Aktiva ingredienser: Atorvastatin
ARKAS 10 mg filmdragerade tabletter
ARKAS 20 mg filmdragerade tabletter
ARKAS 40 mg filmdragerade tabletter
Varför används Arkas? Vad är det för?
ARKAS tillhör en grupp läkemedel som kallas statiner, som reglerar lipidnivåer (fett).
ARKAS används för att minska lipidhalten i blodet, kallat kolesterol och triglycerider, när en fettsnål kost och livsstilsförändringar inte har varit framgångsrika. Om du löper hög risk för hjärt -kärlsjukdom kan ARKAS också användas för att minska denna risk, även om dina kolesterolnivåer är normala. En standarddiet för att minska kolesterol bör fortsätta under behandlingen.
Kontraindikationer När Arkas inte ska användas
Ta inte ARKAS
- om du är allergisk mot atorvastatin eller liknande läkemedel som används för att sänka blodfettnivåerna i blodet eller mot något annat innehållsämne i detta läkemedel
- som anges i punkt 6.
- Om du har eller har haft leversjukdom.
- Om resultaten av leverfunktionstester har visat oförklarligt förändrade värden.
- Om du är en kvinna i fertil ålder och inte använder en pålitlig preventivmetod.
- Om du är gravid eller planerar att bli gravid.
- Om du ammar.
Försiktighetsåtgärder vid användning Vad du behöver veta innan du tar Arkas
Tala med din läkare eller apotekspersonal innan du tar ARKAS.
Nedan följer anledningarna till att ARKAS kanske inte passar dig:
- om du tidigare har haft stroke med hjärnblödning eller har små vätskefickor i hjärnan från en tidigare stroke.
- Om du har njurproblem.
- Om du har en dåligt fungerande sköldkörtel (hypotyreos).
- Om du har haft upprepade eller oförklarliga muskelsmärtor, en personlig eller familjehistoria av muskelproblem. Tala också om för din läkare eller apotekspersonal om du har konstant muskelsvaghet. Ytterligare tester och läkemedel kan behövas för att diagnostisera och behandla detta tillstånd.
- Om du tidigare har haft muskelproblem under behandling med andra lipidsänkande läkemedel (t.ex. andra läkemedel av statin- eller fibratklassen).
- Om du regelbundet dricker stora mängder alkohol.
- Om du tidigare har haft en leversjukdom i den medicinska historien.
- Om du är över 70 år.
Medan du tar detta läkemedel kommer din läkare noggrant att kontrollera om du har diabetes eller om du riskerar att utveckla diabetes.Om du har högt blodsocker och fett, är överviktig och har högt blodtryck riskerar du sannolikt att utveckla diabetes.
Rådfråga din läkare eller apotekspersonal innan du tar ARKAS
- Om du lider av allvarlig andningssvikt.
Om något av detta gäller dig, kommer din läkare att behöva göra ett blodprov före och eventuellt under behandling med ARKAS för att förutsäga risken för muskelrelaterade biverkningar. Det är känt att risken för muskelrelaterade biverkningar (t.ex. rabdiomyolys) ökar när vissa läkemedel tas samtidigt (se avsnitt 2 "Andra läkemedel och ARKAS").
Interaktioner Vilka droger eller livsmedel kan ändra effekten av Arkas
Andra läkemedel och ARKAS
Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel.
Vissa läkemedel kan förändra effekten av ARKAS eller så kan effekten av dessa läkemedel ändras av ARKAS. Denna typ av interaktion kan minska effekten av ett eller båda läkemedlen. Alternativt kan det öka risken eller svårighetsgraden av biverkningar inklusive ett muskelsviktstillstånd som kallas rabdiomyolys, beskrivet i avsnitt 4.
- Läkemedel som används för att förändra hur immunsystemet fungerar, t.ex. cyklosporin.
- Vissa antibiotika eller svampdödande medel, t.ex. erytromycin, klaritromycin, telitromycin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampicin, fusidinsyra.
- Andra läkemedel som används för att reglera lipidnivåer, t.ex. gemfibrozil, andra fibrater, colestipol.
- Vissa kalciumkanalblockerare som används för angina eller högt blodtryck, t.ex. amlodipin, diltiazem; läkemedel för att reglera hjärtrytmen, t.ex. digoxin, verapamil, amiodaron.
- Läkemedel som används för att behandla hiv, t.ex. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir etc.
- Andra läkemedel som är kända för att interagera med ARKAS inkluderar ezetimibe (sänker kolesterol), warfarin (minskar blodproppsbildning), orala preventivmedel, stiripentol (antikonvulsiv för behandling av epilepsi), cimetidin (mot magsyra och magsår), fenazon (smärtstillande) och antacida (matsmältningsmedel som innehåller aluminium eller magnesium).
- Detta gäller även läkemedel som du kan köpa utan recept: johannesört.
Med mat och dryck
Se avsnitt 3 för instruktioner om hur du tar ARKAS. Tänk på följande:
Grapefruktjuice
Du bör inte dricka mer än ett eller två små glas grapefruktjuice om dagen eftersom stora mängder grapefruktjuice kan förändra effekterna av ARKAS.
Alkohol
Undvik att dricka för mycket alkohol medan du tar detta läkemedel. Se avsnitt 2. "Varningar och försiktighetsåtgärder" för mer information.
Varningar Det är viktigt att veta att:
Graviditet och amning
Du ska inte använda ARKAS om du är gravid eller planerar att bli gravid. Du ska inte använda ARKAS om du tror att du kan bli gravid om du inte använder en effektiv preventivmetod.
Ta inte ARKAS om du ammar.
ARKAS säkerhet under graviditet och amning har ännu inte bevisats. Rådfråga din läkare eller apotekspersonal innan du tar någon medicin.
Köra och använda maskiner
Läkemedlet påverkar normalt inte förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. Kör dock inte bil om detta läkemedel påverkar din förmåga att köra bil. Använd inte verktyg eller maskiner om din förmåga att använda dem försämras av detta läkemedel.
Dos, metod och administreringstid Hur man använder Arkas: Dosering
Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Kontakta din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.
Innan behandlingen påbörjas kommer din läkare att sätta dig på en diet med lågt kolesterol, som måste fortsätta under behandlingen med ARKAS.
Den vanliga dosen ARKAS är 10 mg en gång dagligen hos vuxna och barn från 10 års ålder. Om det behövs kan din dos öka din läkare tills den dos du behöver har uppnåtts. Din läkare kommer att justera dosen med 4 eller fler veckors intervall. Den maximala dosen ARKAS är 80 mg en gång dagligen hos vuxna och 20 mg en gång dagligen hos barn.
ARKAS tabletter ska sväljas hela med en drink vatten och kan tas när som helst på dagen, med eller utan mat. Försök dock att ta tabletterna vid samma tidpunkt varje dag.
Behandlingslängden med ARKAS bestäms av läkaren.
Kontakta din läkare om du känner att effekten av ARKAS är för stark eller för svag.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Arkas
Om du har tagit för stor mängd av ARKAS
Om du av misstag tar för många ARKAS -tabletter (mer än din vanliga dos), kontakta din läkare eller närmaste sjukhus för råd.
Om du har glömt att ta ARKAS
Om du glömmer att ta en dos, ta din nästa dos vid rätt tidpunkt. Ta inte en dubbel dos för att kompensera för en glömd dos.
Om du slutar att ta ARKAS
Fråga din läkare eller apotekspersonal om du har ytterligare frågor om användningen av detta läkemedel eller om du vill avbryta behandlingen.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Arkas
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
Om någon av följande allvarliga biverkningar inträffar, sluta ta tabletterna och kontakta din läkare omedelbart eller gå till närmaste akutmottagning.
Sällsynta: drabbar 1 till 10 användare av 10 000:
- Allvarlig allergisk reaktion som orsakar svullnad i ansikte, tunga och luftrör med möjliga allvarliga andningskonsekvenser.
- Allvarligt tillstånd som kännetecknas av kraftig skalning och svullnad i huden, blåsbildning med inblandning av hud, mun, ögon och könsorgan samt feber. Allvarliga utslag som kännetecknas av rosa-röda fläckar främst på handflatorna eller fotsulorna, med eventuella blåsor.
- Muskelsvaghet, ömhet eller smärta, och särskilt om du mår dåligt eller har feber samtidigt, möjligen till följd av en onormalt potentiellt livshotande muskelnedbrytning som kan leda till njurproblem.
Mycket sällsynta: drabbar färre än 1 av 10 000 användare:
- Oväntade eller ovanliga blödningar eller blåmärken kan indikera ett leverproblem. Kontakta din läkare så snart som möjligt.
