lunginflammation och lungfibros har rapporterats efter marknadsföring.Förekomsten av dyspné eller icke-produktiv hosta kan relateras till lungtoxicitet och patienter bör utvärderas noggrant kliniskt. .

Interaktioner (se avsnitt 4.5)

Digoxin.

Administrering av dronedaron till patienter som behandlas med digoxin kan leda till ökade plasmakoncentrationer av digoxin och därmed förvärra symtomen och tecknen i samband med digoxintoxicitet.

Klinisk, biologisk och EKG -övervakning rekommenderas och dosen digoxin halveras. Dessutom kan en synergistisk effekt på puls och atrioventrikulär ledning uppstå.

Samadministrationen av betablockerare eller kalciumkanalblockerare som har en depressiv effekt på sinusnoden och den atrioventrikulära noden bör utföras med försiktighet. Dessa läkemedel bör administreras initialt i låga doser och dosökning bör endast bestämmas efter utvärdering av EKG. Det rekommenderas att EKG utförs och dosen justeras vid behov hos patienter som redan får kalciumkanalblockerare eller betablockerare innan behandling med dronedaron påbörjas. .

Antikoagulantia

Patienterna bör behandlas på lämpligt sätt med antikoagulantioterapi enligt kliniska riktlinjer för behandling av AF. International Normalized Ratio (INR) bör övervakas noggrant efter att dronedaronbehandling påbörjats hos patienter som tar vitamin K -antagonister, som anges i trycksaken för dessa produkter.

Användning av induktorer rekommenderas inte potent CYP 3A4 såsom rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin eller johannesört (johannesört).

Monoaminoxidas (MAO) -hämmare kan minska clearance av den aktiva metaboliten av dronedaron och bör därför användas med försiktighet.

Statiner måste användas med försiktighet. Lägre start- och underhållsdoser för statiner bör övervägas och patienter bör övervakas för kliniska tecken på muskeltoxicitet.

Patienter bör rådas att undvika drycker som innehåller grapefruktjuice under administrering av dronedarone.

Laktos

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta detta läkemedel.

04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion

Dronedaron metaboliseras huvudsakligen av CYP 3A4 (se avsnitt 5.2). Därför kan CPY 3A4 -hämmare och inducerare interagera med dronedaron.

Dronedaron är en måttlig hämmare av CYP 3A4, CYP 2D6 och en potent hämmare av Pglykoproteiner (P-gp). Därför kan dronedaron interagera med läkemedel som är substrat för Pgp, CYP 3A4 eller CYP 2D6. Dronedaron och / eller dess metaboliter har också visats in vitro att hämma transportproteiner som tillhör familjerna Organic Anion Transporters (OAT), Organic Anion Transport Polypeptides (OATP) och Organic Cation Transporters (OCT).

Dronedaron har ingen signifikant potentiell effekt på hämningen av substraten CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 och CYP 2B6.

En potentiell farmakodynamisk interaktion med betablockerare, kalciumkanalblockerare och digitalis kan också förväntas.

Läkemedel som kan framkalla "torsades de pointes"

Läkemedel som kan framkalla "torsades de pointes" såsom fenotiaziner, cisaprid, bepridil, tricykliska antidepressiva medel, vissa orala makrolider (såsom erytromycin), terfenadin och klass I eller III antiarytmika är kontraindicerade på grund av den potentiella risken för att utveckla proarytmi (se avsnitt 4.3). Försiktighet bör iakttas vid samtidig administrering av betablockerare eller digitalis.

Andra läkemedels effekt på MULTAQ

Starka CYP 3A4 -hämmare

Upprepade dagliga doser på 200 mg ketokonazol resulterade i en 17-faldig ökning av dronedaronexponering. Därför är samtidig användning av ketokonazol och andra potenta CYP 3A4-hämmare som itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, ritonavir, telitromycin, klaritromycin eller nefazodon kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Måttliga / svaga hämmare av CYP 3A4

• Erytromycin

Erytromycin, en oral makrolid, kan framkalla torsades de pointes och är som sådan kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Upprepade doser av erytromycin (500 mg tre gånger dagligen i 10 dagar) resulterade i ökad exponering för dronedaron vid steady state med 3,8 gånger .

