Aktiva ingredienser: Ezetimibe, Simvastatin
GOLTOR 10 mg / 10 mg
GOLTOR 10 mg / 20 mg
GOLTOR 10 mg / 40 mg
GOLTOR 10 mg / 80 mg tabletter
Indikationer Varför används Goltor? Vad är det för?
GOLTOR innehåller de aktiva substanserna ezetemibe och simvastatin. GOLTOR är ett läkemedel som används för att minska nivåerna av totalt kolesterol, "dåligt" kolesterol (LDL -kolesterol) och fettsubstanser som kallas triglycerider i blodet. Dessutom ökar GOLTOR nivåerna av "bra" kolesterol (HDL -kolesterol).
GOLTOR fungerar på två sätt för att sänka kolesterolet. Den aktiva substansen ezetimibe minskar kolesterolet som absorberas i matsmältningskanalen. Den aktiva ingrediensen simvastatin som tillhör klassen "statiner" hämmar produktionen av kolesterol som syntetiseras av kroppen.
Kolesterol är en av flera fettämnen som finns i blodomloppet. Totalt kolesterol består huvudsakligen av LDL -kolesterol och HDL -kolesterol. LDL -kolesterol kallas ofta "dåligt" kolesterol eftersom det kan byggas upp i artärväggarna och bilda plack. Med tiden kan denna plackuppbyggnad leda till förträngning av artärerna. Denna förträngning kan bromsa eller blockera blodflödet till vitala organ som hjärta och hjärna. Denna blockering av blodflödet kan orsaka hjärtinfarkt eller stroke.
HDL -kolesterol kallas ofta "bra" kolesterol eftersom det hjälper till att förhindra att dåligt kolesterol byggs upp i artärerna och skyddar mot hjärtsjukdomar.
Triglycerider är en annan form av fett i blodet som kan öka risken för hjärtsjukdomar.
GOLTOR används för patienter som inte kan kontrollera sina kolesterolnivåer med enbart kost. När du tar detta läkemedel bör du fortfarande följa en kolesterolsänkande diet.
GOLTOR används som ett tillägg till din kost för att sänka kolesterolet om du har:
- förhöjda kolesterolnivåer i blodet (primär hyperkolesterolemi) [familjär och icke-familjär heterozygot] eller förhöjda blodfettnivåer (blandad hyperlipidemi):
- som inte kontrolleras väl av en statin ensam;
- för vilken du har tagit behandling med statin och ezetimibe som separata tabletter;
- en ärftlig sjukdom (homozygot familjär hyperkolesterolemi) som ökar kolesterolhalten i blodet. Det är möjligt att du också behandlas med andra behandlingar.
GOLTOR hjälper dig inte att gå ner i vikt.
Kontraindikationer När Goltor inte ska användas
Ta inte GOLTOR om:
- du är allergisk (överkänslig) mot "ezetimibe, simvastatin eller något annat innehållsämne i detta läkemedel
- har för närvarande leverproblem
- du är gravid eller ammar
- du tar medicin med en eller flera av följande aktiva substanser:
- itrakonazol, ketokonazol, posakonazol eller vorikonazol (används för att behandla svampinfektioner)
- erytromycin, klaritromycin eller telitromycin (används för att behandla infektioner)
- HIV -proteashämmare såsom indinavir, nelfinavir, ritonavir och saquinavir (HIV -proteashämmare används för att behandla HIV -infektioner)
- boceprevir eller telaprevir (används för att behandla hepatit C -virusinfektioner)
- nefazodon (används för att behandla depression)
- kobicistat
- gemfibrozil (används för att sänka kolesterolet)
- cyklosporin (används ofta hos organtransplanterade patienter)
- danazol (ett mänskligt hormon som används för att behandla endometrios, ett tillstånd där livmoderslemhinnan växer utanför livmodern).
- du tar eller under de senaste sju dagarna har tagit eller har fått ett läkemedel som kallas fusidinsyra (används för att behandla bakteriell infektion).
Ta inte mer än 10 mg / 40 mg GOLTOR om du tar lomitapid (används för att behandla ett allvarligt och sällsynt genetiskt kolesteroltillstånd).
Fråga din läkare om du är osäker på om läkemedlet du använder är en av de som anges ovan.
Försiktighetsåtgärder för användning Vad du behöver veta innan du tar Goltor
Tala om för din läkare:
- av alla dina medicinska tillstånd, inklusive allergier.
- om du dricker stora mängder alkohol eller om du någonsin har haft leversjukdom. I det här fallet kanske GOLTOR inte passar dig.
- om du ska opereras. Du kan behöva sluta ta GOLTOR under en kort tid.
- om du är asiatisk, eftersom en annan dos kan vara lämplig för dig.
Din läkare måste göra ett blodprov innan du tar GOLTOR och om du har symtom på leverproblem medan du tar GOLTOR. Denna analys görs för att veta om levern fungerar korrekt.
Din läkare kan också beställa blodprov för att kontrollera leverfunktionen efter påbörjad behandling med GOLTOR.
Medan du behandlas med detta läkemedel kommer din läkare noggrant att kontrollera att du inte har diabetes eller att du inte riskerar att utveckla diabetes. Du riskerar att utveckla diabetes om du har högt blodsocker och fett, om du är överviktig och har högt blodtryck.
Tala om för din läkare om du har allvarlig lungsjukdom. Administrering av GOLTOR med fibrater (vissa typer av kolesterolsänkande läkemedel) bör undvikas eftersom användning av GOLTOR med fibrater inte har studerats.
Kontakta din läkare omedelbart om du har muskelsmärta, muskelsårighet och muskelsvaghet av obestämda orsaker, eftersom muskelproblem sällan kan vara allvarliga och leda till att muskelvävnadsskada orsakar njurskador och mycket sällan dödsfall har inträffat. Risken för muskelskada är större vid högre doser GOLTOR, särskilt med dosen 10 mg / 80 mg.
Risken för muskelskada är också större hos vissa patienter. Tala om för din läkare om något av följande gäller dig:
- har njurproblem
- har sköldkörtelproblem
- är 65 år eller äldre
- är kvinna
- har någonsin haft muskelproblem under behandling med kolesterolsänkande läkemedel som kallas "statiner" (t.ex. simvastatin, atorvastatin och rosuvastatin) eller fibrater (t.ex. gemfibrozil och bezafibrat)
- du eller din närmaste familj har en ärftlig muskelsjukdom.
Tala också om för din läkare eller apotekspersonal om du har konstant muskelsvaghet. Ytterligare tester och läkemedel kan behövas för att diagnostisera och behandla detta tillstånd.
Barn och ungdomar
Användning av GOLTOR rekommenderas inte till barn under 10 år.
Interaktioner Vilka droger eller livsmedel kan ändra effekten av Goltor
Tala om för din läkare om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel med något av följande aktiva ämnen. Att ta GOLTOR med något av följande läkemedel kan öka risken för muskelproblem (några har redan nämnts ovan i avsnittet "Ta inte GOLTOR om"):
- cyklosporin (används ofta hos patienter som får organtransplantation)
- danazol (ett konstgjord hormon som används för att behandla endometrios, ett tillstånd där livmoderslemhinnan växer utanför livmodern)
- läkemedel med en aktiv substans som itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, posakonazol eller vorikonazol (används för att behandla svampinfektioner)
- fibrerar med aktiva ingredienser som gemfibrozil och bezafibrat (används för att sänka kolesterolet)
- erytromycin, klaritromycin, telitromycin eller fusidinsyra (används för att behandla bakteriella infektioner). Ta inte fusidinsyra medan du använder detta läkemedel. Se även punkt 4 i denna bipacksedel.
- HIV -proteashämmare såsom indinavir, nelfinavir, ritonavir och saquinavir (används för behandling av AIDS)
- boceprevir eller telaprevir (används för att behandla hepatit C -virusinfektioner)
- nefazodon (används för att behandla depression)
- läkemedel med den aktiva substansen kobicistat
- amiodaron (används för att behandla oregelbunden hjärtslag)
- verapamil, diltiazem eller amlodipin (används för att behandla högt blodtryck, bröstsmärta i samband med hjärtsjukdom eller annan hjärtsjukdom)
- lomitapid (används för att behandla ett allvarligt och sällsynt genetiskt kolesteroltillstånd
- höga doser (1 g eller mer per dag) av niacin eller nikotinsyra (används också för att sänka kolesterolet)
- kolkicin (används för att behandla gikt).
Utöver de läkemedel som anges ovan, berätta för din läkare eller apotekspersonal om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, även receptfria sådana. Tala särskilt om för din läkare om du tar något av följande:
- läkemedel med en aktiv ingrediens för att förhindra blodproppar, såsom warfarin, fluindion, fenprocoumon eller acenocoumarol (antikoagulantia)
- kolestyramin (används också för att sänka kolesterolet) eftersom det påverkar hur GOLTOR fungerar
- fenofibrat (används också för att sänka kolesterolet)
- rifampicin (används för att behandla tuberkulos).
Du bör också berätta för alla läkare som förskriver ett nytt läkemedel att du tar GOLTOR.
GOLTOR med mat och dryck
Grapefruktjuice innehåller ett eller flera ämnen som förändrar metabolismen av vissa läkemedel, inklusive GOLTOR. Konsumtion av grapefruktjuice bör undvikas eftersom det kan öka risken för muskelproblem.
Varningar Det är viktigt att veta att:
Graviditet och amning
Använd inte GOLTOR om du är gravid, om du tänker bli gravid eller misstänker graviditet. Om du blir gravid medan du tar GOLTOR, sluta omedelbart ta det och kontakta din läkare. GOLTOR ska inte användas under amning eftersom det inte är känt om läkemedlet passerar i bröstmjölk.
Fråga din läkare eller apotekspersonal om råd innan du tar något läkemedel.
Köra och använda maskiner
GOLTOR förväntas inte störa din förmåga att köra bil eller använda maskiner. Det bör dock komma ihåg att vissa människor har upplevt yrsel efter att ha tagit GOLTOR.
GOLTOR innehåller laktos
GOLTOR tabletter innehåller socker, laktos. Om din läkare har fått veta att du inte tål vissa sockerarter, kontakta din läkare innan du tar detta läkemedel.