Andra biverkningar som rapporterats med ARKAS är
Vanliga biverkningar (drabbar 1 till 10 användare av 100) är:
- Inflammation i näsgångarna, halsont, näsblod
- Allergiska reaktioner
- Ökning av blodsockernivån (om du har diabetes, följ noga blodsockernivåerna), ökning av blodkreatinkinas
- Huvudvärk
- Illamående, förstoppning, vind, matsmältningsbesvär, diarré
- Ledsmärta, muskelsmärta och ryggont
- Blodprovresultat som visar möjlig leverfel
Mindre vanliga biverkningar (drabbar 1 till 10 användare av 1000) är:
- Anorexi (aptitlöshet), viktökning, låga blodsockernivåer (om du har diabetes, följ noga dina blodsockernivåer).
- Mardrömmar, sömnlöshet
- Yrsel, domningar eller stickningar i tår och händer, minskad känslighet för smärta eller beröring, förändrad smakkänsla, minnesförlust
- Suddig syn
- Ringar i mina öron eller huvud
- Kräkningar, rapningar, övre och nedre buksmärtor, pankreatit (inflammation i bukspottkörteln som kan orsaka magont)
- Hepatit (inflammation i levern)
- Utslag, utslag och klåda, nässelfeber, håravfall
- Nacksmärta, muskeltrötthet
- Trötthet, illamående, svaghet, bröstsmärta, svullnad särskilt i anklarna (ödem), ökad temperatur
- Positiva urintester för vita blodkroppar
Sällsynta biverkningar (drabbar 1 till 10 användare av 10 000) är:
- Förändringar i synen
- Oväntade blödningar eller blåmärken
- Kolestas (gulning av hud och ögonvitor)
- Trauma till senorna
Mycket sällsynta biverkningar (drabbar färre än 1 användare av 10 000) är:
- Allergisk reaktion - symtom kan vara plötslig väsande andning och bröstsmärta eller täthet i bröstet, svullnad i ögonlocken, ansikte, läppar, mun, tunga eller hals, andningssvårigheter, kollaps
- Förlust av hörsel
- Gynekomasti (bröstförstoring hos män och kvinnor)
Biverkningar av okänd frekvens (frekvensen kan inte uppskattas utifrån tillgängliga data):
- konstant muskelsvaghet
Möjliga biverkningar rapporterade med vissa statiner (läkemedel i samma grupp):
- Svårigheter i den sexuella sfären
- Depression
- Andningssvårigheter, inklusive ihållande hosta och / eller andnöd eller feber.
- Diabetes. Detta är mer troligt om du har högt blodsocker och fett, är överviktig och har högt blodtryck. Din läkare kommer att övervaka dig medan du tar detta läkemedel.
Rapportering av biverkningar
Tala med din läkare eller apotekspersonal om du får några biverkningar. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet på https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Genom att rapportera biverkningar kan du hjälpa till att ge mer information om säkerheten för detta läkemedel.
Giltighetstid och lagring
Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
Plastflaska: Förvaras vid högst 25 ° C.
Al / Al -blister: Förvaras vid högst 30 ° C.
Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatum som anges på blisterförpackningen eller ytterkartongen efter {exp.}. Utgångsdatumet avser den sista dagen i den månaden.
Kasta inga läkemedel i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare om hur du ska kasta läkemedel som du inte längre använder. Detta hjälper till att skydda miljön.
Sammansättning och läkemedelsform
Vilken ARKAS
Den aktiva ingrediensen är atorvastatin.
ARKAS 10 mg filmdragerade tabletter
Varje tablett innehåller 10 mg atorvastatin (som atorvastatinkalcium).
ARKAS 20 mg filmdragerade tabletter
Varje tablett innehåller 20 mg atorvastatin (som atorvastatinkalcium).
ARKAS 40 mg filmdragerade tabletter
Varje tablett innehåller 40 mg atorvastatin (som atorvastatinkalcium).
Övriga innehållsämnen är: mannitol, mikrokristallin cellulosa, krospovidon, natriumkarbonat, povidon K30, metionin och magnesiumstearat. ARKAS filmdragerad tablettbeläggning innehåller hypromellos 6cP, titandioxid (E171) och makrogol 6000.
Beskrivning av utseendet på ARKAS och förpackningens innehåll
ARKAS 10 mg filmdragerade tabletter
Vita, bikonvexa, ovala, filmdragerade tabletter präglade med 10 på ena sidan och A på den andra.
ARKAS 20 mg filmdragerade tabletter
Vita, bikonvexa, ovala, filmdragerade tabletter med 20 präglade på ena sidan och A på den andra.
ARKAS 40 mg filmdragerade tabletter
Vita, bikonvexa, ovala, filmdragerade tabletter med 40 präglade på ena sidan och A på den andra.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN
ARKAS -TABLETTER TÄCKADE MED FILM
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
ARKAS 10 mg filmdragerade tabletter
Varje filmdragerad tablett innehåller 10 mg atorvastatin (som atorvastatinkalcium).
ARKAS 20 mg filmdragerade tabletter
Varje filmdragerad tablett innehåller 20 mg atorvastatin (som atorvastatinkalcium).
ARKAS 40 mg filmdragerade tabletter
Varje filmdragerad tablett innehåller 40 mg atorvastatin (som atorvastatinkalcium). För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM
Filmdragerad tablett.
ARKAS 10 mg filmdragerade tabletter
Vita, bikonvexa, ovala, filmdragerade tabletter präglade med 10 på ena sidan och A på den andra.
ARKAS 20 mg filmdragerade tabletter
Vita, bikonvexa, ovala, filmdragerade tabletter med 20 präglade på ena sidan och A på den andra.
ARKAS 40 mg filmdragerade tabletter
Vita, bikonvexa, ovala, filmdragerade tabletter med 40 präglade på ena sidan och A på den andra.
04.0 KLINISK INFORMATION
04.1 Terapeutiska indikationer
Hyperkolesterolemi
ARKAS är indicerat, utöver kosten, för att minska höga nivåer av totalt kolesterol (C-total),
lågdensitetslipoprotein (LDL-C), apolipoprotein B och triglyceridkolesterol hos vuxna, ungdomar och barnpatienter från 10 år med primär hyperkolesterolemi inklusive familjär hyperkolesterolemi (heterozygot variant) eller kombinerad (blandad) hyperlipidemi (motsvarande typ IIa och IIb Fredrickson-klassificeringen) när svaret på kost och andra icke-farmakologiska åtgärder är otillräckligt.
ARKAS är också indicerat för att minska totalt kolesterol och LDL-kolesterol hos vuxna patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi som tillägg till andra lipidsänkande behandlingar (t.ex. LDL-aferes) eller om sådana behandlingar inte är tillgängliga.
Förebyggande av hjärt -kärlsjukdom
Förebyggande av kardiovaskulära händelser hos vuxna patienter som antas ha hög risk för en första kardiovaskulär händelse (se avsnitt 5.1), som ett komplement till korrigering av andra riskfaktorer.
04.2 Dosering och administreringssätt
Dosering
Innan han får ARKAS ska patienten placeras på en vanlig kolesterolsänkande diet
du måste fortsätta denna diet under behandling med ARKAS.
Dosen bör individualiseras med hänsyn till baslinjen LDL -kolesterolnivåer, terapimål och patientrespons.
Vanlig startdos är 10 mg en gång dagligen. Dosjusteringar bör göras med intervall om 4 veckor eller mer. Maximal dos är 80 mg en gång om dagen.
Primär hyperkolesterolemi och kombinerad (blandad) hyperlipidemi
De flesta patienter övervakas med ARKAS i en dos av 10 mg en gång dagligen. Terapeutiskt svar är uppenbart inom två veckor och maximalt terapeutiskt svar uppnås vanligtvis inom 4 veckor. Den terapeutiska effekten bibehålls under kronisk behandling.
Heterozygot familjär hyperkolesterolemi
Patienter bör börja behandlingen med ARKAS i en dos av 10 mg / dag. Dosen bör individualiseras och justeras var fjärde vecka upp till 40 mg per dag. Därefter kan dosen ökas till maximalt 80 mg per dag eller så kan ett gallsyrasekvestreringsmedel ges tillsammans med 40 mg atorvastatin en gång dagligen.
Homozygot familjär hyperkolesterolemi
Endast begränsad data är tillgänglig (se avsnitt 5.1).
Dosen av atorvastatin hos patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi varierar från 10 till 80 mg / dag (se avsnitt 5.1). Atorvastatin ska användas som tillägg till andra lipidsänkande behandlingar (t.ex. LDL-aferes) hos dessa patienter eller om sådana behandlingar inte är tillgängliga.
Förebyggande av hjärt -kärlsjukdom
Dosen på 10 mg / dag användes i primära förebyggande studier. För att uppnå kolesterolnivåerna (LDL) som krävs enligt gällande riktlinjer kan högre doser krävas.
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 4.4).
Nedsatt leverfunktion
ARKAS ska användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2). ARKAS är kontraindicerat hos patienter med aktiv leversjukdom (se avsnitt 4.3).
Användning hos äldre
Effekten och toleransen hos patienter över 70 år som behandlats med de rekommenderade doserna liknar dem som ses i den allmänna befolkningen.
Pediatrisk användning
Hyperkolesterolemi: Pediatrisk användning bör reserveras för läkare som är specialiserade på behandling av pediatrisk hyperlipidemi och patienter bör regelbundet utvärderas för att bedöma vårdens framsteg.