• Kalciumantagonister

Kalciumkanalblockerarna, diltiazem och verapamil, är måttliga substrat och / eller hämmare av CYP 3A4. Med tanke på deras bradykardiserande verkan kan verapamil och diltiazem dessutom interagera med dronedaron ur en farmakodynamisk synvinkel.

Upprepade doser av diltiazem (240 mg två gånger dagligen), verapamil (240 mg en gång dagligen) och nifedipin (20 mg två gånger dagligen) resulterade i en ökning av dronedaronexponeringen med 1,7 - 1,4 respektive 1,2 gånger. Dronedaron (400 mg två gånger dagligen) också resulterade i ökad exponering för kalciumkanalblockerare (verapamil 1,4 gånger och nisoldipin 1,5 gånger) I kliniska prövningar fick 13% av patienterna kalciumkanalblockerare i kombination med dronedaron Det fanns ingen ökad risk för hypotoni, bradykardi och hjärtsvikt.

På grund av farmakokinetiska interaktioner och möjliga farmakodynamiska interaktioner bör i allmänhet sinusnoden och atrioventrikulära noddämpande kalciumkanalblockerare såsom verapamil och diltiazem användas med försiktighet vid administrering i kombination med dronedaron. Dessa läkemedel ska ges initialt i låga doser och dosupptrappning bör endast göras efter utvärdering av EKG. Det rekommenderas att ett EKG utförs och kalciumkanalblockerardosen justeras om det behövs hos patienter som redan genomgår kalciumbehandling. Antagonister före initiering av dronedaronbehandling (se avsnitt 4.4).

• Andra svaga / måttliga hämmare av CYP 3A4

Andra måttliga CYP3A4 -hämmare kommer sannolikt också att öka exponeringen för dronedaron.

Inducerare av CYP 3A4

Rifampicin (600 mg en gång dagligen) minskar exponeringen för dronedaron med 80% utan att väsentligt ändra exponeringen för dess aktiva metabolit. Därför rekommenderas inte samtidig administrering av rifampicin och andra potenta CYP 3A4-inducerare som fenobarbital, karbamazepin, fenytoin eller johannesört. eftersom de minskar exponeringen för dronedarone.

MAO -hämmare

I en studio in vitro MAO bidrog till metabolismen av den aktiva metaboliten av dronedaron.

Den kliniska relevansen av denna observation är okänd (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Effekt av MULTAQ på andra läkemedel

Interaktioner med läkemedel som metaboliseras av CYP 3A4

• Statiner

Dronedaron kan öka exponeringen av statiner som är substrat för CYP 3A4 och / eller P-gp.

Dronedaron (400 mg två gånger dagligen) ökar exponeringen för simvastatin respektive simvastatinsyra 4 gånger respektive 2 gånger Dronedarone förväntas också öka lovastatinexponeringen inom samma intervall som simvastatinsyra. En svag interaktion observerades mellan dronedaron och atorvastatin (vilket resulterade i en 1,7-faldig ökning av genomsnittlig exponering för atorvastatin). En svag interaktion observerades mellan dronedaron och statiner som bärs av OATP, såsom rovustatin (vilket resulterar i en genomsnittlig 1,4-faldig ökning av rovustatinexponering).

Kliniska studier avslöjade inga säkerhetsproblem när dronedaron administrerades i kombination med statiner som metaboliserades av CYP 3A4. Emellertid har rabdomyolys rapporterats spontant när dronedaron administrerades i kombination med ett statin (särskilt simvastatin) och följaktligen bör samtidig användning av statiner göras med försiktighet.

Lägre start- och underhållsdoser bör övervägas i enlighet med produktresumén för de enskilda statinerna och patienter bör övervakas för kliniska tecken på muskeltoxicitet (se avsnitt 4.4).

• Kalciumantagonister

Interaktionen mellan dronedaron och kalciumkanalblockerare beskrivs ovan (se avsnitt 4.4).

• Immunsuppressiva medel

Dronedaron kan öka plasmakoncentrationerna av immunsuppressiva medel (takrolimus, sirolimus, everolimus och cyklosporin). Övervakning av plasmakoncentrationer och lämplig dosjustering rekommenderas vid samtidig administrering med dronedaron.

• Orala preventivmedel

Inga minskningar av etinylestradiol- och levonorgestrelnivåer observerades hos friska försökspersoner som fick dronedaron (800 mg två gånger dagligen) i kombination med orala preventivmedel.