Dosering och användningssätt Hur man använder Goltor: Dosering
Din läkare kommer att avgöra vilken tablettstyrka som är lämplig för dig, baserat på din nuvarande behandling och din riskprofil.
Tabletterna är inte trasiga och ska inte delas.
Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar. Kontakta din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.
- Innan du börjar ta GOLTOR måste du redan ha följt en diet för att sänka dina kolesterolnivåer.
- Under behandlingen med GOLTOR bör du fortsätta att följa denna diet för att sänka ditt kolesterol.
Vuxna: dosen är 1 tablett GOLTOR oralt en gång om dagen.
Användning för ungdomar (10 till 17 år): Dosen är 1 tablett GOLTOR oralt en gång om dagen (en maximal dos på 10 mg / 40 mg en gång om dagen bör inte överskridas).
Dosen GOLTOR på 10 mg / 80 mg rekommenderas endast till vuxna patienter med mycket höga kolesterolnivåer och hög risk för hjärtsjukdomar som inte har nått sin ideala kolesterolnivå med de lägsta doserna.
Ta GOLTOR på kvällen. Du kan ta den med eller utan mat.
Om din läkare har ordinerat GOLTOR med ett annat kolesterolsänkande läkemedel som innehåller den aktiva substansen kolestyramin eller något annat gallsyrasekvestreringsmedel, ska du ta GOLTOR minst 2 timmar före eller 4 timmar efter att du har tagit gallsyrabindande medel.
Om du har glömt att ta GOLTOR
- ta inte en dubbel dos för att kompensera för en glömd tablett, ta bara din normala dos GOLTOR dagen efter vid vanlig tidpunkt.
Om du slutar att ta GOLTOR
- tala med din läkare eller apotekspersonal eftersom ditt kolesterol kan stiga igen. Fråga din läkare eller apotekspersonal om du har ytterligare frågor om användningen av detta läkemedel.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Goltor
Om du har tagit mer GOLTOR än du borde kontakta din läkare eller apotekspersonal.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Goltor
Liksom alla läkemedel kan GOLTOR orsaka biverkningar, men inte alla får dem (se avsnitt 2 Vad du behöver veta innan du tar GOLTOR).
Följande vanliga biverkningar har rapporterats (kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer):
- muskelvärk
- ökningar i blodlaboratorietestvärden för lever (transaminas) och / eller muskelfunktion (CK)
Följande ovanliga biverkningar har rapporterats (kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer):
- ökning av blodprovsvärden relaterade till leverfunktion; ökningar i urinsyravärden i blodet; ökar i tiden det tar för blod att koagulera; närvaro av protein i urinen; minskad kroppsvikt
- yrsel huvudvärk; kittlande känsla
- buksmärtor; dålig matsmältning; flatulens; illamående; Han retched; uppblåsthet i buken; diarre; torr mun; magont
- utslag; klia; urtikaria
- ledvärk; muskelsmärta; känslighet; svaghet eller spasmer; nacksmärta; smärta i armar eller ben; ryggsmärta • ovanlig trötthet eller svaghet; känner mig trött; bröstsmärta; svullnad, särskilt i händer och fötter
- sömnstörning; svårt att somna
Dessutom har följande biverkningar rapporterats hos personer som tar GOLTOR eller läkemedel som innehåller de aktiva substanserna ezetimibe eller simvastatin:
- lågt antal röda blodkroppar (anemi); minskat antal blodceller, vilket kan orsaka blåmärken / blödningar (trombocytopeni)
- förlust av känsla eller svaghet i armar och ben; dåligt minne; minnesförlust; förvirring
- andningsproblem, inklusive ihållande hosta och / eller andnöd eller feber
- förstoppning
- inflammation i bukspottkörteln ofta med svår buksmärta
- leverinflammation med följande symtom: gulning av hud och ögon; klia; mörkfärgad urin eller ljusfärgad avföring; känner sig trött eller svag; aptitlöshet; leversvikt; gallblåsstenar eller inflammation i gallblåsan (som kan orsaka buksmärtor, illamående och kräkningar)
- håravfall; förhöjda röda utslag, ibland med målformade lesioner (erythema multiforme)
- en överkänslighetsreaktion som har inkluderat några av följande egenskaper: överkänslighet (allergiska reaktioner inklusive svullnad i ansikte, läppar, tunga och / eller svalg som kan orsaka andning eller sväljning och kräver omedelbar behandling, smärta eller inflammation i lederna, inflammation i blodet kärl, onormala blåmärken, utslag och svullnad, nässelfeber, hudkänslighet för solen, feber, rodnad, andfåddhet och illamående, lupusliknande symptom (som inkluderar utslag, hudproblem) leder och effekter på vita blodkroppar).
- muskelsmärta; känslighet; muskelsvaghet eller kramper; muskelskador; senproblem, ibland komplicerade av senbrott.
- minskad aptit
- värmevallningar; högt blodtryck
- värk
- erektil dysfunktion
- depression
- förändringar i vissa blodprovsvärden relaterade till leverfunktion
Ytterligare möjliga biverkningar rapporterade med vissa statiner:
- sömnstörningar, inklusive mardrömmar
- sexuella svårigheter
- diabetes. Det är mer troligt om du har högt blodsocker och fett, är överviktig och har högt blodtryck. Din läkare kommer att övervaka dig under behandling med detta läkemedel.
- muskelsmärta, ömhet eller svaghet som är konstant som kanske inte försvinner efter att du har stoppat GOLTOR (frekvensen är inte känd).
Kontakta din läkare omedelbart om du har muskelsmärta, muskelsårighet och muskelsvaghet av obestämda orsaker, eftersom muskelproblem sällan kan vara allvarliga och leda till att muskelvävnadsskada orsakar njurskador och mycket sällan dödsfall har inträffat.
Rapportering av biverkningar
Tala med din läkare eller apotekspersonal om du får några biverkningar. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet på www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili Genom att rapportera biverkningar kan du hjälpa till att ge mer information om läkemedlets säkerhet.
Giltighetstid och lagring
Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatum som anges på förpackningen efter "EXP".
Förvara inte GOLTOR tabletter vid temperaturer över 30 ° C.
Blister: Förvaras i originalförpackningen för att skydda läkemedlet från ljus och fukt.
Flaskor: Håll flaskorna tätt stängda för att skydda läkemedlet från ljus och fukt.
Kasta inga läkemedel i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare om hur du ska kasta läkemedel som du inte använder längre. Detta skyddar miljön.
Annan information
Vad gör GOLTOR
De aktiva substanserna i GOLTOR är ezetimibe och simvastatin.
Varje tablett innehåller 10 mg ezetimibe och 10 mg, 20 mg, 40 mg eller 80 mg simvastatin.
Övriga innehållsämnen är: butylhydroxianisol, citronsyramonohydrat, kroskarmellosnatrium, hypromellos, laktosmonohydrat, magnesiumstearat, mikrokristallin cellulosa, propylgallat.
Beskrivning av hur GOLTOR ser ut och förpackningens innehåll
GOLTOR finns som vita till benvita kapselformade tabletter med koden "311", "312", "313" eller "315" på ena sidan. Tabletterna är inte trasiga och ska inte delas.
GOLTOR finns i förpackningar om 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, flerförpackningar innehållande 98 (2 förpackningar med 49), 100 eller 300 tabletter.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN
GOLTOR TABLETTER
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje tablett innehåller 10 mg ezetimibe och 10, 20, 40 eller 80 mg simvastatin.
Hjälpämne:
Varje 10 mg / 10 mg tablett innehåller 58,2 mg laktosmonohydrat.
Varje 10 mg / 20 mg tablett innehåller 126,5 mg laktosmonohydrat.
Varje 10 mg / 40 mg tablett innehåller 262,9 mg laktosmonohydrat.
Varje 10 mg / 80 mg tablett innehåller 535,8 mg laktosmonohydrat.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM
Läsplatta.
Vita till benvita kapselformade tabletter med koden "311", "312", "313" eller "315" på ena sidan.
04.0 KLINISK INFORMATION
04.1 Terapeutiska indikationer
Hyperkolesterolemi
GOLTOR är indicerat som tillägg till kost hos patienter med primär hyperkolesterolemi (familjär och icke-familjär heterozygot) eller med blandad hyperlipidemi där användning av en kombinationsprodukt indikeras:
• patienter som inte är tillräckligt kontrollerade på enbart statin;
• patienter som redan behandlats med statin och ezetimibe.
GOLTOR innehåller ezetimibe och simvastatin. Simvastatin (20-40 mg) har visat sig minska frekvensen av kardiovaskulära händelser (se avsnitt 5.1). En fördelaktig effekt av ezetimib på kardiovaskulär morbiditet och dödlighet har ännu inte påvisats.
Homozygot familjär hyperkolesterolemi (homozygot IF)
GOLTOR är indicerat som tillägg till kost hos patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi. Patienter kan också genomgå ytterligare terapeutiska åtgärder (till exempel lågdensitetslipoprotein [LDL] -aferes).
04.2 Dosering och administreringssätt
Hyperkolesterolemi
Patienten ska följa en adekvat fettsnål diet och fortsätta kosten under behandling med GOLTOR.
Läkemedlet ska administreras oralt. Dosintervallet för GOLTOR är 10 mg / 10 mg / dag till 10 mg / 80 mg / dag på kvällen. Doser är kanske inte alla tillgängliga i alla medlemsstater. Vanlig dos är 10 mg / 20 mg / dag. O 10 mg / 40 mg / dag administreras på kvällen som en enda dos. Dosen på 10 mg / 80 mg rekommenderas endast till patienter med svår hyperkolesterolemi och med hög risk för kardiovaskulära komplikationer som inte har uppnått terapeutiska mål med lägre doser och när fördelarna förväntas uppväga de potentiella riskerna (se avsnitt 4.4 och 5.1).
Lågdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C), risken för kranskärlssjukdom och patientens svar på aktuell kolesterolsänkande behandling bör övervägas i början av behandlingen eller när dosen ändras.
Dosen GOLTOR bör individualiseras baserat på den erkända effekten av de olika styrkorna hos GOLTOR (se avsnitt 5.1, tabell 1) och svaret på pågående kolesterolsänkande behandling. Dosjusteringar, om det behövs, bör göras med intervall. mindre än 4 veckor GOLTOR kan administreras med eller utan måltider Tabletten ska inte delas.