Den rekommenderade startdosen för patienter från 10 års ålder är atorvastatin 10 mg per dag med en ökning upp till 20 mg / dag. Hos pediatriska patienter bör dosen ökas beroende på individuellt svar och tolerans. Säkerhetsinformation för barn som behandlas med doser över 20 mg, vilket är cirka 0,5 mg / kg, är begränsad.
Erfarenhet av barn i åldern 6-10 år är begränsad (se avsnitt 5.1) Atorvastatin är inte indicerat för behandling av patienter under 10 år.
För denna patientpopulation kan andra farmaceutiska formuleringar vara mer lämpliga.
Administreringssätt
ARKAS är ett läkemedel som ska administreras oralt. Varje daglig dos av atorvastatin ges som en enda dos och kan ges när som helst på dagen, oavsett måltider.
04.3 Kontraindikationer
ARKAS är kontraindicerat hos patienter:
- med överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot någon annan komponent i produkten,
- med aktiv leversjukdom eller oförklarliga och ihållande förhöjningar av serumtransaminaser, mer än 3 gånger den övre normalgränsen,
- under graviditet, amning och hos kvinnor i fertil ålder som inte använder lämpliga preventivmedel (se avsnitt 4.6).
04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning
Hepatiska effekter
Leverfunktionstester bör utföras innan behandling påbörjas och därefter regelbundet. Patienter med tecken eller symtom som tyder på leverskada bör övervakas med avseende på leverfunktion. Patienter med förhöjda transaminaser bör övervakas för normalisering av värden.
Om en ökning av transaminaser med mer än 3 gånger ULN kvarstår rekommenderas dosreduktion eller avbrott av ARKAS (se avsnitt 4.8).
ARKAS ska användas med försiktighet till patienter som konsumerar stora mängder alkohol och / eller som tidigare har haft leversjukdom.
Förebyggande av stroke genom aggressiv minskning av kolesterolnivåer (SPARCL -studie)
En "post-hoc-analys av stroke-subtyper hos patienter utan ischemisk kardiomyopati (CHD) som hade haft stroke eller nyligen övergående ischemisk attack (TIA) fann en" högre förekomst av hemorragisk stroke hos patienter som påbörjade behandling med atorvastatin 80 mg jämfört med med placebogruppen. Den ökade risken observerades särskilt hos patienter med tidigare hemorragisk stroke eller lakunärt infarkt vid studieinsökan.
För patienter med tidigare hemorragisk stroke eller lakunarinfarkt är nytta / risk -balansen vid användning av atorvastatin 80 mg oklar och den potentiella risken för hemorragisk stroke bör övervägas noga innan behandling påbörjas (se avsnitt 5.1).
Effekter på skelettmusklerna
Atorvastatin, liksom andra HMG-CoA-reduktashämmare, kan i sällsynta fall påverka skelettmuskulatur och kan orsaka myalgi, myosit och myopati som kan utvecklas till rabdomyolys, ett potentiellt dödligt tillstånd som kännetecknas av markant ökning av kreatinfosfokinas (CPK). (> 10 gånger den övre gränsen för det normala), myoglobinemi och myoglobinuri som kan leda till njursvikt.
Innan behandlingen
Atorvastatin ska ordineras med försiktighet till patienter med predisponerande faktorer för rabdomyolys.Kreatinfosfokinas (CPK) bör mätas innan behandling påbörjas i närvaro av följande kliniska tillstånd:
- Nedsatt njurfunktion
- Hypotyreos
- Personlig eller familjehistoria av ärftliga muskelsjukdomar
- Historik om muskeltoxicitet med statiner eller fibrater
- Historik om leversjukdom och / eller när stora mängder alkoholhaltiga drycker intas
- Vid hög ålder (över 70 år) bör behovet av sådan mätning övervägas i enlighet med förekomsten av andra predisponerande faktorer för rabdomyolys
- Situationer där ökade läkemedelsplasmanivåer kan uppstå, till exempel vid interaktioner (se avsnitt 4.5) och särskilda populationer, inklusive genetiska delpopulationer (se avsnitt 5.2).
I sådana situationer bör risken för behandling vägas mot de möjliga fördelarna, och klinisk övervakning av patienten rekommenderas.
Om CK -nivåerna vid baslinjen är signifikant förhöjda (> 5 gånger den övre gränsen för det normala) bör behandlingen inte påbörjas.
Mätning av kreatinkinas
Nivån av kreatinkinas (CK) ska inte mätas efter ansträngande träning eller i närvaro av eventuella alternativa orsaker till ökningen av CK eftersom detta gör det svårt att tolka det erhållna värdet. Om nivåerna av CK ökar signifikant jämfört med vid baslinjen (> 5 gånger ULN) bör CK-nivåerna mätas om inom de närmaste 5-7 dagarna för att bekräfta resultaten.
Under behandlingen
- Patienter bör rådas att omedelbart rapportera episoder av muskelsmärta, kramper eller svaghet, särskilt om de är förknippade med sjukdomskänsla eller feber.
- Om dessa symtom uppstår när en patient behandlas med atorvastatin ska CK -nivåerna mätas. Om dessa nivåer ökar signifikant (> 5 gånger ULN) ska behandlingen avbrytas.
- Om muskelsymtomen är allvarliga och orsakar dagligt obehag, även om CK -nivåerna är ≤ 5 gånger ULN, bör behandlingen övervägas.
- Om symtomen försvinner och CK -nivåerna normaliseras kan det övervägas att starta atorvastatin eller annat statin med lägre dos och noggrann övervakning.
- Atorvastatinbehandling ska avbrytas om kliniskt signifikanta ökningar av CK (> 10 x ULN) inträffar eller om rabdomyolys diagnostiseras eller misstänks.
Samtidig behandling med andra läkemedel
Risken för rabdomyolys ökar när atorvastatin administreras samtidigt med vissa läkemedel som kan öka plasmakoncentrationerna av atorvastatin, till exempel vid kraftiga CYP3A4-hämmare eller transportproteiner (t.ex. cyklosporin, telitromycin, klaritromycin, delavirdin stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol och HIV -proteashämmare, inklusive ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). Risken för myopati kan också öka med samtidig användning av gemfibrozil och andra fibrinsyraderivat, erytromycin, niacin och ezetimibe. Om möjligt bör alternativa (icke-interagerande) behandlingar övervägas som ett alternativ till dessa läkemedel. I de fall där samtidig administrering av dessa läkemedel och atorvastatin är nödvändig bör riskerna och fördelarna med behandlingen vägas noggrant. Om patienter tar läkemedel som ökar plasmakoncentrationen av atorvastatin, rekommenderas en lägre maximal dos av atorvastatin. Vid samtidig behandling med potenta CYP3A4 -hämmare bör en lägre startdos av atorvastatin övervägas och lämplig klinisk övervakning av dessa patienter. rekommenderas (se avsnitt 4.5).
Samtidig användning av atorvastatin och fusidinsyra rekommenderas inte; därför bör en tillfällig utsättning av atorvastatin övervägas under behandling med fusidinsyra (se avsnitt 4.5).
Diabetes mellitus
Vissa bevis tyder på att statinklassen ökar blodsockret och hos vissa patienter, med hög risk att utveckla diabetes, kan producera en nivå av hyperglykemi som kräver formell diabetesvård. Denna risk kompenseras dock av minskningen av kärlrisken med statiner och bör därför inte vara en anledning till att behandlingen med statiner avbryts. Riskpatienter (fastande glukos 5,6-6,9 mmol / L, BMI> 30 kg / m2, ökade triglycerider, hypertoni) bör övervakas både kliniskt och biokemiskt enligt nationella riktlinjer.
Interstitiell lungsjukdom
Undantagsfall av interstitiell lungsjukdom har rapporterats efter användning av vissa statiner, särskilt i samband med långtidsbehandling (se avsnitt 4.8). Initiala symtom kan innefatta dyspné, icke-produktiv hosta och försämring av det allmänna hälsotillståndet. (trötthet, viktminskning och feber) Om det finns misstanke om att patienten utvecklar interstitiell lungsjukdom ska statinbehandling avbrytas.
Pediatrisk användning
Utvecklingssäkerhet har inte fastställts hos den pediatriska populationen (se avsnitt 4.8).
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion
Läkemedels effekt på samtidigt administrerad atorvastatin
Atorvastatin metaboliseras av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) och är ett substrat för transportproteiner, såsom transportören OATP1B1 som är involverad i leverupptag. Plasmakoncentrationer av atorvastatin och ökar risken för myopati. Denna risk kan också ökas efter samtidig administrering av atorvastatin med andra läkemedel som har potential att framkalla myopati, såsom fibrinsyraderivat och ezetimib (se avsnitt 4.4).