Interaktioner med läkemedel som metaboliseras av CYP 2D6: betablockerare, antidepressiva medel

• Betablockerare

Sotalol ska avbrytas innan behandling med MULTAQ påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Exponering för betablockerare som metaboliseras av CYP 2D6 kan ökas med dronedaron. Dessutom kan betablockerare interagera med dronedaron ur farmakodynamisk synvinkel. Dronedaron, givet i en dos av 800 mg per dag, ökar exponeringen. 1,6- fold metoprolol och 1,3-faldigt propranolol (dvs. mycket mindre än den sexfaldiga skillnaden som observerats mellan dåliga metaboliserare och omfattande metaboliserare av CYP 2D6). Episoder av bradykardi observerades oftare i kliniska prövningar när dronedaron gavs i kombination med betablockerare.

På grund av farmakokinetiska interaktioner och möjliga farmakodynamiska interaktioner bör betablockerare användas med försiktighet vid administrering i kombination med dronedaron. Dessa läkemedel ska ges initialt i låga doser och dosupptrappning bör endast göras efter utvärdering av EKG. Det rekommenderas att utföra ett EKG och justera dosen av betablockerare, om det behövs, hos patienter som redan är i beta -behandling. påbörjad behandling med dronedaron (se avsnitt 4.4).

• Antidepressiva medel

Eftersom dronedaron är en svag hämmare av CYP 2D6 hos människor antas det att interaktionen med antidepressiva läkemedel som metaboliseras av CYP 2D6 är begränsad.

P-gp-substratinteraktioner

• Digoxin

Dronedaron (400 mg två gånger dagligen) ökar digoxinexponeringen med 2,5 gånger genom att hämma P-gp-transportfunktionen. Dessutom kan digitalis interagera med dronedaron ur en farmakodynamisk synvinkel. Det kan konstateras. En synergistisk effekt på hjärtfrekvens och atrioventrikulär ledning . I kliniska studier har ökade nivåer av digitalis och / eller gastrointestinala störningar indikatorer på digitalistoxicitet observerats när dronedaron gavs i kombination med digitalis.

Det rekommenderas att minska digoxindosen med cirka 50%, för att noggrant övervaka serumdigoxinnivåer och att utföra klinisk och EKG -övervakning.

• Dabigatran

När dabigatranetexilat 150 mg en gång dagligen administrerades tillsammans med dronedaron 400 mg två gånger dagligen, ökade dabigatran AUC 0-24 respektive Cmax med 100% respektive 70%. Inga kliniska data finns tillgängliga för samtidig administrering av dessa läkemedel hos patienter med förmaksflimmer Samtidig administrering är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Interaktioner med warfarin och losartan (CYP 2C9 -substrat)

• Warfarin och andra vitamin K -antagonister

Dronedaron (600 mg två gånger dagligen) ökar exponeringen av S-warfarin med 1,2 gånger utan några förändringar i R-warfarin och endast med en ökning av International Normalized Ratio (INR) på endast 1,07 gånger.

En kliniskt signifikant ökning av INR (≥ 5), vanligtvis inom 1 vecka efter påbörjad behandling med dronedaron, har dock rapporterats hos patienter som tar orala antikoagulantia. Följaktligen bör INR övervakas noggrant efter påbörjad behandling med dronedaron hos patienter som behandlats med vitamin K -antagonister i enlighet med godkänd litteratur.

• Losartan och andra AIIRA (angiotensin-II-receptorantagonister)

Inga interaktioner observerades mellan dronedaron och losartan och inga interaktioner förväntas mellan dronedaron och andra AIIRA.

Interaktioner med teofyllin (CYP 1A2 -substrat)

Dronedaron som ges 400 mg två gånger dagligen ökar inte exponeringen vid teofyllin vid steady state.

Interaktioner med metformin (substat i OCT1 och OCT2)

Ingen interaktion observerades mellan dronedaron och metformin, ett substrat för OCT1 och OCT2.

Interaktioner med omeprazol (substrat för cytokrom CYP 2C19)

Dronedaron påverkar inte farmakokinetiken för omeprazol, ett substrat för cytokrom CYP 2C19.

Interaktioner med klopidogrel

Dronedaron påverkar inte klopidogrels farmakokinetik och dess aktiva metabolit.