Homozygot familjär hyperkolesterolemi
Den rekommenderade startdosen för patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi är GOLTOR 10 mg / 40 mg / dag på kvällen. Dosen 10 mg / 80 mg rekommenderas endast när fördelarna förväntas överväga de potentiella riskerna (se ovan; avsnitt 4.3 och 4.4). GOLTOR kan användas hos dessa patienter som ett adjuvans till andra lipidsänkande behandlingar (t.ex. LDL-aferes) eller om sådana behandlingar inte är tillgängliga.
Samtidig administrering med andra läkemedel
Administrering av GOLTOR ska ske antingen ≥ 2 timmar före eller ≥ 4 timmar efter administrering av ett gallsyrabindande medel.
Hos patienter som tar amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem samtidigt med GOLTOR ska dosen GOLTOR inte överstiga 10 mg / 20 mg / dag (se avsnitt 4.4 och 4.5).
Hos patienter som får lipidsänkande doser av niacin (≥ 1 g / dag) samtidigt med GOLTOR, ska dosen GOLTOR inte överstiga 10 mg / 20 mg / dag (se avsnitt 4.4 och 4.5).
Användning hos äldre
Ingen dosjustering krävs hos äldre patienter (se avsnitt 5.2).
Användning till barn och ungdomar
Behandlingsstart måste utföras under överinseende av en specialist.
Ungdomar ≥ 10 år (pubertetsstatus: pojkar i Tanner steg II och högre och flickor som har varit postmenarche i minst ett år): Klinisk erfarenhet av barn och ungdomar (10 till 17 år) är begränsad. Vanlig rekommenderad start dosen är 10 mg / 10 mg en gång dagligen på kvällen Det rekommenderade dosintervallet är 10 mg / 10 mg upp till maximalt 10 mg / 40 mg / dag (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Barn
Använd vid leverskada
Ingen dosjustering krävs vid lätt (Child-Pugh-poäng 5 till 6) nedsatt leverfunktion. Behandling med GOLTOR rekommenderas inte till patienter med måttlig (Child-Pugh-poäng 7 till 9) eller allvarlig nedsatt leverfunktion. (Child-Pugh-poäng> 9 ), (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Använd vid njurskada
Ingen dosjustering krävs hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion (uppskattad glomerulär filtrationshastighet ≥60 ml / min / 1,73 m2). Hos patienter med kronisk njursjukdom och uppskattad glomerulär filtrationshastighet 2 är den rekommenderade dosen GOLTOR 10/20 mg en gång dagligen på kvällen (se avsnitt 4.4, 5.1 och 5.2). Högre doser ska administreras med försiktighet.
04.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot ezetimib, simvastatin eller mot något hjälpämne.
Graviditet och amning (se avsnitt 4.6).
Aktiv leversjukdom eller förhöjda, ihållande och obestämda värden på serumtransaminaser.
Samtidig administrering av potenta CYP3A4-hämmare (medel som ökar AUC ungefär fem gånger eller mer) (t.ex. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, HIV-proteashämmare (t.ex. nelfinavir), boceprevir, telaprevir och nefazod) se avsnitt 4.4 och 4.5).
Samtidig administrering av gemfibrozil, cyklosporin eller danazol (se avsnitt 4.4 och 4.5).
04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning
Myopati / rabdomyolys
Fall av myopati och rabdomyolys har rapporterats efter marknadsföring med ezetimib.De flesta patienter som utvecklat rabdomyolys behandlades samtidigt med ezetimib och ett statin, men rabdomyolys har rapporterats mycket sällan med ezetimib och monoterapi. Mycket sällan med tillägg av ezetimibe till andra läkemedel som är kända för att vara förknippade med en ökad risk för rabdomyolys.
GOLTOR innehåller simvastatin. Simvastatin, liksom andra HMG-CoA-reduktashämmare, orsakar ibland myopati, som manifesteras som muskelsmärta, ömhet eller svaghet i samband med förhöjningar i kreatinkinas (CK) nivåer över 10 gånger den övre gränsen för det normala. Myopati manifesteras ibland som rabdomyolys med eller utan akut njursvikt sekundärt till myoglobinuri och mycket sällan dödliga utfall har inträffat Risken för myopati ökar med höga nivåer av HMG-CoA-reduktashämmande aktivitet i plasma.
Precis som med andra HMG-CoA-reduktashämmare är risken för myopati / rabdomyolys dosrelaterad till simvastatin.I en klinisk prövningsdatabas där 41 413 patienter behandlades med simvastatin varav 24 747 (cirka 60%) inskrivna i studier med en median efter minst 4 års uppföljning var förekomsten av myopati cirka 0,03%, 0,08% och 0,61% vid 20, 40 respektive 80 mg / dag. I dessa studier övervakades patienter noga och vissa interagerande läkemedel uteslöts.
I en klinisk studie där patienter med en historia av hjärtinfarkt behandlades med simvastatin 80 mg / dag (genomsnittlig uppföljning på 6,7 år) var förekomsten av myopati cirka 1,0% jämfört med en incidens på 0,02% som ses hos patienter behandlas med 20 mg / dag. Ungefär hälften av dessa fall av myopati inträffade under det första behandlingsåret. Incidensen av myopati under varje efterföljande behandlingsår var cirka 0,1% (se avsnitt 4.8 och 5.1).
Risken för myopati är högre hos patienter som behandlas med GOLTOR 10/80 mg än med andra statinbaserade behandlingar med liknande effekt för att sänka LDL-C. Därför ska dosen 10/80 mg GOLTOR endast användas till patienter med svår hyperkolesterolemi och hög risk för kardiovaskulära komplikationer som inte har uppnått behandlingsmål med lägre doser och när fördelarna förväntas överstiga de potentiella riskerna. Hos patienter som behandlas med GOLTOR 10/80 mg för vilka ett interaktionsmedel krävs, bör en lägre dos GOLTOR eller en alternativ statinbehandling med en lägre potential för läkemedelsinteraktioner användas (se nedan. Åtgärder för att minska risken för myopati orsakad av läkemedelsinteraktioner och punkterna 4.2, 4.3 och 4.5).
I en klinisk studie där över 9 000 patienter med kronisk njursjukdom randomiserades för att få GOLTOR 10/20 mg dagligen (n = 4650) eller placebo (n = 4620) (medianuppföljning på 4,9 år), l "förekomst av myopati var 0,2% för GOLTOR och 0,1% för placebo. (se avsnitt 4.8).
I en klinisk studie där patienter med hög risk för kardiovaskulär sjukdom behandlades med simvastatin 40 mg / dag (medianuppföljning på 3,9 år) var förekomsten av myopati cirka 0,05% för patienter. Icke-kinesiska (n = 7367) kontra 0,24% för kinesiska patienter (n = 5 468). Även om den enda asiatiska befolkningen som utvärderades i denna kliniska studie var kinesisk, bör man vara försiktig vid förskrivning av GOLTOR till asiatiska patienter och den lägsta dosen måste nödvändigtvis användas.
Minskad funktionalitet hos transportproteiner
Minskad funktion av hepatiska OATP -transportproteiner kan öka systemisk exponering för simvastatinsyra och öka risken för myopati och rabdomyolys. Nedsatt funktion kan uppstå både som ett resultat av inhibering av interagerande läkemedel (t.ex. cyklosporin) och hos patienter som bär SLCO1B1 -genotyp c. 521T> C.
Patienter som bär SLCO1B1 -genallelen (c.521T> C) som kodar för ett mindre aktivt OATP1B1 -protein har ökad systemisk exponering för simvastatinsyra och större risk för myopati. Risken för myopati relaterad till en hög dos (80 mg) simvastatin är i allmänhet cirka 1%, utan genetisk testning. Baserat på resultaten från SEARCH -studien har homozygota C (även kallade CC) bärare behandlade med 80 mg en 15% risk för myopati inom ett år, medan risken för heterozygota bärare av heterozygot C -allel (CT) är 1,5%. Den relativa risken är 0,3% hos patienter som har den vanligaste genotypen (TT) (se avsnitt 5.2). Om det är tillgängligt bör genotypning för förekomst av C-allelen övervägas som en del av nytta-riskbedömningen innan simvastatin förskrivs till enskilda patienter och höga doser, hos dem med CC-genotyp, bör dock undvikas. denna gen vid genotypning utesluter inte möjligheten att myopati utvecklas.
Mätning av kreatinkinasnivåer
CK -nivåer bör inte mätas efter ansträngande träning eller i närvaro av någon annan orsak till CK -ökning eftersom detta kan göra data svåra att tolka. Om CK-nivåerna är signifikant förhöjda vid baslinjen (större än 5 gånger den övre gränsen för det normala) bör dessa mätas om inom 5-7 dagar för att resultaten ska bekräftas.
Innan behandlingen
Alla patienter som påbörjar GOLTOR -behandling eller ökar dosen av GOLTOR ska informeras om risken för myopati och instrueras att rapportera om oförklarlig muskelsmärta, ömhet och svaghet omedelbart.
Försiktighet bör iakttas hos patienter med predisponerande faktorer för rabdomyolys. För att fastställa ett referensvärde för baslinjen bör CK -nivån mätas innan behandling påbörjas i följande fall:
• äldre (ålder ≥ 65 år)
• kvinnligt kön
• njurskada
• okontrollerad hypotyreos
• personlig eller familjehistoria av ärftliga muskelsjukdomar
• historia av tidigare episoder av muskeltoxicitet med statin eller fibrat
• alkoholmissbruk.
I ovanstående fall måste risken som behandlingen medför vägas mot den möjliga nyttan, och noggrannare övervakning av patienten rekommenderas vid behandling. Om patienten tidigare har upplevt muskelsjukdomar under behandling med ett fibrat eller ett statin, bör behandling med en statinhaltig produkt (t.ex. GOLTOR) bara startas med försiktighet. Om CK -nivåerna är signifikant förhöjda vid baslinjen (större än 5 gånger den övre gränsen för det normala), ska behandling inte påbörjas.