CYP3A4 -hämmare
Potentiella CYP3A4 -hämmare har visat sig orsaka markant ökade koncentrationer av atorvastatin (se tabell 1 och specifik information nedan). Samtidig administrering av potenta CYP3A4 -hämmare (t.ex. cyklosporin, telitromycin, klaritromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol och HIV -proteashämmare, inklusive ritonavir, lopinavir, indazanavir, etc.) bör undvikas om möjligt.
Om samtidig behandling av dessa läkemedel och atorvastatin inte kan undvikas, bör lägre initiala och maximala doser av atorvastatin övervägas och lämplig klinisk övervakning av dessa patienter rekommenderas (se tabell 1).
Måttliga CYP3A4 -hämmare (t.ex. erytromycin, diltiazem, verapamil och flukonazol) kan öka plasmakoncentrationerna av atorvastatin (se tabell 1). En ökad risk för myopati har observerats efter samtidig användning av erytromycin och statiner. Inga interaktionsstudier har utförts för att utvärdera effekterna av amiodaron eller verapamil på atorvastatin. Både amiodaron och verapamil är kända hämmare av CYP3A4-aktivitet och samtidig administrering med atorvastatin kan leda till ökad exponering för atorvastatin. En lägre maximal dos av atorvastatin övervägs därför och lämplig klinisk övervakning av dessa patienter rekommenderas vid samtidig behandling med måttliga CYP3A4 -hämmare. Vid påbörjad behandling av hämmare eller efter dosjusteringar av hämmare rekommenderas lämplig klinisk övervakning.
CYP3A4 -inducerare
Samtidig administrering av atorvastatin och inducerare av cytokrom P450 3A4 (t.ex. efavirenz, rifampicin, johannesört) kan leda till varierande minskning av plasmakoncentrationerna av atorvastatin. På grund av den dubbla mekanismen för interaktion mellan rifampicin (induktion av cytokrom P450 3A och hämning av transportören OATP1B1 på hepatocytnivå), rekommenderas samtidig administrering av atorvastatin och rifampicin, eftersom fördröjd administrering av atorvastatin efter administrering av rifampicin har varit associerad med en signifikant minskning av plasmakoncentrationerna av atorvastatin, men effekten av rifampicin på atorvastatinkoncentrationerna i hepatocyter är inte känd; om samtidig administrering inte kan undvikas, bör patienter övervakas noggrant för att verifiera behandlingens effekt.
Transporthämmare
Transporthämmare (t.ex. cyklosporin) kan öka den systemiska exponeringen av atorvastatin (se tabell 1.) Den hämmande effekten av transportörer som är involverade i leverupptag på atorvastatinkoncentrationer i hepatocyter är okänd. I händelse av att samtidig behandling inte kan undvikas rekommenderas dosreduktion och klinisk övervakning för utvärdering av effekten.
Gemfibrozil / fibrinsyraderivat
Användningen av fibrater enbart är ibland associerad med muskelhändelser, inklusive rabdomyolys. Denna risk kan ökas genom samtidig administrering av fibrinsyraderivat och atorvastatin. Om samtidig administrering inte kan undvikas bör den lägsta dosen atorvastatin som krävs för att uppnå det terapeutiska målet användas; patienten bör övervakas tillräckligt (se avsnitt 4.4).
Ezetimibe
Användningen av ezetimibe ensam har associerats med muskelhändelser, inklusive rabdomyolys.
Denna risk kan därför ökas när ezetimibe och atorvastatin administreras samtidigt. Lämplig klinisk övervakning av dessa patienter rekommenderas.
Colestipol
Plasmakoncentrationerna av atorvastatin och dess aktiva metaboliter minskade (cirka 25%) när colestipol administrerades samtidigt med ARKAS. Effekterna på lipider var dock större när ARKAS och colestipol administrerades samtidigt än när de administrerades ensamma.
Fusidinsyra
Inga interaktionsstudier har utförts med atorvastatin och fusidinsyra. Liksom med andra statiner har muskelrelaterade händelser, inklusive rabdomyolys, rapporterats efter marknadsföringsperioden efter samtidig administrering av atorvastatin och fusidinsyra. Mekanismen för denna interaktion är okänd .
Patienterna bör övervakas mycket noga och en tillfällig suspension av atorvastatinbehandling kan vara lämpligt.
Atorvastatins effekt på samtidigt administrerade läkemedel
Digoxin
Samtidig administrering av upprepade doser digoxin och atorvastatin 10 mg resulterade i en liten ökning av steady-state plasmakoncentrationer av digoxin. Patienter som tar digoxin bör övervakas på lämpligt sätt.
Orala preventivmedel
Samtidig administrering av ARKAS och ett oralt preventivmedel resulterade i ökade plasmakoncentrationer av noretindron och etinylöstradiol.
Warfarin
I en klinisk studie på patienter på kronisk warfarinbehandling, gav samtidig administrering av atorvastatin 80 mg / dag och warfarin en liten minskning av protrombintiden med cirka 1,7 sekunder under de första 4 dagarna av behandlingen som normaliserades inom 15 dagar efter behandling med atorvastatin Även om kliniskt signifikanta antikoagulantia -interaktioner endast har inträffat mycket sällan, bör protrombintid bestämmas innan behandling med atorvastatin påbörjas hos patienter som tar kumarinantikoagulantia och med tillräcklig frekvens under tidig behandling för att säkerställa att ingen signifikant förändring av protrombintiden sker.
När en stabil protrombintid har dokumenterats kan protrombintiderna övervakas med de intervaller som vanligtvis rekommenderas för patienter på kumarinantikoagulantia. Om dosen atorvastatin ändras eller avbryts måste samma procedur upprepas. Atorvastatinbehandling har inte associerats med blödning eller förändringar i protrombintid hos patienter som inte behandlas med antikoagulantia.
Pediatrisk population
Interaktionsstudier har endast utförts med vuxna. Omfattningen av interaktioner i den pediatriska populationen är okänd. Interaktionerna som noterats ovan och observerats för vuxna och varningar i avsnittet
4.4 bör övervägas för den pediatriska populationen.
Tabell 1: Inverkan av samtidigt administrerade läkemedel på atorvastatins farmakokinetik
& data som visas som x-faldig förändring representerar ett enkelt samband mellan kombinerad administrering och administrering av enbart atorvastatin (t.ex. 1 gång = ingen förändring). Data som visas som procentuell förändring representerar procentuell skillnad i förhållande till atorvastatin när den ges ensam (till exempel: 0% = ingen förändring).
# Se avsnitt 4.4 och 4.5 för klinisk betydelse.
* Innehåller en eller flera komponenter som hämmar CYP3A4 och kan öka plasmakoncentrationen av läkemedel som metaboliseras av CYP3A4. Intaget av en mängd grapefruktjuice lika med
240 ml resulterade också i en 20,4% minskning av AUC för den aktiva orto-hydroxylerade metaboliten. Stora mängder grapefruktjuice (över 1,2 l / dag i 5 dagar) resulterade i en 2,5-faldig ökning av AUC för atorvastatin och en ökning av AUC för den aktiva ingrediensen (atorvastatin och metaboliter).
^ Total ekvivalent aktivitet av atorvastatin
"Ökningen indikeras med" ↑ "-symbolen, minskningen med" ↓ "-symbolen
OD = en gång om dagen; SD = engångsdos; BID = två gånger om dagen; QID = fyra gånger om dagen.
Tabell 2: Effekt av atorvastatin på farmakokinetiken för samtidigt administrerade läkemedel
& data som visas som procentuell förändring representerar procentuell skillnad i förhållande till atorvastatin
när den ges ensam (till exempel: 0% = ingen förändring).
* Samtidig administrering av flera doser atorvastatin och fenazon resulterade i små eller odetekterbara effekter på clearing av fenazon.
"Ökningen indikeras med symbolen" ↑ ", minskningen med symbolen" ↓ "OD = en gång dagligen; SD = engångsdos
04.6 Graviditet och amning
Kvinnor i fertil ålder
Kvinnor i fertil ålder måste använda effektiva preventivmetoder under behandlingen (se avsnitt 4.3).
Graviditet
ARKAS är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3). Säkerheten vid användning av läkemedlet hos gravida kvinnor har inte fastställts. Inga kontrollerade kliniska studier har utförts med atorvastatin hos gravida kvinnor. Det har förekommit sällsynta rapporter om medfödda abnormiteter efter intrauterin exponering för HMG-CoA-reduktashämmare.
Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3).
Moderns behandling med atorvastatin kan minska fosternivåerna av mevalonat, en föregångare till kolesterolbiosyntes. Åderförkalkning är en kronisk process, och det vanliga avbrottet av kolesterolsänkande läkemedel under graviditeten bör ha en låg inverkan på den långsiktiga risken med primär hyperkolesterolemi.
Av dessa skäl ska ARKAS inte användas till kvinnor som är gravida eller försöker eller misstänker graviditet. Behandling med ARKAS bör avbrytas under graviditetens längd eller tills det har fastställts att kvinnan inte är gravid (se avsnitt 4.3).
Matdags
Det är okänt om atorvastatin eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Hos råttor är plasmakoncentrationerna av atorvastatin och dess aktiva metaboliter liknande dem som finns i bröstmjölk (se avsnitt 5.3).