Annan information

Pantoprazol (40 mg en gång dagligen), ett läkemedel som ökar mags pH utan att påverka CYP, påverkar inte signifikant farmakokinetiken för dronedaron.

Grapefruktjuice (CYP 3A4 -hämmare)

Upprepade doser av 300 ml grapefruktjuice tre gånger om dagen ökade dronedaronexponeringen tre gånger. Därför bör patienter rådas att undvika grapefruktjuice vid administrering av dronedaron (se avsnitt 4.4).

04.6 Graviditet och amning

Kvinnor i fertil ålder och graviditet

Data om användning av dronedaron hos gravida kvinnor finns inte eller är begränsade i antal.

Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3).

MULTAQ rekommenderas inte under graviditet och till kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel.

Matdags

Det är okänt om dronedaron och dess metaboliter utsöndras i mjölk. Tillgängliga farmakodynamiska / toxikologiska data från djur har visat att dronedaron och dess metaboliter utsöndras i mjölk, en risk för de nyfödda / spädbarnen kan inte uteslutas.

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller att avbryta / avstå från MULTAQ-behandling med hänsyn till fördelarna med amning för barnet och nyttan av terapi för kvinnan.

Fertilitet

Djurstudier har inte visat några fertilitetsstörningar som kan hänföras till dronedaron.

04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Multaq har ingen eller försumbar påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Förmågan att framföra fordon och använda maskiner kan dock försämras av biverkningar som trötthet.

04.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Bedömning av inneboende faktorer som kön eller ålder på förekomsten av eventuella biverkningar som uppstod under behandlingen visade en interaktion med kön (kvinnliga patienter) för förekomsten av eventuella biverkningar och allvarliga biverkningar.

I kliniska prövningar förekom tidigt avbrott av behandlingen på grund av biverkningar hos 11,8% av de dronedaronbehandlade patienterna och 7,7% av placebogruppen. De vanligaste orsakerna till att behandlingen med MULTAQ avbröts var gastrointestinala störningar (3,2% av dronedaronbehandlade patienter mot 1,8% av placebobehandlade patienter).

De vanligast observerade biverkningarna i de 5 studierna med dronedaron i en dos av 400 mg två gånger dagligen var: diarré, illamående och kräkningar, trötthet och asteni.

Tabell över biverkningar

Säkerhetsprofilen för dronedaron i en dos av 400 mg två gånger dagligen administrerad till patienter med förmaksflimmer (AF) eller förmaksfladder (FLA) är baserad på 5 placebokontrollerade studier där totalt 6 285 randomiserades. Patienter (3282 patienter behandlade med dronedaron 400 mg två gånger dagligen och 2875 patienter behandlade med placebo). Den genomsnittliga exponeringen i studierna var 13 månader. I ATHENA-studien var den maximala uppföljningen 30 månader. Vissa biverkningar identifierades under övervakning efter marknadsföring.

Biverkningar klassificeras efter system och organ.

Frekvenser definieras enligt följande: mycket vanligt (≥1 / 10); vanliga (≥1 / 100,

Tabell 1: Biverkningar

System- och organklassificering Mycket vanliga (≥1 / 10) Vanliga (≥1 / 100, Mindre vanliga (≥ 1/1 000 till Sällsynta (≥ 1/10 000, Störningar i immunsystemet Anafylaktiska reaktioner inklusive angioödem Nervsystemet Dysgeusi Ageusia Hjärtpatologier Kongestivt hjärtsvikt (se nedan) Bradykardi (se avsnitt 4.3 och 4.4) Vaskulära patologier Vaskulit, inklusive leukocytoklastisk vaskulit Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Interstitiell lungsjukdom inklusive lunginflammation och lungfibros (se nedan) Gastrointestinala störningar Diarré, kräkningar, illamående, buksmärtor, dyspepsi Lever- och gallvägar Onormala leverfunktionstestresultat Hepatocellulär skada, inklusive livshotande akut leversvikt (se avsnitt 4.4) Hud och subkutan vävnad Hudutslag (inklusive generaliserade utslag, makulautslag, makulopapulära utslag), klåda Erytem (inklusive erytem och erytematösa utslag), eksem, fotosensibilisering, allergisk dermatit, dermatit Allmänna störningar och tillstånd på administreringsstället Trötthet, asteni Diagnostiska tester Blodkreatinin ökat * QTc -förlängning ** (Bazetts formel)