Under behandlingen
Om patienten rapporterar muskelsmärta, svaghet eller kramper under behandling med GOLTOR ska CK -nivåerna mätas. Vid signifikant förhöjda CK -nivåer (större än 5 gånger den övre gränsen för det normala), i avsaknad av ansträngande träning, bör behandlingen avbrytas. Avbrytande av behandlingen kan övervägas vid allvarliga muskelsymtom som orsakar dagligt obehag, även om CK -värdena förblir under 5 gånger normalgränsen. Behandlingen bör avbrytas om det finns misstanke om myopati av någon annan anledning.
Om symtomen avtar och CK -nivåerna återgår till det normala kan återinförande av GOLTOR eller en annan produkt som innehåller ett annat statin övervägas vid lägsta dos och under noggrann övervakning.
En högre förekomst av myopati har observerats hos patienter som titrerats till simvastatin 80 mg (se avsnitt 5.1) Det rekommenderas att CK -nivåer mätas regelbundet eftersom de kan vara användbara för att identifiera subkliniska fall av myopati. Det finns dock ingen säkerhet sådan övervakning kommer att förhindra myopati.
GOLTOR -behandlingen ska tillfälligt avbrytas några dagar innan större elektiv kirurgi och om något större medicinskt eller kirurgiskt tillstånd utvecklas.
Åtgärder för att minska risken för myopati orsakad av läkemedelsinteraktioner (se även avsnitt 4.5)
Risken för myopati och rabdomyolys ökar signifikant vid samtidig användning av GOLTOR med kraftfulla CYP3A4 -hämmare (såsom itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, HIV -proteashämmare (t.ex. nelfir), boceprevir, telocrevir, telocrevir, telocrevir, telocrevir, telocrevir, telocrevir, ), som med cyklosporin, danazol och gemfibrozil. Användningen av dessa läkemedel är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).
På grund av förekomsten av simvastatin i GOLTOR ökar också risken för myopati och rabdomyolys genom samtidig användning av andra fibrater, niacin vid lipidsänkande doser (≥ 1 g / dag) eller vid samtidig användning av amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem med vissa doser GOLTOR (se avsnitt 4.2 och 4.5). Risken för myopati, inklusive rabdomyolys, kan öka när GOLTOR administreras samtidigt med fusidinsyra (se avsnitt 4.5).
När det gäller CYP3A4 -hämmare, samtidigt användning av GOLTOR med itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, hiv -proteashämmare (t.ex. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erytromycin, klaritromycin, kontra telitromycin (se avsnitt 4.3 och. Om behandling med potenta CYP3A4-hämmare (medel som ökar AUC cirka 5-faldigt eller mer) inte kan undvikas, bör GOLTOR-behandlingen avbrytas (och användningen av ett annat statin bör övervägas) under Dessutom bör försiktighet iakttas när GOLTOR kombineras med några andra mindre potenta CYP3A4 -hämmare: flukonazol, verapamil, diltiazem (se avsnitt 4.2 och 4.5). Samtidig intag av grapefruktjuice och GOLTOR bör undvikas.
Simvastatin ska inte ges samtidigt med fusidinsyra. Det har rapporterats om rabdomyolys (inklusive vissa dödsfall) hos patienter som får denna kombination (se avsnitt 4.5). Hos patienter där användningen av systemisk fusidinsyra anses vara väsentlig, bör statinbehandling avbrytas under behandling med fusidinsyra.Patienter bör rådas att omedelbart söka läkarvård om symtom utvecklas: muskelsvaghet, smärta eller ömhet.
Statinbehandling kan återinföras sju dagar efter den sista dosen fusidinsyra.I undantagsfall där långvarig systemisk användning av fusidinsyra krävs, till exempel för att behandla allvarliga infektioner, bör behovet av samtidig administrering av GOLTOR och fusidinsyra endast utvärderas från fall till fall under strikt medicinsk övervakning.
Samtidig användning av GOLTOR vid doser över 10 mg / 20 mg per dag och niacin vid lipidsänkande doser (≥ 1 g / dag) bör undvikas om inte den kliniska nyttan sannolikt överväger den ökade risken för myopati (se avsnitt 4.2 och 4.5 ).
Sällsynta fall av myopati / rabdomyolys har associerats med samtidig administrering av HMG-CoA-reduktashämmare och lipidmodifierande doser av niacin (nikotinsyra) (≥ 1 g / dag), som båda kan orsaka myopati ensam.
I en klinisk studie (medianuppföljning på 3,9 år) med patienter med hög risk för kardiovaskulär sjukdom och med välkontrollerade LDL-C-nivåer på simvastatin 40 mg / dag med eller utan ezetimibe 10 mg, fanns det ingen ytterligare fördel med kardiovaskulära utfall med tillägg av lipidmodifierande doser av niacin (nikotinsyra) (≥1 g / dag). Därför överväger läkare kombinationsbehandling med simvastatin och doser lipidmodifierande niacin (nikotinsyra) (≥ 1 g / dag) eller Niacininnehållande produkter bör noggrant väga de potentiella fördelarna och riskerna och bör noggrant övervaka patienter för tecken eller symtom på muskelsmärta, känslighet eller svaghet, särskilt under de första månaderna av behandlingen och när doserna av det ena eller det andra läkemedlet ökas .
I denna studie var dessutom förekomsten av myopati cirka 0,24% för kinesiska patienter som behandlats med simvastatin 40 mg eller ezetimibe / simvastatin 10/40 mg jämfört med 1,24% för kinesiska patienter som behandlats med simvastatin. 40 mg eller ezetimibe / simvastatin 10 / 40 mg administreras samtidigt med nikotinsyra / laropiprant 2000 mg / 40 mg modifierad frisättning. Även om den enda asiatiska befolkningen som utvärderades i denna kliniska studie var den kinesiska, eftersom förekomsten av myopati är högre hos kinesiska patienter än hos icke-kinesiska patienter, kan samtidig administrering av GOLTOR med doser av niacin (nikotinsyra) ändra lipidprofilen ( ≥ 1 g / dag) rekommenderas inte till asiatiska patienter.
Acipimox är strukturellt relaterat till niacin. Även om acipimox inte har studerats kan risken för muskelrelaterade toxiska effekter vara liknande den för niacin.
Samtidig användning av GOLTOR vid doser över 10 mg / 20 mg dagligen och amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem bör undvikas (se avsnitt 4.2 och 4.5).
Patienter som tar andra läkemedel som är kända för att ha en måttlig hämmande effekt på CYP3A4 vid terapeutiska doser vid samtidig användning med GOLTOR, särskilt med högre doser GOLTOR, kan ha ökad risk för myopati. Om GOLTOR administreras samtidigt med en måttlig CYP3A4-hämmare (medel som ökar AUC cirka 2-5 gånger) kan en dosjustering behövas. För vissa måttliga CYP3A4 -hämmare, t.ex. diltiazem, rekommenderas en maximal dos på 10/20 mg GOLTOR (se avsnitt 4.2).
Säkerhet och effekt för GOLTOR administrerat med fibrater har inte studerats. Det finns en ökad risk för myopati vid samtidig användning av simvastatin och fibrater (särskilt gemfibrozil). Därför är samtidig användning av GOLTOR och gemfibrozil kontraindicerat (se avsnitt 4.3) och samtidig användning med andra fibrater rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).
Leverenzymer
I kontrollerade kombinationsdoseringsstudier där patienter behandlades med ezetimibe och simvastatin observerades på varandra följande förhöjningar i transaminaser (≥3 gånger övre gräns för normal [ULN]) (se avsnitt 4.8).
I en kontrollerad klinisk prövning där över 9 000 patienter med kronisk njursjukdom randomiserades till att få GOLTOR 10/20 mg dagligen (n = 4650) eller placebo (n = 4620) (medianuppföljningstid på 4,9 år), förekom incidensen av på varandra följande transaminashöjningar (> 3 gånger ULN) var 0,7% för GOLTOR och 0,6% för placebo (se avsnitt 4.8).
Det rekommenderas att leverfunktionstester utförs innan behandling med GOLTOR påbörjas och därefter vid klinisk indikation. Patienter som titreras till 10 mg / 80 mg dosen ska genomgå ett ytterligare test före titrering, 3 månader efter titrering till 10 mg / 80 mg dosen och regelbundet därefter (t.ex. var sjätte månad) under det första behandlingsåret. Särskild uppmärksamhet bör ägnas patienter som utvecklar förhöjningar i serumtransaminaser och hos dessa patienter bör blodprov upprepas omedelbart och utföras oftare därefter. Om transaminasnivåer visar tecken på progression, särskilt om de stiger till 3 gånger ULN och är ihållande, ska läkemedelsbehandling avbrytas. Observera att ALAT kan uppstå från muskler, därför kan en ökning av ALAT och CK indikera myopati (se ovan Myopati / rabdomyolys).
Det har förekommit sällsynta rapporter efter marknadsföring om dödlig och icke-dödlig leversvikt hos patienter som tar statiner, inklusive simvastatin. Om allvarlig leverskada med kliniska symptom och / eller hyperbilirubinemi eller gulsot uppstår under behandling med GOLTOR, avbryt behandlingen omedelbart. Om det inte finns någon alternativ etiologi ska du inte starta om behandlingen med GOLTOR.
GOLTOR ska användas med försiktighet hos patienter som dricker betydande mängder alkohol.
Leverinsufficiens
På grund av de okända effekterna av den ökade exponeringen för ezetimib hos patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion rekommenderas inte GOLTOR (se avsnitt 5.2).
Diabetes mellitus
Vissa bevis tyder på att statiner, som en klasseffekt, ökar blodsockret och hos vissa patienter med hög risk att utveckla diabetes kan orsaka en nivå av hyperglykemi så att antidiabetisk behandling är lämplig.
Denna risk uppvägs dock av minskningen av kärlrisken med användning av statiner och bör därför inte vara en anledning till att behandlingen med statiner avbryts.
Riskpatienter (fastande glukos 5,6 till 6,9 mmol / L, BMI> 30 kg / m2, förhöjda triglyceridnivåer, hypertoni) bör övervakas både kliniskt och biokemiskt i enlighet med nationella riktlinjer.