På grund av den möjliga förekomsten av allvarliga biverkningar hos spädbarn bör kvinnor som får ARKAS inte amma sitt barn (se avsnitt 4.3) Atorvastatin är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3).
Fertilitet
Djurstudier har visat att atorvastatin inte har någon effekt på manlig eller kvinnlig fertilitet (se avsnitt 5.3).
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
ARKAS har ingen, om någon, effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
04.8 Biverkningar
Från analysen av data avseende den placebokontrollerade kliniska studien av atorvastatin som omfattade 16 066 patienter (8 755 behandlade med Lipitor mot 7 311 behandlade med placebo) som behandlats under en genomsnittlig period på 53 veckor observerades att 5,2% av patienterna som behandlades med Atorvastatin måste avbryta behandlingen på grund av biverkningar jämfört med 4,0% av patienterna som behandlats med placebo.
Biverkningsprofilinformationen för ARKAS som presenteras i tabellen nedan kan hänföras till utförda kliniska studier och omfattande erfarenhet efter marknadsföring.
Frekvensgrupper definieras enligt följande konvention: vanliga (≥1 / 100,
Infektioner och angrepp:
Vanliga: Nasofaryngit
Störningar i blodet och lymfsystemet
Sällsynta: Trombocytopeni
Störningar i immunsystemet
Vanliga: Allergiska reaktioner
Mycket sällsynta: Anafylaksi
Metabolism och näringsstörningar
Vanliga: Hyperglykemi
Mindre vanliga: Hypoglykemi, viktökning, anorexi
Psykiatriska störningar
Mindre vanliga: mardrömmar, sömnlöshet
Nervösa patologier
Vanlig: Huvudvärk
Mindre vanliga: Yrsel, parestesi, hypoestesi, dysgeusi, amnesi
Sällsynta: Perifer neuropati.
Ögonbesvär
Mindre vanliga: Syn suddig
Sällsynta: Synförändringar
Öron- och labyrintstörningar
Mindre vanliga: Tinnitus
Mycket sällsynta: hörselnedsättning
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Vanliga: Faryngolaryngeal smärta, epistaxis
Gastrointestinala störningar
Vanliga: Förstoppning, flatulens, dyspepsi, illamående, diarré
Mindre vanliga: Kräkningar, smärta i nedre och övre delen av buken, rapningar, pankreatit
Lever- och gallvägar
Mindre vanliga: Hepatit
Sällsynt: Kolestas
Mycket sällsynta: Leverfel
Hud och subkutan vävnad
Mindre vanliga: Urtikaria, utslag, klåda, alopeci
Sällsynta: Angioneurotiskt ödem, bullös dermatit, inklusive erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys
Muskuloskeletala systemet och bindvävssjukdomar
Vanliga: Myalgi, artralgi, extremitetsvärk, muskelspasmer, ledsvullnad, ryggont
Mindre vanliga: Nacksmärta, muskeltrötthet
Sällsynta: Myopati, myosit, rabdomyolys, tendinopati, ibland komplicerad av bristning
Sjukdomar i reproduktionssystemet och bröstet
Mycket sällsynta: Gynekomasti
Allmänna störningar och tillstånd på administreringsstället
Mindre vanliga: Illamående, asteni, bröstsmärta, perifert ödem, trötthet, pyrexi
Diagnostiska tester
Vanliga: Onormala leverfunktionstester, ökade kreatinkinas i blodet
Mindre vanliga: Positiv urin med vita blodkroppar.
Liksom med andra HMG-CoA-reduktashämmare har ökningar av serumtransaminaser rapporterats hos patienter som behandlats med ARKAS. Dessa förhöjningar var vanligtvis milda och övergående och krävde inte avbrytande av behandlingen. Kliniskt signifikanta (> 3 gånger ULN) ökningar av serumtransaminaser observerades hos 0,8% av ARKAS-behandlade patienter. Dessa ökningar var dosberoende och reversibla hos alla patienter.
Förhöjda kreatinkinasnivåer (CK) över 3 gånger den övre normala gränsen observerades hos 2,5% av ARKAS-behandlade patienter i kliniska prövningar, liknande andra HMG-CoA-reduktashämmare. Nivåer över 10 gånger den övre normala gränsen observerades hos 0,4% av ARKAS-behandlade patienter (se avsnitt 4.4).
Följande biverkningar har rapporterats med vissa statiner:
- sexuell dysfunktion
- depression
Undantagsfall av interstitiell lungsjukdom har rapporterats, särskilt i samband med långtidsbehandling (se avsnitt 4.4).
Diabetes Mellitus: Frekvensen beror på förekomst eller frånvaro av riskfaktorer (fastande blodsocker ≥ 5,6 mmol / L, BMI> 30 kg / m2, ökade triglycerider, hypertoni historia).
Pediatrisk population
Den kliniska säkerhetsdatabasen innehåller säkerhetsdata från 249 pediatriska patienter som fick atorvastatin, varav 7 var "mindre än 6 år gamla, 14 var" 6 till 9 år gamla och 228 var "mellan 10 och 17 år.
Nervösa patologier
Vanlig: Huvudvärk
Gastrointestinala störningar
Vanliga: Buksmärtor
Diagnostiska tester
Vanliga: Alanintransferasnivåer ökade, kreatinfosfokinas i blodet ökade.
Baserat på tillgängliga data anses det att frekvensen, typen och svårighetsgraden av biverkningar hos barn är jämförbara med dem som ses hos vuxna. För närvarande är den långsiktiga säkerhetserfarenheten hos den pediatriska populationen begränsad.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Rapportering av misstänkta biverkningar som inträffar efter godkännande av läkemedlet är viktigt eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av läkemedlets nytta / riskbalans. Vårdpersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet. "Adress https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Överdosering
Det finns ingen specifik behandling tillgänglig för överdosering av ARKAS. I detta fall ska patienten behandlas symptomatiskt och med lämpliga stödåtgärder. Leverfunktionstester bör utföras och serum -CK -nivåer övervakas. På grund av den höga plasmaproteinbindningen av atorvastatin förväntas hemodialys inte signifikant öka clearance av atorvastatin.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Lipidmodifierande ämnen, HMG-CoA-reduktashämmare.
ATC -kod: C10AA05.
Atorvastatin är en selektiv och konkurrenskraftig hämmare av HMG-CoA-reduktas, det hastighetsbegränsande enzymet för omvandling av 3-hydroxi-3-metyl-glutaryl-koenzym A till mevalonsyra, en föregångare till steroler, inklusive kolesterol. Triglyceriderna och kolesterolet som syntetiseras i levern införlivas i lipoproteiner med mycket låg densitet (VLDL) och släpps ut i plasma för distribution till perifera vävnader. Lågdensitetslipoproteiner (LDL) bildas från VLDL och kataboliseras huvudsakligen av LDL-receptorn med hög affinitet (LDL-receptor).
Atorvastatin sänker plasmakolesterol och serumkoncentrationer av lipoproteiner, hämmar HMG-CoA-reduktas, och följaktligen biosyntesen av leverkolesterol, och ökar antalet lever-LDL-receptorer som finns på cellytan, med följaktligen ökat upptag och katabolism av LDL.
Atorvastatin minskar produktionen av LDL och antalet LDL -partiklar. Atorvastatin orsakar en påtaglig och långvarig ökning av LDL -receptoraktivitet, tillsammans med en "användbar modifiering av kvaliteten på cirkulerande LDL -partiklar." Atorvastatin är effektivt. För att sänka LDL -kolesterol hos patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi, en population som vanligtvis inte svarar på lipidsänkande läkemedel.
I en dos -responsstudie visade sig atorvastatin minska koncentrationerna av totalt kolesterol (30% - 46%), LDL -kolesterol (41% - 61%), apolipoprotein B (34% - 50%) och triglycerider (14% - 33) %) orsakar samtidigt varierande ökningar av HDL-kolesterol och apolipoprotein A1. Dessa resultat har visats hos patienter med heterozygot familjär hyperkolesterolemi, icke-familjära former av hyperkolesterolemi och blandad hyperlipemi, inklusive patienter med icke-insulinberoende diabetes mellitus.
Minskningen av totalt kolesterol, LDL -kolesterol och apolipoprotein B har visat sig minska risken för kardiovaskulära händelser och kardiovaskulär dödlighet.
Homozygot familjär hyperkolesterolemi
En 8 veckors öppen multicenterstudie med ömsesidig medkännande användning med en valfri förlängningsfas med variabel längd inkluderade 335 patienter, varav 89 identifierades som patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi. Den genomsnittliga procentuella minskningen av LDL -kolesterol var cirka 20% hos dessa 89 patienter. Atorvastatin har administrerats i doser upp till 80 mg / dag.