* (≥ 10%) 5 dagar efter behandlingsstart (se avsnitt 4.4)

** (> 450 ms. Man> 470 ms. Female) (se avsnitt 4.4)

Beskrivning av utvalda biverkningar

I 5 placebokontrollerade studier hittades kongestiv hjärtsvikt i dronedarongruppen med en jämförbar förekomst till placebogruppen (mycket vanligt, 11,2% mot 10,9%). Denna procentsats bör beaktas i samband med den underliggande höga förekomsten av kongestivt hjärtsvikt hos patienter med förmaksflimmer.Fall av hjärtsvikt har också rapporterats efter marknadsföring (frekvens ej känd) (se avsnitt 4.4).

I 5 placebokontrollerade studier inträffade lunghändelser hos 0,6% av patienterna i dronedarongruppen mot 0,8% av patienterna på placebo. Fall av interstitiell lungsjukdom inklusive lunginflammation och lungfibros har rapporterats efter marknadsföring (frekvens ej känd) Ett antal patienter hade tidigare exponerats för amiodaron (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Rapportering av misstänkta biverkningar som uppstår efter godkännande av läkemedlet är viktigt. Det möjliggör kontinuerlig övervakning av nytta / riskbalansen för läkemedlet. Vårdpersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet. "Bilaga V.

04.9 Överdosering

Det är inte känt om dronedaron och / eller dess metaboliter kan avlägsnas genom dialys (hemodialys, peritonealdialys eller hemofiltrering).

Det finns ingen specifik motgift. Vid överdosering rekommenderas symptomatisk stödjande behandling som syftar till att lindra symtom.

05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

05.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: hjärtterapi, klass III antiarytmik.

ATC -kod: C01BD07.

Handlingsmekanism

Hos djur förhindrar dronedaron förmaksflimmer eller återställer normal sinusrytm beroende på vilken modell som används. Dronedaron förhindrar också takykardi och ventrikelflimmer i flera djurmodeller. Dessa effekter beror troligen på dess elektrofysiologiska egenskaper som tillhör alla fyra Vaughan-Williams klasser Dronedarone är en flerkanalig blockerare som hämmar kaliumströmmar (inklusive IK (Ach), IKur, IKr, IKs) och därmed förlänger hjärtaktionspotentialen och eldfasta perioder (klass III). Det hämmar också natrium (klass Ib) och kalcium (klass IV) strömmar. Dronedaron motverkar adrenerg aktivitet (klass II) på ett icke-konkurrenskraftigt sätt.

Farmakodynamiska egenskaper

I djurmodeller minskar dronedaron hjärtfrekvensen. Det förlänger Wenckebach -cykelns längd och AH-, -PQ- och -QT -intervallen utan att ge någon märkbar effekt eller orsaka en liten ökning av QTc -intervallerna och utan att ändra HV- och -QRS -intervallet. Dronedaron ökar de effektiva eldfasta perioderna (PRE) för atrium, atrioventrikulär nod och ventrikulär PRE är något förlängd med en minimal grad av hastighet - omvänt beroende.

Dronedaron minskar blodtrycket och myokardkontraktiliteten (dP / dTmax) utan att ändra utkastningsfraktionen i vänstra kammaren och minskar syreförbrukningen i hjärtmuskeln.

Dronedaron har vasodilaterande egenskaper i kranskärlen (relaterat till aktiveringen av kväveoxidvägen) och i perifera artärer.

Dronedaron uppvisar indirekta antiadrenerga effekter och partiell antagonism mot adrenerg stimulering. Det minskar de alfa-adrenerga receptorernas tryckrespons på adrenalin och beta1- och beta2-receptorernas svar på isoproterenol.

Klinisk effekt och säkerhet

Minskning av risken för AF-relaterad sjukhusvistelse

Effekten av dronedaron för att minska risken för AF-relaterad sjukhusvistelse påvisades hos patienter med AF eller med en historia av AF och med ytterligare riskfaktorer i ATHENA-studien, en multicenter, multinationell, dubbelblind, randomiserad, kontrollerad studie med placebo .