Pediatriska patienter (10 till 17 år)
Säkerheten och effekten av ezetimib som administreras samtidigt med simvastatin hos patienter i åldern 10 till 17 år med heterozygot familjär hyperkolesterolemi utvärderades i en kontrollerad klinisk studie på ungdomar (Tanner stadium II eller högre) och flickor. minst ett år.
I denna begränsade kontrollerade studie fanns det i allmänhet ingen effekt på sexuell tillväxt eller mognad hos unga pojkar eller flickor, eller någon effekt på menstruationscykellängden hos flickor. Effekterna av ezetimib under en behandlingsperiod> 33 veckor på sexuell tillväxt och mognad har dock inte studerats (se avsnitt 4.2 och 4.8).
Säkerhet och effekt för ezetimib som administreras samtidigt med simvastatindoser över 40 mg dagligen har inte studerats hos barn mellan 10 och 17 år.
Ezetimibe har inte studerats hos patienter under 10 år eller hos flickor före menarche (se avsnitt 4.2 och 4.8).
Den långsiktiga effekten av ezetimibterapi hos patienter under 17 år för att minska sjuklighet och dödlighet hos vuxna har inte studerats.
Buntar
Säkerhet och effekt för ezetimib administrerat med fibrater har inte fastställts (se ovan och avsnitt 4.3 och 4.5).
Antikoagulantia
Om GOLTOR tillsätts till warfarin, ett annat kumarinantikoagulantia, eller fluindion, bör International Normalized Ratio övervakas tillräckligt (se avsnitt 4.5).
Interstitiell lungsjukdom
Fall av interstitiell lungsjukdom har rapporterats med vissa statiner, inklusive simvastatin, särskilt med långtidsbehandling (se avsnitt 4.8). Symtomen kan vara dyspné, icke-produktiv hosta och försämring av allmän hälsa (trötthet, viktminskning och feber). Om det misstänks att en patient har utvecklat interstitiell lungsjukdom ska GOLTOR -behandlingen avbrytas.
Hjälpämnen
Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta detta läkemedel.
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion
Farmakodynamiska interaktioner
Interaktioner med lipidsänkande läkemedel som kan orsaka myopati när de ges ensamma
Risken för myopati, inklusive rabdomyolys, ökar vid samtidig administrering av simvastatin med fibrater. Dessutom orsakar en "farmakokinetisk interaktion av simvastatin med gemfibrozil en ökning av plasmanivåerna av simvastatin (se nedan, Farmakokinetiska interaktioner och avsnitt 4.3 och 4.4). Sällsynta fall av myopati / rabdomyolys har associerats med samtidig administrering av simvastatin och lipidmodifierande doser av niacin (≥ 1 g / dag) (se avsnitt 4.4).
Fibrater kan öka utsöndringen av kolesterol i gallan, vilket leder till kolelithiasis.I en preklinisk studie på hundar ökade ezetimib kolesterolet i gallblåsan (se avsnitt 5.3). Även om relevansen av dessa prekliniska data för människor är okänd, rekommenderas inte samtidig administrering av GOLTOR med fibrater (se avsnitt 4.4).
Farmakokinetiska interaktioner
Förskrivningsrekommendationer för interagerande medel sammanfattas i följande tabell (ytterligare detaljer finns i texten; se även avsnitt 4.2, 4.3 och 4.4).
Andra läkemedels effekter på GOLTOR
GOLTOR
Niacin: I en studie med 15 friska vuxna, gav samtidig användning av GOLTOR (10 mg / 20 mg dagligen i 7 dagar) en liten ökning av de genomsnittliga AUC -värdena för niacin (22 %) och nikotinursyra (19 %), givet som NIASPAN depottabletter (1000 mg i 2 dagar och 2000 mg i 5 dagar efter en fettsnål frukost). I samma studie resulterade samtidig användning av NIASPAN i en liten ökning av de genomsnittliga AUC -värdena för ezetimib (9%), totalt ezetimib (26%), simvastatin (20%) och simvastatinsyra (35%). (Se avsnitt 4.2 och 4.4).
Inga läkemedelsinteraktionsstudier har utförts med högre doser av simvastatin.
Ezetimibe
Antacida: Samtidig administrering av antacida minskade absorptionshastigheten för ezetimib men hade ingen effekt på biotillgängligheten av ezetimib. Denna minskning av absorptionshastigheten anses inte vara kliniskt signifikant.
Kolestyramin: samtidig administrering av kolestyramin minskade medelarean under kurvan (AUC) för totalt ezetimib (ezetimibe + ezetimibe-glukuronid) med cirka 55%. Den ytterligare minskningen av lågdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C) på grund av tillsatsen av GOLTOR till kolestyramin kan minskas genom denna interaktion (se avsnitt 4.2).
Ciklosporin: I en studie med åtta post-njurtransplanterade patienter med kreatininclearance> 50 ml / min vid stabila doser av ciklosporin resulterade administrering av en enda 10 mg dos ezetimib i en 3,4-faldig ökning (intervallet 2,3-7,9 gånger) av genomsnittlig AUC för totalt ezetimib jämfört med en frisk kontrollpopulation från en annan studie som behandlats med ezetimibe ensam (n = 17) I en annan studie visade en transplantatpatient med svår njurinsufficiens som behandlats med cyklosporin och flera andra läkemedel 12 gånger högre "total exponering för" ezetimib jämfört med relaterade kontroller behandlade med ezetimibe ensam.I en två-period crossover-studie, av tolv friska försökspersoner, resulterade daglig administrering av 20 mg ezetimibe i 8 dagar med 100 mg singeldos cyklosporin dag 7 i en genomsnittlig ökning med 15% av AUC för cyklosporin (varierar från en 10% minskning och 51% ökning) jämfört med en engångsdos på 100 mg enbart cyklosporin. Inga kontrollerade studier har utförts på effekten av samtidig administrering av ezetimib på exponering för cyklosporin hos njurtransplanterade patienter. Samtidig administrering av GOLTOR och cyklosporin är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).
Buntar: Samtidig administrering av fenofibrat eller gemfibrozil ökade de totala koncentrationerna av ezetimib cirka 1,5 respektive 1,7 gånger. Även om dessa ökningar inte anses vara kliniskt signifikanta, är samtidig administrering av GOLTOR och gemfibrozil kontraindicerat och med andra fibrater rekommenderas inte (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Simvastatin
Simvastatin är ett substrat för cytokrom P450 3A4. Kraftiga hämmare av cytokrom P450 3A4 ökar risken för myopati och rabdomyolys genom att öka koncentrationen av HMG-CoA-reduktashämmande aktivitet i plasma under simvastatinbehandling. Sådana hämmare inkluderar itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, hiv-proteashämmare (t.ex. nelfinavir), boceprevir, telaprevir och nefazodon. Exponeringstider för simvastatinsyra (den aktiva beta-hydroxisyrametaboliten). Telitromycin orsakade en 11-faldig ökning av exponeringen av simvastatinsyra.
Kombinationen med itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, hiv -proteashämmare (t.ex. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erytromycin, klaritromycin, telitromycin och nefazodon är kontraindicerad liksom med gemfibrozil och cyklospor 4.3). Om behandling med potenta CYP3A4-hämmare (medel som ökar AUC cirka fem gånger eller mer) är oundviklig, bör GOLTOR-behandlingen avbrytas (och användningen av ett annat statin bör övervägas) under behandlingens gång Försiktighet bör iakttas vid kombination av GOLTOR med några andra mindre potenta CYP3A4 -hämmare: flukonazol, verapamil eller diltiazem (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Flukonazol: Sällsynta fall av rabdomyolys i samband med samtidig administrering av simvastatin och flukonazol har rapporterats. (se avsnitt 4.4).
Cyklosporin: risken för myopati / rabdomyolys ökar vid samtidig administrering av ciklosporin och GOLTOR; därför är användning med cyklosporin kontraindicerad (se avsnitt 4.3 och 4.4). Även om mekanismen inte är helt klarlagd har cyklosporin visat sig öka AUC för HMG-CoA-reduktashämmare. av simvastatinsyra beror förmodligen delvis på hämning av CYP3A4 och / eller OATP1B1.
Danazol: risken för myopati och rabdomyolys ökar vid samtidig administrering av danazol och GOLTOR; Därför är användning med danazol kontraindicerad (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Gemfibrozil: gemfibrozil ökar AUC för surmetaboliten av simvastatin med 1,9 gånger, möjligen på grund av hämning av glukuronidering och / eller OATP1B1 (se avsnitt 4.3 och 4.4). Samtidig administrering med gemfibrozil är kontraindicerat.
Fusidinsyra
Risken för myopati inklusive rabdomyolys kan ökas genom samtidig administrering av systemisk fusidinsyra och statiner. Samtidig administrering av denna kombination kan orsaka ökade plasmakoncentrationer av båda medlen. Mekanismen för denna interaktion (oavsett om den är farmakodynamisk eller farmakokinetisk eller båda) är fortfarande okänd. Det har rapporterats om rabdomyolys (inklusive vissa dödsfall) hos patienter som får denna kombination. Om behandling med fusidinsyra krävs, ska behandlingen med GOLTOR avbrytas under behandlingen med fusidinsyra (se avsnitt 4.4).
Amiodaron: risken för myopati och rabdomyolys ökar vid samtidig administrering av amiodaron och simvastatin (se avsnitt 4.4). I en klinisk studie rapporterades myopati hos 6% av patienterna som behandlades med simvastatin 80 mg och amiodaron. Därför bör dosen GOLTOR inte överstiga 10 mg / 20 mg per dag hos patienter som samtidigt får behandling med amiodaron.
Kalciumkanalblockerare
• Verapamil: Risken för myopati och rabdomyolys ökar vid samtidig administrering av verapamil och simvastatin 40 mg eller 80 mg (se avsnitt 4.4).
I en farmakokinetisk studie resulterade samtidig administrering av simvastatin med verapamil i en 2,3-faldig ökning av simvastatinsyraexponering förmodligen delvis på grund av hämning av CYP3A4. Dosen av GOLTOR bör därför inte överstiga 10 mg / 20 mg per dag hos patienter som får samtidig behandling med verapamil.