Arterioskleros
I studien Reverserande åderförkalkning med aggressiv lipidsänkande (REVERSAL) utvärderades effekten av en aggressiv lipidsänkande behandling med atorvastatin 80 mg och av en standardbehandling med pravastatin 40 mg vid koronar ateroskleros genom intravaskulärt ultraljud (IVUS), under angiografi hos patienter med kranskärlssjukdom. I denna randomiserade, dubbelblinda, multicenter, kontrollerade kliniska prövning utfördes IVUS hos 502 patienter vid baslinjen och vid 18 månader. Ingen progression av ateroskleros observerades i atorvastatingruppen (n = 253).
Median procentuella förändringar i total ateromvolym (huvudstudiemål) från baslinjen var -0,4% (p = 0,98) för atorvastatingruppen och + 2,7% (p = 0,001) för pravastatingruppen (n = 249) .Jämförelse av effekterna av atorvastatin kontra pravastatin var statistiskt signifikant (p = 0,02). Effekten av aggressiv lipidsänkande behandling på kardiovaskulära slutpunkter (t.ex. behov av revaskularisering, icke-dödligt hjärtinfarkt, koronardöd) utvärderades inte i denna studie.
I atorvastatin -gruppen sjönk LDL -kolesterol till ett genomsnitt av 2,04 mmol ± 0,8 (78,9 mg / dL ± 30) från en baslinje på 3,89 mmol / L ± 0,7 (150 mg / dL ± 28) och i pravastatingruppen minskade LDL -kolesterol till ett medelvärde av 2,85 mmol / L ± 0,7 (110 mg / dL ± 26) från en baslinje på 3,89 mmol / L ± 0,7 (150 mg / dL ± 26) (pPCR motsvarar 36,4% i atorvastatingruppen jämfört med 5,2% minskning observerad i pravastatingruppen (s
Resultaten av studien erhölls med 80 mg dosen och kan därför inte extrapoleras till de lägre doserna.
Säkerhets- och tolerabilitetsprofilerna var jämförbara mellan de två behandlingsgrupperna.
Effekten av aggressiv lipidsänkande behandling på stora kardiovaskulära slutpunkter utvärderades inte i denna studie.Den kliniska betydelsen av dessa bildfynd för primär och sekundär förebyggande av kardiovaskulära händelser är därför okänd.
Akut koronarsyndrom
I MIRACL-studien utvärderades atorvastatin 80 mg hos 3 086 patienter (atorvastatin n = 1538; placebo n = 1 548) med akut koronarsyndrom (icke-Q-hjärtinfarkt eller instabil angina). Behandlingen påbörjades under fas akut efter sjukhusintag och varade under 16 veckor.Behandling med atorvastatin 80 mg / dag ökade tiden till början av den kombinerade primära slutpunkten, definierad som dödsfall av någon orsak, icke-dödligt hjärtinfarkt, hjärtstillestånd med återupplivning eller angina pectoris med tecken på myokardiskemi som kräver sjukhusvistelse, vilket indikerar 16 % riskreduktion (p = 0,048). Detta berodde främst på en 26% minskning av risken för re-sjukhusvistelse för angina pectoris med bevis på myokardiskemi (p = 0,018). Andra sekundära effektmått mötte inte individuellt en statistisk signifikans ( totalt sett: Placebo: 22,2%; Atorvastatin: 22,4%).
Säkerhetsprofilen för atorvastatin i MIRACL -studien överensstämde med den som beskrivs i avsnitt 4.8.
Förebyggande av hjärt -kärlsjukdom
Effekten av atorvastatin på dödlig och icke-dödlig kranskärlssjukdom utvärderades i den lipidsänkande armen i den anglo-skandinaviska hjärtutgångsförsöket Lipidsänkande arm (ASCOT-LLA), en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie. Patienterna var hypertensiva, i åldrarna 40 till 79 år, utan tidigare hjärtinfarkt eller behandling för angina och med total kolesterol (CT) -nivåer ≤ 6,5 mmol / l (251 mg / dl). Alla patienter hade minst 3 av den fördefinierade risken kardiovaskulära faktorer: man, ålder = 55 år, rökning, diabetes, historia av kranskärlssjukdom i första gradens släkting, CT: HDL> 6, perifer kärlsjukdom, hypertrofi i vänster kammare, tidigare cerebrovaskulära händelser, specifika EKG -förändringar, proteinuri / albuminuri. Alla inkluderade patienter hade hög risk för en första kardiovaskulär händelse.
Patienterna behandlades med antihypertensiv behandling (amlodipin eller atenololbaserad behandling) och atorvastatin 10 mg / dag (n = 5 168) eller placebo (n = 5 137).
Atorvastatins effekt på absolut och relativ riskreduktion är följande:
1 Baserat på skillnad i händelsefrekvenser som inträffade under medianuppföljningsperioden på 3,3 år.
CHD = kranskärlssjukdom, MI = hjärtinfarkt.
Total dödlighet och kardiovaskulär dödlighet minskade inte signifikant (185 mot 212 händelser, p = 0,17 och 74 mot 82 händelser, p = 0,51). I undergruppsanalyser baserade på kön (81% män, 19% kvinnor) hittades en positiv effekt av atorvastatin hos män men kunde inte fastställas hos kvinnor, möjligen på grund av de låga händelsefrekvenserna i kvinnogruppen. Total och kardiovaskulär dödlighet var numeriskt högre hos kvinnor (38 mot 30 och 17 mot 12), men detta var inte statistiskt signifikant.
Det fanns en signifikant behandlingsinteraktion på grund av antihypertensiv behandling vid baslinjen. Det primära effektmåttet (dödlig CHD och icke-dödligt MI) reducerades signifikant med atorvastatin hos patienter behandlade med amlodipin (HR 0,47 (0,32-0,69) p = 0,00008), men inte hos dem som behandlades med atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17) ), p = 0,287).
Atorvastatins effekt på dödlig och icke-dödlig hjärtsjukdom utvärderades också i en multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) utförd på patienter med typ 2-diabetes i åldern 40- 75 år, utan tidigare kardiovaskulär sjukdom och med LDL-C = 4,14 mmol / l (160 mg / dl) och TG = 6,78 mmol / l (600 mg / dl). Alla patienter hade minst en av följande riskfaktorer: hypertoni, pågående rökning, retinopati, mikroalbuminuri eller makroalbuminuri. Patienterna behandlades med atorvastatin 10 mg / dag (n = 1428) eller placebo (n = 1410) under en medianuppföljningstid på 3,9 år.
Atorvastatins effekt på absolut och relativ riskreduktion är följande:
1 Baserat på skillnad i händelsefrekvenser som inträffade under medianuppföljningsperioden på 3,9 år.
AMI = akut hjärtinfarkt, CABG = koronar bypass -operation, CHD = kranskärlssjukdom, MI = hjärtinfarkt; PTCA = perkutan trans-luminal koronar angioplastik.
Inga skillnader i behandlingseffekt observerades i förhållande till kön, ålder eller LDL-C-nivå vid baslinjen. En positiv trend i dödligheten observerades (82 dödsfall i placebogruppen mot 61 dödsfall i atorvastatingruppen, p = 0,0592).
Återkommande stroke
I studien Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) utvärderades effekterna av atorvastatin 80 mg en gång dagligen eller placebo på stroke hos 4731 patienter som hade haft stroke eller övergående ischemisk attack (TIA) under 6 månader tidigare och som hade ingen historia av hjärtsjukdom (CHD). 60% av patienterna var män i åldern 21 till 92 år (medelålder 63) med en genomsnittlig LDL-nivå på 133 mg / dL (3,4 mmol / L). Det genomsnittliga LDL-C-värdet var 73 mg / dL (1,9 mmol / L) under behandling med atorvastatin och 129 mg / dL (3,3 mmol / L) under behandling med placebo.
Medianuppföljningen var 4,9 år.
Atorvastatin 80 mg reducerade risken för det primära slutpunkten för dödlig eller icke-dödlig stroke med 15% (HR 0,85; 95% KI, 0,72-1,00; p = 0,05 eller 0,84; 95% KI, 0,71-0,99; p = 0,03 efter justering för baslinjefaktorer) jämfört med placebo. Dödligheten av alla orsaker var 9,1% (216/2365) för atorvastatin mot 8,9% (211/2366) för placebo.
En post-hoc-analys visade att atorvastatin 80 mg minskade förekomsten av ischemisk stroke (218/2365, 9,2% kontra 274/2366, 11,6%, p = 0,01) och ökade förekomsten av hemorragisk stroke (55/2365, 2,3% kontra 33/2366, 1,4%, 1,4%) jämfört med placebo.
Risken för hemorragisk stroke ökade hos patienter som deltog i studien med tidigare hemorragisk stroke (7/45 atorvastatin kontra 2/48 placebo; HR 4,06; 95% KI, 0,84 - 19,57) och risken för ischemisk stroke är liknande för de två grupper (3/45 atorvastatin kontra 2/48 placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27 - 9,82).