Patienterna måste ha minst en riskfaktor (inklusive ålder, högt blodtryck, diabetes, tidigare cerebrovaskulär händelse, vänster atriumdiameter ≥ 50 mm eller LVEF

Fyra tusen sex hundra tjugoåtta (4628) patienter randomiserades och behandlades i upp till 30 månader (medeluppföljning: 22 månader) med antingen dronedaron, 400 mg två gånger dagligen (2301 patienter) eller placebo (2 327 patienter).) , liksom att få konventionell terapi som inkluderade betablockerare (71%), ACE-hämmare eller AIIRA (69%), digitalis (14%), kalciumkanalblockerare (14%), statiner (39%), orala antikoagulantia (60 %), kronisk trombocythämmande behandling (6%) och / eller diuretika (54%).

Studiens primära slutpunkt var tid till första sjukhusvistelse av kardiovaskulära skäl eller dödsfall av någon orsak.

Patienterna var i åldrarna 23 till 97 år och 42% var över 75 år. Fyrtiosju procent (47%) av patienterna var kvinnor och majoriteten var kaukasiska (89%).

De flesta patienterna hade hypertoni (86%) och strukturell hjärtsjukdom (60%) (inklusive koronar hjärtsjukdom: 30%; kongestivt hjärtsvikt (CHF): 30%; LVEF

Tjugofem procent (25%) av patienterna hade förmaksflimmer vid baslinjen.

Dronedaron minskade förekomsten av kardiovaskulärt sjukhusvistelse eller död av någon orsak med 24,2% jämfört med placebo (p

Minskningen av kardiovaskulärt sjukhusvistelse eller dödsfall av någon orsak var jämförbar i alla undergrupper, oavsett de ursprungliga egenskaperna eller det administrerade läkemedlet (ACE -hämmare eller AIIRA; betablockerare, digitalis, statiner, kalciumkanalblockerare, diuretika).

Underhåll av sinusrytmen

I EURIDIS- och ADONIS -studierna randomiserades totalt 1 237 patienter med en tidigare episod av AF eller FLA i poliklinisk miljö och behandlades med antingen dronedaron 400 mg två gånger dagligen (n = 828) eller placebo (n = 409) utöver konventionella behandlingar (inklusive orala antikoagulantia, betablockerare, ACE -hämmare eller AIIRA, trombocythämmande medel som används vid kroniska, diuretika, statiner, digitalis och kalciumkanalblockerare). Patienter som hade haft minst ett avsnitt av AF / FLA dokumenterat av EKG under de senaste 3 månaderna och som var i sinusrytm i minst en "timme övervakades i 12 månader. Patienter på amiodaron var tvungna att genomgå EKG cirka 4 timmar efter den första administreringen av läkemedlet för att verifiera dess goda tolerabilitet Andra antiarytmika måste avbrytas i minst 5 plasmahalveringstider innan läkemedlet administrerades för första gången.

Patienternas ålder varierade från 20 till 88 år, främst kaukasiska (97%), män (69%). De vanligast observerade komorbiditeterna var: hypertoni (56,8%) och strukturell hjärtsjukdom (41,5%) inklusive kranskärlshjärta sjukdom (21,8%).

Samlade data från EURIDIS- och ADONIS -studierna samt de från de enskilda studierna visade att dronedaron konsekvent fördröjer det första återfallet av AF / FLA (primärt slutpunkt).

Dronedaron minskade risken för första AF / FLA-återfall under tolvmånadersstudietiden med 25% (p = 0,00007) jämfört med placebo. Mediantiden från randomisering till första AF / FLA -återfall i dronedarongruppen var 116 dagar, vilket är 2,2 gånger längre än den som observerades i placebogruppen (53 dagar).

DIONYSOS -studien jämförde effekten och säkerheten för dronedaron (400 mg två gånger dagligen) jämfört med amiodaron (600 mg dagligen i 28 dagar och sedan 200 mg dagligen) under en period på 6 månader. Totalt 504 patienter med dokumenterad AF, 249 behandlade med dronedaron och 255 behandlades med amiodaron. Patienterna var mellan 28 och 90 år, 49% var över 65 år. Förekomsten av det primära effektmåttet, definierat som första AF -återfall eller för tidigt avbrott av studieläkemedel på grund av intolerans eller bristande effekt vid 12 månader, var 75% i dronedarongruppen och 59% i dronedarongruppen. Behandlade med amiodaron (fara förhållande = 1,59, log-rank p-värde