• Diltiazem: Risken för myopati och rabdomyolys ökar vid samtidig administrering av diltiazem och 80 mg simvastatin (se avsnitt 4.4). I en farmakokinetisk studie orsakade samtidig administrering av diltiazem och simvastatin en 2,7-faldig ökning av simvastatinsyraexponering, möjligen på grund av hämning av CYP3A4. Dosen av GOLTOR bör därför inte överstiga 10 mg / 20 mg per dag hos patienter som får samtidig behandling med diltiazem.
• Amlodipin
Patienter som samtidigt behandlas med amlodipin och simvastatin har en ökad risk för myopati. I en farmakokinetisk studie orsakade samtidig administrering av amlodipin en 1,6-faldig exponering för simvastatinsyra.GOLTOR-dosen bör därför inte överstiga 10 mg / 20 mg per dag hos patienter som samtidigt får amlodipin.
Måttliga CYP3A4 -hämmare
Patienter som tar andra läkemedel som är kända för att ha en måttlig hämmande effekt på CYP3A4 vid samtidig användning med GOLTOR, särskilt med högre doser GOLTOR, kan ha ökad risk för myopati (se avsnitt 4.4).
Hämmare av transportproteinet OATP1B1
Simvastatinsyra är ett substrat för transportproteinet OATP1B1. Samtidig administrering av läkemedel som är hämmare av transportproteinet OATP1B1 kan leda till ökade plasmakoncentrationer av simvastatinsyra och ökad risk för myopati (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Grapefruktjuice: grapefruktjuice hämmar cytokrom P450 3A4. Samtidigt intag av simvastatin och stora mängder (mer än en liter per dag) grapefruktjuice resulterade i en 7-faldig ökning av exponeringen av simvastatinsyra. Intag av 240 ml grapefruktjuice på morgonen och simvastatin på kvällen resulterade också i en 1,9-faldig ökning. Intag av grapefruktjuice under behandling med GOLTOR bör därför undvikas.
Kolkicin: Det har rapporterats om myopati och rabdomyolys vid samtidig administrering av kolchicin och simvastatin hos patienter med nedsatt njurfunktion. Noggrann klinisk övervakning av sådana patienter som tar denna kombination rekommenderas.
Rifampicin: Eftersom rifampicin är en potent inducerare av CYP3A4, kan patienter som genomgår långvarig rifampicinbehandling (t.ex. behandling av tuberkulos) uppleva förlust av effektiviteten av simvastatin. I en farmakokinetisk studie på friska frivilliga minskade området under plasmakoncentrationskurvan (AUC) för simvastatinsyra med 93% vid samtidig administrering av rifampicin.
NiacinFall av myopati / rabdomyolys har observerats med simvastatin samtidigt administrerat med lipidmodifierande doser av niacin (≥ 1 g / dag) (se avsnitt 4.4).
GOLTORs effekter på andra läkemedels farmakokinetik
Ezetimibe
I prekliniska studier har det visat sig att ezetimibe inte inducerar cytokrom P450-enzymer som är inblandade i läkemedelsmetabolism. Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner har observerats mellan ezetimib och läkemedel som är föremål för metabolism av cytokrom P450 1A2, 2D6. 2C8, 2C9 och 3A4 eller N- acetyltransferas.
Antikoagulantia: I en studie på tolv friska vuxna män hade samtidig administrering av ezetimib (10 mg en gång dagligen) ingen signifikant effekt på warfarins biotillgänglighet och protrombintid. Det har dock rapporterats efter marknadsföring om ökningar av det internationella normaliserade förhållandet hos patienter som hade tillsatt ezetimib till warfarin eller fluindion. Om GOLTOR tillsätts till warfarin eller ett annat kumarinantikoagulantia, eller till fluindion, bör INR övervakas tillräckligt ( se avsnitt 4.4).
Simvastatin
Simvastatin har ingen hämmande effekt på cytokrom P450 3A4. Därför förväntas ingen verkan av simvastatin på plasmakoncentrationer av ämnen som metaboliseras via cytokrom P450 3A4.
Orala antikoagulantia: i två kliniska studier, en hos normala frivilliga och den andra hos hyperkolesterolemiska patienter, förstärkte simvastatin 20-40 mg / dag måttligt effekten av kumarinantikoagulantia; protrombintiden som rapporterats som International Normalized Ratio (INR) ökade från en baseline på 1,7 till 1,8 och från en baseline på 2,6 till 3,4 hos frivilliga respektive studiepatienter. Mycket sällsynta fall av förhöjt INR har rapporterats. Hos patienter som behandlas med kumarinantikoagulantia bör protrombintid bestämmas innan behandling med GOLTOR påbörjas och tillräckligt ofta under de tidiga behandlingsstadierna för att säkerställa att ingen signifikant förändring av protrombintiden sker. När en stabil protrombintid har dokumenterats kan protrombintiderna övervakas med de intervall som rutinmässigt rekommenderas för patienter på kumarinantikoagulantia. Om dosen GOLTOR ändras eller administreringen avbryts måste samma procedur upprepas. Simvastatinbehandling har inte associerats med blödning eller förändringar i protrombintid hos patienter som inte behandlas med antikoagulantia.
04.6 Graviditet och amning
Graviditet
Ateroskleros är en kronisk process och rutinmässigt avbrytande av lipidsänkande läkemedel under graviditeten måste ha en försumbar inverkan på den långsiktiga risken med primär hyperkolesterolemi.
GOLTOR
GOLTOR är kontraindicerat under graviditet. Inga kliniska data finns tillgängliga om användning av GOLTOR under graviditet. Djurstudier i kombinationsterapi har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3).
Simvastatin
Säkerheten för simvastatin hos gravida kvinnor har inte fastställts. Inga kontrollerade kliniska studier har utförts med simvastatin hos gravida kvinnor. Det har förekommit sällsynta rapporter om medfödda abnormiteter efter intrauterin exponering för HMG-CoA-reduktashämmare. I en prospektiv analys av cirka 200 graviditeter som under första trimestern utsattes för simvastatin eller en annan närbesläktad HMG-CoA-reduktashämmare var förekomsten av medfödda avvikelser jämförbar med den som ses i den allmänna befolkningen. Detta antal graviditeter var statistiskt tillräckligt för att utesluta en ökning av medfödda anomalier med 2,5 gånger eller högre än baslinjeincidensen.
Även om det inte finns några tecken på att förekomsten av medfödda abnormiteter hos avkomman hos patienter som behandlats med simvastatin eller andra närbesläktade HMG-CoA-reduktashämmare skiljer sig från vad som ses i den allmänna befolkningen, kan behandling av mödrar med simvastatin minska fosternivåer av mevalonat, en föregångare till kolesterolbiosyntes. Av denna anledning ska GOLTOR inte användas till kvinnor som är gravida, som vill bli gravida eller misstänker att de är gravida. Behandling med GOLTOR bör avbrytas under graviditetens längd eller tills det inte har fastställts att kvinnan inte är gravid (se avsnitt 4.3).
Ezetimibe
Det finns inga data om användning av ezetimib under graviditet.
Matdags
GOLTOR är kontraindicerat under amning. Studier på råttor har visat att ezetimib utsöndras i mjölk. Det är inte känt om de aktiva komponenterna i GOLTOR utsöndras i bröstmjölk (se avsnitt 4.3).
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Inga studier har utförts på förmågan att framföra fordon och använda maskiner, men vid körning eller användning av maskiner bör man komma ihåg att yrsel har rapporterats.
04.8 Biverkningar
Säkerheten för GOLTOR (eller samtidig administrering av ezetimib och simvastatin motsvarande GOLTOR) har utvärderats hos cirka 12 000 patienter i kliniska studier.
Frekvensen av biverkningar klassificeras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga ≥ 1/100,
Följande biverkningar observerades hos patienter behandlade med GOLTOR (N = 2 404) och med högre incidens än placebo (N = 1 340).
Följande biverkningar observerades hos patienter behandlade med GOLTOR (N = 9595) och med högre incidens än statiner en gång administrerade (N = 8 883).
Pediatriska patienter (10 till 17 år)
I en studie utförd på ungdomspatienter (10 till 17 år) med heterozygot familjär hyperkolesterolemi (n = 248) observerades förhöjningar av ALAT och / eller ASAT (≥ 3 X ULN, i följd) hos 3% (4 patienter) av patienter i gruppen ezetimibe / simvastatin mot 2% (2 patienter) av patienterna i gruppen simvastatin som monoterapi; procentsatserna för ökning av CPK -värden (≥ 10 X ULN) var 2% (2 patienter) respektive 0%. Inga fall av myopati har rapporterats.
Denna studie var inte lämplig för att jämföra sällsynta läkemedelsbiverkningar.
Patienter med kronisk njursjukdom
I studien av hjärt- och njurskydd (SHARP) (se avsnitt 5.1), som involverade över 9000 patienter behandlade med GOLTOR 10/20 mg dagligen (n = 4650) eller placebo (n = 4620), var säkerhetsprofilerna jämförbara under en median uppföljningstid på 4,9 år. I denna studie registrerades endast allvarliga biverkningar och avbrott på grund av eventuella biverkningar. Avbrott på grund av biverkningar var jämförbara (10,4% hos GOLTOR-behandlade patienter, 9,8% hos placebobehandlade patienter). Förekomsten av myopati / rabdomyolys var 0,2% hos patienter som behandlades med GOLTOR och 0,1% hos patienter som behandlades med placebo. Konsekventa förhöjningar i transaminaser (> 3x ULN) inträffade hos 0,7% av patienterna. GOLTOR-behandlade kontra 0,6% av placebobehandlade patienter I denna studie fanns det ingen statistiskt signifikant ökning av förekomsten av förspecificerade biverkningar, inklusive cancer (9,4% för GOLTOR, 9,5% för placebo), hepatit, kolecystektomi eller komplikationer av gallsten eller pankreatit.
Diagnostiska undersökningar
I kombinationsdoseringsstudier var incidensen av kliniskt viktiga förhöjningar av serumtransaminaser (ALAT och / eller ASAT ≥ 3 X ULN, på varandra följande värden) 1,7% hos patienter som behandlats med GOLTOR. Dessa förhöjningar var i allmänhet asymptomatiska. Inte associerade med kolestas och återkom baslinjen efter avslutad behandling eller under behandlingens gång (se avsnitt 4.4).