Risken för hemorragisk stroke ökade hos patienter som ingick i studien och med tidigare lakunarinfarkt (20/708 atorvastatin kontra 4/701 placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), men risken minskade också hos dessa patienter . av ischemisk stroke (79/708 atorvastatin kontra 102/701 placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Det är möjligt att nettorisken för stroke är högre hos patienter med tidigare lacunarinfarkt som tog atorvastatin 80 mg / dag. Dödlighet av alla orsaker var 15,6% (7/45) i atorvastatingruppen jämfört med 10,4% (5 /48) i gruppen subgrupp av patienter med tidigare hemorragisk stroke Alla dödsorsaker var 10,9% (77/708) för atorvastatin jämfört med 9,1% (64/701) för placebo i undergruppen av patienter med tidigare lacunarinfarkt.
Pediatrisk population
Heterozygot familjär hyperkolesterolemi hos pediatriska patienter i åldern 6-17 år.
En 8-veckors öppen studie genomfördes för att utvärdera farmakokinetiken, farmakodynamiken, säkerheten och toleransen för atorvastatin hos barn och ungdomar med genetiskt bekräftad heterozygot familjär hyperkolesterolemi och baslinje LDL-kolesterol = 4 mmol / L Totalt 39 barn och ungdomar mellan åldrarna 6 och 17 var inskrivna. Grupp A omfattade 15 barn i åldrarna 6-12 år och garvningssteg 1. Grupp B inkluderade 24 barn i åldrarna 10-17 år och garvningsstadium = 2.
Startdosen av atorvastatin var en 5 mg tuggbar tablett per dag i grupp A och en 10 mg tablett per dag i grupp B. Om en patient inte nådde mål -LDL -kolesterolnivån
Medelvärdena för LDL -kolesterol, totalt kolesterol, VLDL -kolesterol och apolipoprotein B reducerades vid den andra veckan hos alla patienter. Hos försökspersoner där dosen fördubblats observerades ytterligare minskningar redan i början av den andra veckan, första utvärderingen efter dosökning. Den genomsnittliga procentuella minskningen av lipidparametrar var liknande för båda grupperna, oavsett om försökspersonerna förblev på startdosen eller fördubblade startdosen. Vid vecka 8 var procentförändringen från baslinjen för LDL och totalt kolesterol i genomsnitt 40% respektive 30% över läkemedelsexponeringsintervallet.
Heterozygot familjär hyperkolesterolemi hos barn i åldrarna 10 till 17 år.
I en dubbelblind, placebokontrollerad studie följt av en öppen fas, 187 pojkar och flickor (postmenarche-fas), i åldern 10-17 år (medelålder 14,1 år) med heterozygot familjär hyperkolesterolemi (FH) o svår hyperkolesterolemi randomiserades till behandling med atorvastatin (n = 140) eller placebo (n = 47) i 26 veckor och behandlades därefter alla med atorvastatin i 26 veckor. Dosen av atorvastatin (en gång dagligen) var 10 mg under de första 4 veckorna och ökade sedan gradvis till 20 mg om LDL -kolesterolnivån var> 3,36 mmol / L. Atorvastatin reducerade signifikant plasmanivåer av totalt kolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider och apolipoprotein B. 26-veckors dubbelblind fas. Genomsnittligt uppnått LDL-kolesterol var 3,38 mmol / l (intervall: 1,81-6,26 mmol / l) vid atorvastatinbehandlingen grupp jämfört med 5,91 mmol / l (intervall: 3,93-9,96 mmol / l) som erhölls i placebogruppen i den 26-veckors dubbelblinda fasen.
En annan pediatrisk studie med atorvastain kontra colestipol hos patienter med hyperkolesterolemi i åldern 10-18 år visade att atorvastatin (N = 25) orsakade en signifikant minskning av LDL-kolesterol i vecka 26 (p
En medkännande användningstudie hos patienter med svår hyperkolesterolemi (inklusive homozygot hyperkolesterolemi) inkluderade 46 patienter behandlade med atorvastatin titrerad baserat på behandlingssvar (vissa patienter behandlades med 80 mg atorvastatin dagligen). Studien varade. 3 år: LDL -kolesterol minskades med 36%.
Den långsiktiga effekten av pediatrisk atorvastatinbehandling för att minska vuxens morbiditet och dödlighet har inte fastställts.
Europeiska läkemedelsmyndigheten har avstått från skyldigheten att lämna resultaten av studier med atorvastatin hos barn i åldern 0 och behandling av heterozygot hyperkolesterolemi och hos barn i åldern 0 till
05.2 "Farmakokinetiska egenskaper
Absorption
Atorvastatin absorberas snabbt efter oral administrering; maximala plasmakoncentrationer (Cmax) uppnås inom 1 till 2 timmar.
Absorptionsgraden ökar i proportion till dosen atorvastatin. Efter oral administrering är biotillgängligheten för de filmdragerade tabletterna 95% - 99% i förhållande till den orala atorvastatinlösningen. Atorvastatins absoluta biotillgänglighet är cirka 12% och den systemiska tillgängligheten av HMG-CoA-reduktashämmande aktivitet är cirka 30%. Låg systemisk tillgänglighet tillskrivs pre-systemiskt clearance i mag-tarmslemhinnan och / eller första pass hepatisk metabolism.
Distribution
Den genomsnittliga distributionsvolymen för atorvastatin är cirka 381 L. Atorvastatin är 98% eller mer bundet till plasmaproteiner.
Biotransformation
Atorvastatin metaboliseras av cytokrom P450 3A4 till orto- och para-hydroxylerade derivat och olika beta-oxidationsprodukter.Förutom andra metaboliska vägar metaboliseras dessa produkter också via glukuronisering. In vitro-inhibering av HMG-CoA-reduktas av orto- och para -hydroxylerade metaboliter motsvarar den för atorvastatin. Ungefär 70% av den cirkulerande hämmande aktiviteten hos HMG-CoA-reduktas tillskrivs aktiva metaboliter.
Exkretion
Atorvastatin elimineras främst i gallan efter hepatisk och / eller extrahepatisk metabolism, men läkemedlet verkar inte genomgå någon signifikant enterohepatisk recirkulation. Hos människor är den genomsnittliga plasmaelimineringshalveringstiden för atorvastatin cirka 14 timmar. Halveringstiden för HMG -CoA -reduktasinhiberande aktivitet är cirka 20 - 30 timmar på grund av bidrag från aktiva metaboliter.
Särskilda populationer
Äldre patienter: Plasmakoncentrationer av atorvastatin och dess aktiva metaboliter hos friska äldre är högre än hos den unga vuxna, medan effekterna på lipider är jämförbara med de som observerats hos yngre patientpopulationer.
Pediatrik: I en 8-veckors öppen studie, pediatriska patienter i åldern 6-17 år, Tanner steg 1 (N = 15) och Tanner steg ≥2 (N = 24), med heterozygot familjär hyperkolesterolemi och LDL-kolesterol vid baslinjen ≥ 4 mmol / L behandlades med en gång dagligen atorvastatin 5 mg eller 10 mg tuggtabletter eller atorvastatin 10 mg respektive 20 mg filmdragerade tabletter. Kroppsvikt var den enda signifikanta kovarianten i den populationsfarmakokinetiska modellen av atorvastatin.Den uppenbara orala clearance av atorvastatin hos barn var liknande den hos vuxna med allometriska ekvationer baserade på kroppsvikt. Betydande minskningar av LDL-kolesterol och totalt kolesterol observerades över dosintervallet för exponering för atorvastatin och o-hydroxyiatorvastatin.
Sex: Koncentrationerna av atorvastatin och dess aktiva metaboliter hos kvinnor skiljer sig från de hos män (kvinnor: cirka 20% högre Cmax och cirka 10% lägre AUC) Dessa skillnader var inte av klinisk betydelse, vilket resulterade i inga kliniskt signifikanta skillnader. Av effekterna på lipider mellan män och kvinnor.
Njursvikt: njursjukdom påverkar inte plasmakoncentrationen eller lipidsänkande effekterna av atorvastatin och dess aktiva metaboliter.
Leversvikt: Plasmakoncentrationerna av atorvastatin och dess aktiva metaboliter ökar markant (cirka 16 gånger Cmax och cirka 11 gånger AUC) hos patienter med kronisk alkoholisk leversjukdom (Child-Pugh B).
Polymorfism av SLCO1B1. Leverupptag av alla HMG-CoA-reduktashämmare, inklusive atorvastatin, involverar OATP1B1-transportören. Patienter med SLCO1B1-polymorfism löper risk för ökad exponering för atorvastatin, vilket resulterar i en ökad risk för rabdomyolys (se avsnitt 4.4). Polymorfism i genen som kodar för OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) är associerad med en 2,4-faldig större ökning av atorvastatinexponering (AUC) än hos individer utan denna genotypvariant (c.521TT). Hos dessa patienter är det också genetiskt nedsatt leverupptag av atorvastatin är möjlig. De möjliga konsekvenserna för effekten är okända.
05.3 Prekliniska säkerhetsdata
Atorvastatin avslöjade inte mutagen och klastogen potential i en serie om 4 in vitro -tester och ett in vivo -test. Atorvastatin var inte cancerframkallande hos råttor; administrering av höga doser hos möss (med en AUC 0-24h 6-11 gånger högre än den som uppnås hos människor vid den maximala rekommenderade dosen) resulterade dock i att hepatocellulära adenom uppträdde. hepatocellulära karcinom hos kvinnor.