AF -återfall (inklusive frånvaro av kardioversion) var vanligare i dronedarongruppen, medan för tidigt avbrott av studieläkemedel på grund av intolerans var vanligare i amiodarongruppen. , lung-, neurologiska, kutana, okulära eller gastrointestinala händelser eller för tidig avbrott av studieläkemedlet efter eventuella biverkningar minskade med 20% i dronedarongruppen jämfört med gruppen behandlad med amiodaron (p = 0,129). Denna minskning berodde främst på att färre sköldkörtel- och neurologiska händelser började, en tendens till färre hud- och ögonsjukdomar och färre avbrott i studieläkemedlet för biverkningar jämfört med gruppen som behandlades med amiodaron.

Fler gastrointestinala biverkningar, främst diarré, observerades i dronedarongruppen (12,9% mot 5,1%).

Patienter med symtom på hjärtsvikt i vila eller med minimal ansträngning inom en månad före sjukhusvistelse, eller patienter som är inlagda på grund av hjärtsvikt under månaden tidigare.

ANDROMEDA -studien genomfördes på 627 patienter med dysfunktion i vänster kammare, inlagda på sjukhus med ny eller förvärrad hjärtsvikt och som hade minst en episod av dyspné med minimal ansträngning eller i vila (NYHA klass III eller IV) eller paroxysmal nattlig dyspné före månaden före till antagning. Patienterna varierade i åldrarna från 27 till 96 år, 68% var över 65 år. Studien avslutades för tidigt på grund av obalans i antalet dödsfall som observerats i dronedarongruppen [n = 25 kontra 12 (placebo), p = 0,027] (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Patienter med permanent förmaksflimmer:

PALLAS-studien var en randomiserad placebokontrollerad studie, som utvärderade den kliniska nyttan av dronedaron 400 mg BID som ett tillägg till standardterapi hos patienter med permanent förmaksflimmer och ytterligare riskfaktorer (patienter med kongestivt hjärtsvikt? 69%, kranskärlssjukdom ? 41%, tidigare stroke eller TIA? 27%, LVEF ≤ 40%? 20,7%och patienter ≥ 75 år med hypertoni och diabetes? 18%). Studien avslutades för tidigt efter randomisering av 3 149 patienter (placebo = 1 577; dronedaron = 1 572) på grund av den signifikanta ökningen av hjärtsvikt (placebo = 33; dronedaron = 80; HR = 2,49 (1,66–3, 74)]; av stroke [placebo = 8; dronedarone = 17; HR = 2,14 (0,92-4,96)] och hjärt-kärlrelaterade dödsfall [placebo = 6; dronedarone = 15; HR = 2, 53 (0,98-6,53)] (se avsnitt 4.3 och 4.4) .

05.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter oral administrering, i matat tillstånd, absorberas dronedaron väl (minst 70%). Den absoluta biotillgängligheten för dronedaron (administrerad tillsammans med mat) är dock 15% på grund av läkemedlets första passmetabolism. Samtidig matintag ökar biotillgängligheten för dronedaron cirka 2-4 gånger. Högsta plasmakoncentration av dronedaron och den huvudsakliga cirkulerande aktiva metaboliten (N-debutylmetaboliten) uppnås inom 3-6 timmar efter oral administrering. Jämnt tillstånd uppnås inom 4- 8 dagars behandling efter upprepade doser på 400 mg två gånger dagligen och medelackumuleringsförhållandet för dronedaron sträcker sig från 2,6 till 4,5. Den genomsnittliga Cmax för steady-state dronedaron är 84-147 ng / ml och exponeringen av huvudmetaboliten N-debutyl är liknande den för moderföreningen. Både farmakokinetiken för dronedaron och dess metabolit N-debutyl avviker måttligt från dosproportionalitet: en tvåfaldig dosökning resulterar i en ungefärlig 2,5-3,0-faldig ökning av Cmax och "AUC.

Distribution

In vitro, plasmaproteinbindningen av dronedaron och dess N-debutylmetabolit är 99,7% respektive 98,5% och är inte mättbar. Båda föreningarna binder främst till albumin. Distributionsvolymen vid steady state (Vss) varierar från 1 200 till 1 400 L efter intravenös (iv) administrering.