Kliniskt relevanta ökningar av CK (≥ 10 X ULN) observerades hos 0,2% av patienterna som behandlades med GOLTOR.
Erfarenhet efter marknadsföring
Följande ytterligare biverkningar har rapporterats vid användning efter marknadsföring med GOLTOR eller i kliniska prövningar eller vid användning efter marknadsföring med en av de enskilda komponenterna.
Störningar i blodet och lymfsystemet: trombocytopeni; anemi
Nervsystemet: perifer neuropati; minnesskada
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum: hosta; dyspné; interstitiell lungsjukdom (se avsnitt 4.4)
Magtarmkanalen: förstoppning; pankreatit; gastrit
Hud och subkutan vävnad: alopeci; erythema multiforme; överkänslighetsreaktioner, inklusive utslag, urtikaria, anafylaksi, angioödem
Muskuloskeletala systemet och bindväv: muskelkramper; myopati * (inklusive myosit); rabdomyolys med eller utan akut njursvikt (se avsnitt 4.4); tendinopati, ibland komplicerad av bristning
* I en klinisk studie förekom myopati vanligt hos patienter som behandlades med simvastatin 80 mg / dag jämfört med patienter som behandlades med 20 mg / dag (1,0% respektive 0,02%) (se avsnitt 4.4 och 4.5).
Metabolism och nutrition: minskad aptit
Kärlsjukdomar: värmevallningar; högt blodtryck
Allmänna störningar och administrationsplatsförhållanden: Smärta
Lever- och gallvägar: hepatit / gulsot; dödlig och icke-dödlig leversvikt; kolelithiasis; cholecystit
Reproduktionssystemet och bröstsjukdomar: erektil dysfunktion
Psykiatriska störningar: depression, sömnlöshet
Tydligen överkänslighetssyndrom har rapporterats sällan, inklusive några av följande: angioödem, lupusliknande syndrom, polymyalgia rheumatica, dermatomyosit, vaskulit, trombocytopeni, eosinofili, ökad erytrocytsedimenteringshastighet, artrit och artralgi, urtikaria, ljuskänslighet, feber, väsande andning.
Undersökningar: förhöjt alkaliskt fosfatas; onormalt leverfunktionstest.
Ökningar av HbA1c och fastande serumglukosnivåer har rapporterats med statiner, inklusive simvastatin.
Det har förekommit sällsynta rapporter efter marknadsföring om kognitiv funktionsnedsättning (t.ex. minnesförlust, glömska, amnesi, minnesstörning, förvirring) i samband med statinanvändning, inklusive simvastatin. Rapporterna var i allmänhet icke-allvarliga. med varierande tider för symptomdebut (1 dag till år) och symptomupplösning (median 3 veckor).
Följande ytterligare biverkningar har rapporterats med vissa statiner:
• Sömnstörningar, inklusive mardrömmar
• Sexuell dysfunktion
• Diabetes mellitus: frekvensen beror på närvaron eller frånvaron av riskfaktorer (fastande blodsocker ≥ 5,6 mmol / L, BMI> 30 kg / m2, förhöjda triglyceridnivåer, hypertoni historia).
04.9 Överdosering
GOLTOR
Vid överdosering bör symtomatiska och stödjande åtgärder vidtas. Samtidig administrering av ezetimib (1 000 mg / kg) och simvastatin (1 000 mg / kg) tolererades väl i studier av akut oral toxicitet på möss och råttor. Inga kliniska tecken på toxicitet observerades hos dessa djur. Den orala LD50 -uppskattningen för båda arterna var ezetimibe ≥ 1000 mg / kg / simvastatin ≥ 1000 mg / kg.
Ezetimibe
I kliniska studier tolererades generellt väl administrering av ezetimib, 50 mg / dag till 15 friska försökspersoner i upp till 14 dagar, eller 40 mg / dag till 18 patienter med primär hyperkolesterolemi i upp till 56 dagar. Få fall av överdosering har rapporterats; de flesta av dem var inte associerade med biverkningar. De rapporterade biverkningarna var inte allvarliga. Hos djur observerades ingen toxicitet efter enstaka orala doser av 5.000 mg / kg ezetimib hos råttor och möss och 3000 mg / kg hos hundar.
Simvastatin
Få fall av överdosering har rapporterats; den maximala dosen som togs var 3,6 g. Alla patienter återhämtade sig utan följdsjukdomar.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: HMG-CoA-reduktashämmare i kombination med andra farmakologiska medel som modifierar lipidprofilen.
ATC -kod: C10BA02.
GOLTOR (ezetimibe / simvastatin) är en lipidsänkande produkt som selektivt hämmar tarmabsorberingen av kolesterol och relaterade växtsteroler och hämmar den endogena syntesen av kolesterol.
Handlingsmekanism:
GOLTOR
Plasmakolesterol kommer från tarmabsorption och endogen syntes.GOLTOR innehåller ezetimibe och simvastatin, två lipidsänkande föreningar med komplementära verkningsmekanismer. GOLTOR minskar förhöjda nivåer av totalt kolesterol (total-C), LDL-C, apolipoprotein B (Apo B), triglycerider (TG), icke-högdensitetslipoprotein (C-icke-HDL) kolesterol och ökar kolesterolet för högt densitet lipoprotein (HDL-C) genom dubbel hämning av absorption och syntes av kolesterol.
Ezetimibe
Ezetimibe hämmar tarmabsorberingen av kolesterol. Ezetimibe är oralt aktivt och har en verkningsmekanism som skiljer sig från andra klasser av kolesterolsänkande ämnen (t.ex. statiner, gallsyrasekvestranter [hartser], fibrinsyraderivat och växtstanoler). Molekylmålet för ezetimib är steroltransportören , Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ansvarig för tarmupptagningen av kolesterol och fytosteroler.
Ezetimibe är lokaliserat på nivån av tunntarmens borstgräns och hämmar absorptionen av kolesterol, vilket orsakar en minskning av passage av tarmkolesterol till levern; statiner minskar syntesen av kolesterol i levern och dessa två distinkta mekanismer ger en komplementär minskning av kolesterol. I en 2-veckors klinisk studie av 18 hyperkolesterolemiska patienter hämmade ezetimibe tarmabsorberingen av kolesterol med 54% jämfört med placebo.
En rad prekliniska studier utfördes för att bestämma selektiviteten av ezetimib för att hämma absorptionen av kolesterol. Ezetimibe hämmade absorptionen av [14C] -kolesterol utan påverkan på absorptionen av triglycerider, fettsyror, gallsyror, progesteron, etinylöstradiol, eller fettlösliga vitamin A och D.
Simvastatin
Efter oralt intag hydrolyseras simvastatin, som är en inaktiv lakton, i levern till motsvarande aktiv beta-hydroxisyraform som har kraftig hämmande aktivitet på HMG-CoA-reduktas (3-hydroxi-3metylglutaryl CoA-reduktas). Detta enzym katalyserar omvandlingen av HMG-CoA till mevalonat, ett tidigt och begränsande steg i kolesterolbiosyntesen.
Simvastatin har visat sig minska både normala och förhöjda LDL-C-koncentrationer. LDL bildas av lipoprotein med mycket låg densitet (VLDL) och kataboliseras huvudsakligen av LDL-receptorn med hög affinitet. C-VLDL) och induktion av LDL-receptorn, vilket leder till en minskning av produktionen och en ökning av LDL-C katabolism. Apolipoprotein B minskar också väsentligt under behandling med simvastatin. Simvastatin ökar också måttligt HDL-C och minskar plasma-TG. Som ett resultat av dessa förändringar minskar förhållandet mellan totalt kolesterol / HDL-C och LDL-C / C-HDL.
KLINISKA STUDIER
I kontrollerade kliniska prövningar minskade GOLTOR signifikant total-C, LDL-C, Apo B, TG och icke-HDL-C och ökade HDL-C hos patienter med hyperkolesterolemi.
Primär hyperkolesterolemi
I en 8-veckors, dubbelblind, placebokontrollerad studie, 240 patienter med hyperkolesterolemi redan på simvastatin som monoterapi och som hade misslyckats med att uppnå LDL-C-mål enligt National Cholesterol Education Program (NCEP) (från 2, 6 till 4,1 mmol / l [100 till 160 mg / dl beroende på baslinjeegenskaper) randomiserades för att få ezetimibe 10 mg eller placebo utöver deras redan existerande simvastatinbehandling. hade inte nått LDL-C-målet vid baslinjen (~ 80%), signifikant fler patienter randomiserade till ezetimibe ges med simvastatin uppnådde LDL-C-målet vid studiens slutpunkt jämfört med patienter randomiserade till placebo administrerade samtidigt med simvastatin, 76% respektive 21,5%.
Motsvarande minskning av LDL-C för ezetimib eller placebo administrerat samtidigt med simvastatin var signifikant olika (27% respektive 3%).
Vidare minskade ezetimibe, administrerat samtidigt med simvastatinbehandling, signifikant total-C, Apo B, TG jämfört med placebo administrerat samtidigt med simvastatin.
I en 24-veckors dubbelblind multicenterstudie behandlade 214 patienter med typ 2-diabetes mellitus som behandlades med tiazolidindioner (rosiglitazon och pioglitazon) i minst 3 månader och simvastatin 20 mg i minst 6 veckor med en genomsnittlig LDL-C på 2,4 mmol / l (93 mg / dl) randomiserades till antingen 40 mg simvastatin eller samtidig administrering av aktiva substanser motsvarande GOLTOR 10 mg / 20 mg. GOLTOR 10 mg / 20 mg var signifikant effektivare än att fördubbla simvastatindosen till 40 mg för att ytterligare minska LDL-C (-21% respektive 0%), total-C (-14% respektive -1%), ApoB (-14% respektive -2%) och C-icke-HDL (-20% respektive -2%) över de minskningar som observerades med simvastatin 20 mg. Resultaten för HDL-C och TG mellan de två behandlingsgrupper var inte signifikant olika och resultaten påverkades inte av typen av behandling med tiazolidindioner.
Effekten av de olika styrkorna hos GOLTOR (10 mg / 10 mg till 10 mg / 80 mg / dag) visades i en 12-veckors dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie som inkluderade alla doser tillgängliga av GOLTOR och alla relaterade doser av simvastatin.