Experimentella djurstudier har visat att HMG-CoA-reduktashämmare kan påverka utvecklingen av embryon eller foster. Atorvastatin visade ingen effekt på fertilitet hos råttor, kaniner och hundar och visade inga teratogena effekter. Fostertoxicitet observerades emellertid hos råttor och kaniner efter administrering av maternellt toxiska doser. Utvecklingen av råttvalpar försenades och postnatal överlevnad minskade efter exponering för höga doser av atorvastatin. Tecken på placentaöverföring hittades hos råttor.
Hos råttor liknar plasmakoncentrationerna av atorvastatin de som finns i bröstmjölk. Det är okänt om atorvastatin eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION
06.1 Hjälpämnen
Kärnan på surfplattan:
Mannitol
Mikrokristallin cellulosa
Crospovidon
Vattenfritt natriumkarbonat
Povidon K30
Metionin
Magnesiumstearat
Beläggning:
Hypromellos 6cP
Titandioxid (E 171)
Macrogol 6000
06.2 Oförenlighet
Inte relevant.
06.3 Giltighetstid
2 år.
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Plastflaska: Förvaras vid högst 25 ° C.
Al / Al -blister: Förvaras vid högst 30 ° C.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll
Al / Al-blisterförpackningar eller flaskor av HDPE-plast och en rund vit LDPE-kåpa av plast med avrivningsöppning och tätningsring och HDPE-plastbehållare fylld med kiselgel som torkmedel, innehållande:
Blisterförpackningar med 7 eller 10 tabletter: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 100, 112, 126, 140, 168, 500
Flaskor:
10 mg: 10, 28, 30, 100, 200 tabletter
20 mg: 7, 10, 14, 28, 30, 100 tabletter
40 mg: 10, 14, 28, 30, 50,56, 100 tabletter
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
06.6 Anvisningar för användning och hantering
Inga särskilda försiktighetsåtgärder.
07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
CRINOS S.p.A., Via Pavia, 6 - 20136 Milano
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
ARKAS 10 mg filmdragerade tabletter, 7 tabletter Al / Al-blister AIC n. 041460015
ARKAS 10 mg filmdragerade tabletter, 10 tabletter blister Al / Al AIC n. 041460027
ARKAS 10 mg filmdragerade tabletter, 14 flikar Al / Al-blister AIC n. 041460039
ARKAS 10 mg filmdragerade tabletter, 28 flikar Al / Al-blister AIC n. 041460041
ARKAS 10 mg filmdragerade tabletter, 30 flikar Al / Al-blister AIC n. 041460054
ARKAS 10 mg filmdragerade tabletter, 50 tabletter Al / Al-blister AIC n. 041460066
ARKAS 10 mg filmdragerade tabletter, 56 tabletter Al / Al-blister AIC n. 041460078
ARKAS 10 mg filmdragerade tabletter, 84 tabletter blister Al / Al AIC n. 041460080
ARKAS 10 mg filmdragerade tabletter, 100 flikar Al / Al-blister AIC n. 041460092
ARKAS 10 mg filmdragerade tabletter, 112 tabletter Al / Al-blister AIC n. 041460104
ARKAS 10 mg filmdragerade tabletter, 126 tabletter blister Al / Al AIC n. 041460116
ARKAS 10 mg filmdragerade tabletter, 140 cpr Al / Al-blister AIC n. 041460128
ARKAS 10 mg filmdragerade tabletter, 168 cpr blister Al / Al AIC n. 041460130
ARKAS 10 mg filmdragerade tabletter, 500 tabletter Al / Al-blister AIC n. 041460142
ARKAS 10 mg filmdragerade tabletter, 10 tabletter HDPE-flaska AIC n. 041460155
ARKAS 10 mg filmdragerade tabletter, 28 tabletter HDPE-flaska AIC n. 041460167
ARKAS 10 mg filmdragerade tabletter, 30 tabletter HDPE-flaska AIC n. 041460179
ARKAS 10 mg filmdragerade tabletter, 100 flikar HDPE-flaska AIC n. 041460181
ARKAS 10 mg filmdragerade tabletter, 200 tabletter HDPE-flaska AIC n. 041460193
ARKAS 20 mg filmdragerade tabletter, 7 tabletter blister Al / Al AIC n. 041460205
ARKAS 20 mg filmdragerade tabletter, 10 tabletter Al / Al-blister AIC n. 041460217
ARKAS 20 mg filmdragerade tabletter, 14 flikar Al / Al-blister AIC n. 041460229
ARKAS 20 mg filmdragerade tabletter, 28 flikar Al / Al-blister AIC n. 041460231
ARKAS 20 mg filmdragerade tabletter, 30 flikar Al / Al-blister AIC n. 041460243
ARKAS 20 mg filmdragerade tabletter, 50 tabletter Al / Al-blister AIC n. 041460256
ARKAS 20 mg filmdragerade tabletter, 56 tabletter Al / Al-blister AIC n. 041460268
ARKAS 20 mg filmdragerade tabletter, 84 tabletter blister Al / Al AIC n. 041460270
ARKAS 20 mg filmdragerade tabletter, 100 flikar Al / Al-blister AIC n. 041460282
ARKAS 20 mg filmdragerade tabletter, 112 tabletter Al / Al-blister AIC n. 041460294
ARKAS 20 mg filmdragerade tabletter, 126 tabletter Al / Al-blister AIC n. 041460306
ARKAS 20 mg filmdragerade tabletter, 140 flikar Al / Al-blister AIC n. 041460318
ARKAS 20 mg filmdragerade tabletter, 168 tabletter Al / Al-blister AIC n. 041460320
ARKAS 20 mg filmdragerade tabletter, 500 tabletter Al / Al-blister AIC n. 041460332
ARKAS 20 mg filmdragerade tabletter, 7 tabletter HDPE-flaska AIC n. 041460344
ARKAS 20 mg filmdragerade tabletter, 10 tabletter HDPE-flaska AIC n. 041460357
ARKAS 20 mg filmdragerade tabletter, 14 tabletter HDPE-flaska AIC n. 041460369
ARKAS 20 mg filmdragerade tabletter, 28 tabletter HDPE-flaska AIC n. 041460371
ARKAS 20 mg filmdragerade tabletter, 30 tabletter HDPE-flaska AIC n. 041460383
ARKAS 20 mg filmdragerade tabletter, 100 flikar HDPE-flaska AIC n. 041460395
ARKAS 40 mg filmdragerade tabletter, 7 tabletter Al / Al-blister AIC n. 041460407
ARKAS 40 mg filmdragerade tabletter, 10 tabletter Al / Al-blister AIC n. 041460419
ARKAS 40 mg filmdragerade tabletter, 14 flikar Al / Al-blister AIC n. 041460421
ARKAS 40 mg filmdragerade tabletter, 28 flikar Al / Al-blister AIC n. 041460433
ARKAS 40 mg filmdragerade tabletter, 30 flikar Al / Al-blister AIC n. 041460445
ARKAS 40 mg filmdragerade tabletter, 50 tabletter Al / Al-blister AIC n. 041460458
ARKAS 40 mg filmdragerade tabletter, 56 tabletter Al / Al-blister AIC n. 041460460
ARKAS 40 mg filmdragerade tabletter, 84 tabletter blister Al / Al AIC n. 041460472
ARKAS 40 mg filmdragerade tabletter, 100 flikar Al / Al-blister AIC n. 041460484
ARKAS 40 mg filmdragerade tabletter, 112 tabletter Al / Al-blister AIC n. 041460496
ARKAS 40 mg filmdragerade tabletter, 126 tabletter Al / Al-blister AIC n. 041460508
ARKAS 40 mg filmdragerade tabletter, 140 tabletter Al / Al-blister AIC n. 041460510
ARKAS 40 mg filmdragerade tabletter, 168 tabletter Al / Al-blister AIC n. 041460522
ARKAS 40 mg filmdragerade tabletter, 500 tabletter Al / Al-blister AIC n. 041460534
ARKAS 40 mg filmdragerade tabletter, 10 tabletter HDPE-flaska AIC n. 041460546
ARKAS 40 mg filmdragerade tabletter, 14 tabletter HDPE-flaska AIC n. 041460559
ARKAS 40 mg filmdragerade tabletter, 28 tabletter HDPE-flaska AIC n. 041460561
ARKAS 40 mg filmdragerade tabletter, 30 tabletter HDPE-flaska AIC n. 041460573
ARKAS 40 mg filmdragerade tabletter, 50 tabletter HDPE-flaska AIC n. 041460585
ARKAS 40 mg filmdragerade tabletter, 56 tabletter HDPE-flaska AIC n. 041460597
ARKAS 40 mg filmdragerade tabletter, 100 flikar HDPE-flaska AIC n. 041460609
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET
22 mars 2012