Biotransformation

Dronedaron metaboliseras i stor utsträckning, främst av CYP 3A4 (se avsnitt 4.5). Den viktigaste metaboliska vägen inkluderar N-debutyleringsprocessen för att bilda den huvudsakliga cirkulerande aktiva metaboliten följt av oxidation, oxidativ deaminering för att bilda den inaktiva propansyrametaboliten följt av oxidation och direkt oxidation. MAO bidrar delvis till metabolismen av den aktiva metaboliten av dronedaron (se avsnitt 4.5).

N-debutylmetaboliten uppvisar en farmakodynamisk aktivitet som är 3-10 gånger mindre potent än dronedaron Denna metabolit bidrar till den farmakologiska aktiviteten hos dronedaron hos människor.

Eliminering

Efter oral administrering utsöndras cirka 6% av den radiomärkta dosen i urinen huvudsakligen som metaboliter (inga föreningar utsöndras oförändrade i urinen) och 84% utsöndras i avföringen huvudsakligen som metaboliter. Plasmaclearance för dronedaron varierar från 130 till 150 L / h efter intravenös administrering Den terminala eliminationshalveringstiden för dronedaron är cirka 25-30 timmar och dess metabolit N-debutyl är cirka 20-25 timmar. Hos patienter rensas dronedaron och dess metabolit helt ur plasma inom 2 veckor efter att behandlingen avslutats med en dos på 400 mg två gånger dagligen.

Särskilda populationer

Farmakokinetiken för dronedaron hos AF -patienter är jämförbar med den som observerats hos friska försökspersoner. Kön, ålder och kroppsvikt är faktorer som påverkar farmakokinetiken för dronedaron.

Var och en av dessa faktorer har ett begränsat "inflytande på dronedarone.

Sex

Hos kvinnliga patienter är exponeringen för dronedaron och dess metabolit N-debutyl i genomsnitt 1,3-1,9 gånger högre än hos manliga patienter.

Pensionärer

Det totala antalet försökspersoner som deltog i de dronedarone kliniska prövningarna bestod av 73% patienter i åldern 65 år (och över) och 34% försökspersoner i åldern 75 år (och över). Exponeringen för dronedaron var 23% högre hos patienter 65 år (och äldre) jämfört med patienter yngre än 65 år.

Leverinsufficiens

Hos personer med måttligt nedsatt leverfunktion ökade exponeringen för den fria fraktionen av dronedaron två gånger; exponeringen för den aktiva metaboliten minskade med 47% (se avsnitt 4.2).

Effekten av allvarligt nedsatt leverfunktion på dronedarons farmakokinetik har inte utvärderats (se avsnitt 4.3).

Njursvikt

Effekten av njurinsufficiens på dronedarons farmakokinetik har inte utvärderats i en specifik studie. Nedsatt njurfunktion förväntas inte förändra farmakokinetiken för dronedaron eftersom inga oförändrade föreningar utsöndras i urinen och endast cirka 6% av dosen utsöndras i urinen som metaboliter (se avsnitt 4.2).

05.3 Prekliniska säkerhetsdata

Baserat på ett in vivo musmikronukleustest och fyra tester in vitro, dronedarone visade inga genotoxiska effekter.

I de tvååriga cancerframkallande studierna var den högsta dosen dronedaron som administrerades oralt under en 24-månadersperiod 70 mg / kg / dag hos råtta och 300 mg / kg / dag hos råttmus.

En ökad förekomst av bröstkörtel tumörer hos honmöss, histiocytisk sarkom hos möss och hemangiom av mesenteriska lymfkörtlar hos råttor observerades endast vid de högsta testade doserna (motsvarande en 5-10 gånger större exponering jämfört med den terapeutiska dosen hos människor ).

Hemangiom är inte precancerösa förändringar och utvecklas inte till maligna hemangiosarkom varken hos djur eller hos människor. Ingen av dessa observationer ansågs vara relevant för människor.

I studier av kronisk toxicitet observerades reversibel och mild fosfolipidos (ackumulering av skummande makrofager) i de mesenteriska lymfkörtlarna, främst hos råtta. Denna effekt anses artspecifik och inte relevant för människor.

Dronedaron orsakade markanta effekter på embryofetal utveckling av råttan efter administrering av höga doser, såsom ökad förlust efter implantation, minskad fostrets och placentans vikt och yttre, viscerala och skelettmissbildningar.