Vid jämförelse av patienter som behandlats med alla doser GOLTOR med patienter som behandlats med alla doser av simvastatin reducerade GOLTOR signifikant total-C, LDL-C och TG (se tabell 1) och även Apo B (-42% respektive -29%) , icke-HDL-C (-49% respektive -34%) och C-reaktivt protein (-33% respektive -9%). Effekterna av GOLTOR på HDL-C var liknande effekterna som observerades med simvastatin. En "ytterligare analys visade att GOLTOR signifikant ökade HDL-C jämfört med placebo.
bord 1
Svar på GOLTOR hos patienter med primär hyperkolesterolemi
(genomsnittlig förändring% från baslinjen i frånvaro av behandling b)
a För triglycerider, median% avvikelse från baslinjen
b Basal - inte vid lipidsänkande läkemedelsbehandling
c Kombinerade doser av GOLTOR (10 / 10-10 / 80) minskade signifikant total-C, LDL-C och TG, jämfört med simvastatin, och signifikant ökade HDL-C jämfört med placebo.
I en liknande utformad studie var resultaten för alla lipidparametrar generellt överensstämmande. I en kombinerad analys av dessa två studier var lipidsvaret på GOLTOR liknande hos patienter med TG -nivåer större än eller mindre än 200 mg / dL.
I en multicenter, dubbelblind, kontrollerad klinisk prövning (ENHANCE) randomiserades 720 patienter med heterozygot familjär hyperkolesterolemi till att få ezetimibe 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg (n = 357) eller simvastatin 80 mg (n = 363) för 2 år. Studiens huvudsyfte var att undersöka effekten av kombinationsbehandlingen ezetimibe / simvastatin på tjockleken på tunica intima och media (IMT) hos halspulsådern jämfört med simvastatin ensam. Effekten av denna markör är ännu inte påvisad. Surrogat för kardiovaskulär sjuklighet och dödlighet.
Den primära slutpunkten, den genomsnittliga IMT-förändringen för alla sex halspulssegmenten, var inte signifikant olika (p = 0,29) mellan de två behandlingsgrupperna baserat på ultraljudsmätningar i B-läge. Med ezetimibe 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg eller simvastatin 80 mg ensamt ökade tjockleken på intima och medial tunika med 0,0111 mm respektive 0,0058 mm under den 2-åriga studietiden (vid baslinjen var medelvärdet för IMT-mätning i halspulsådern 0,68 mm respektive 0,69 mm).
Ezetimibe 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg minskade LDL-C, total-C, Apo B och TG betydligt mer än simvastatin 80 mg. För de två behandlingsgrupperna var procentuell ökning av C -HDL liknande. Biverkningar rapporterade med ezetimibe 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg överensstämde med dess kända säkerhetsprofil.
GOLTOR innehåller simvastatin. I två stora placebokontrollerade kliniska prövningar, Scandinavian Simvastatin Survival Study (20-40 mg n = 4444 patienter) e Hjärtskyddsstudie (40 mg; N = 20 536 patienter) utvärderades effekten av simvastatinbehandling hos patienter med hög risk för kranskärlssjukdomar på grund av pågående kranskärlssjukdom, diabetes, perifer kärlsjukdom, stroke eller annan cerebrovaskulär sjukdom. Behandling med simvastatin har har visat sig minska: risken för total dödlighet genom minskning av dödsfall på grund av CHD, risken för icke-dödligt hjärtinfarkt och stroke; och behovet av kirurgi med koronar och icke-koronar revaskularisering.
Studien av effektiviteten av ytterligare minskningar av kolesterol och homocystein (SÖK) utvärderade effekten av behandling med simvastatin 80 mg mot 20 mg (medianuppföljning av 6,7 år) på större kärlhändelser (MVE; definieras som dödligt ischemiskt hjärta sjukdom, icke-dödligt hjärtinfarkt, koronarrevaskulariseringsprocedur, icke-dödlig eller dödlig stroke eller perifer revaskulariseringsprocedur) hos 12 064 patienter med hjärtinfarkt, det fanns ingen signifikant skillnad i förekomsten av MVE mellan 2 grupper; simvastatin 20 mg (n = 1 553; 25,7%) mot simvastatin 80 mg (n = 1 477; 24,5%); RR 0,94, 95%CI: 0,88 till 1, 01. Den absoluta skillnaden i LDL-C-nivå mellan de två grupperna över studiens gång var 0,35 ± 0,01 mmol / L. Säkerhetsprofilerna var likartade mellan de två behandlingsgrupperna förutom "förekomst av myopati som var cirka 1,0% för patienter behandlade med simvastatin 80 mg jämfört med 0,02% för patienter behandlade med 20 mg. Ungefär hälften av dessa myopatifall inträffade under det första behandlingsåret. Förekomsten av myopati under varje påföljande behandlingsår var cirka 0,1%.
GOLTOR har visat sig minska stora kardiovaskulära händelser hos patienter med kronisk njursjukdom; en ökning av nyttan med GOLTOR för kardiovaskulär morbiditet och dödlighet jämfört med den som visats för simvastatin har dock inte fastställts definitivt.
Kliniska studier på pediatriska patienter (10 till 17 år)
I en multicenter, dubbelblind, kontrollerad studie, 142 pojkar (Tanner stadium II och högre) och 106 postmenarche tjejer, 10 till 17 år (medelålder 14,2 år) med heterozygot familjär hyperkolesterolemi (IF heterozygot) med baslinje LDL-C värden mellan 4,1 och 10,4 mmol / L randomiserades till ezetimibe 10 mg samtidigt administrerat med simvastatin (10, 20 eller 40 mg) eller simvastatin (10, 20 eller 40 mg) ensamt i 6 veckor, ezetimibe och simvastatin 40 mg samtidigt -administrerat eller simvastatin 40 mg ensamt under de kommande 27 veckorna, och sedan administreras ezetimibe och simvastatin (10 mg, 20 mg eller 40 mg) öppen etikett i 20 veckor.
Vid vecka 6 minskade ezetimibe samtidigt med simvastatin (alla doser) signifikant total-C (38% mot 26%), LDL-C (49% mot 34%), Apo B (39% mot 27%) och icke- HDL-C (47% vs 33%) kontra simvastatin enbart (alla doser). Resultaten var liknande mellan de två behandlingsgrupperna för TG och HDL-C (-17% vs -12% respektive +7% vs +6% Vid vecka 33 överensstämde resultaten med resultaten från vecka 6 och betydligt fler patienter på ezetimibe och simvastatin 40 mg (62%) uppnådde "idealiskt terapeutiskt mål enligt NCEP AAP (
Säkerhet och effekt för ezetimib som ges samtidigt med simvastatindoser över 40 mg dagligen har inte studerats hos barn 10 till 17 år. Effekt har inte studerats hos patienter under 17 år. Långtidsbehandling med ezetimib för att minska sjuklighet och dödlighet i vuxen ålder.
Homozygot familjär hyperkolesterolemi (homozygot IF)
En 12-veckors, dubbelblind, randomiserad studie utfördes på patienter med en klinisk och / eller genotypisk diagnos av homozygot IF. Data från en undergrupp av patienter (n = 14) som behandlades med simvastatin 40 mg vid baslinjen analyserades. Att öka simvastatindosen från 40 till 80 mg (n = 5) resulterade i en minskning av LDL-C från baslinjen med 13% jämfört med 40 mg simvastatin. Samtidig administrering av ezetimib och simvastatin motsvarande GOLTOR (10 mg / 40 mg och 10 mg / 80 mg kombinerat, n = 9) resulterade i en 23% minskning av LDL-C från baslinjen jämfört med simvastatin 40 mg. Hos patienter som administreras samtidigt med ezetimibe och simvastatin motsvarande GOLTOR (10 mg / 80 mg mg, n = 5 ), en LDL-C-minskning med 29% från baslinjen producerades jämfört med simvastatin 40 mg.
Förebyggande av större kärlhändelser vid kronisk njursjukdom (CKD)
Studien av hjärt- och njurskydd (SHARP) var en multinationell, randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind studie av 9438 patienter med kronisk njursjukdom, varav en tredjedel var i dialys vid baslinjen. Totalt 4 650 patienter tilldelades GOLTOR 10/20 och 4 620 till placebo och följde i en median på 4,9 år. Patienterna hade en medelålder på 62 år och 63% var män, 72% kaukasiska, 23% diabetiker och för dem som inte var i dialys var den genomsnittliga uppskattade glomerulära filtreringshastigheten (eGFR) 26,5 ml / min. / 1,73 m2. inget lipidbaserat inkluderingskriterium för studien. Genomsnittlig LDL-C vid baslinjen var 108 mg / dL. Efter ett år, inklusive patienter som inte längre tog studieläkemedel, minskades LDL-C med 26% jämfört med placebo med simvastatin 20 mg enbart och med 38 % av GOLTOR 10/20 mg.
Den primära jämförelsen som anges i SHARP-protokollet var en "intention-to-treat-analys av" större kärlhändelser "(MVE; definierat som icke-dödligt hjärtinfarkt eller hjärtdöd, stroke eller någon revaskulariseringsprocedur) endast hos de patienter som initialt randomiserades till GOLTOR (n = 4 193) eller placebo (n = 4 191) grupper. Sekundära analyser inkluderade samma sammansatta analyserad för hela den randomiserade kohorten (studiens baslinje eller 1 år) till GOLTOR (n = 4 650) eller placebo (n = 4 620) som samt komponenterna i denna komposit.
Den primära slutpunktsanalysen visade att GOLTOR signifikant minskade risken för större kärlhändelser (749 händelsepatienter i placebogruppen kontra 639 i GOLTOR -gruppen) med en relativ riskminskning på 16% (p = 0,001).
Utformningen av denna studie möjliggjorde dock inte ett separat bidrag från monokomponenten ezetimib till effekt för att avsevärt minska risken för större kärlhändelser hos patienter med CKD.
Individuella komponenter i MVE hos alla randomiserade patienter visas i tabell 2. GOLTOR reducerade signifikant risken för stroke och eventuell revaskularisering, utan några signifikanta numeriska skillnader till förmån för GOLTOR för icke-dödligt hjärtinfarkt och hjärtdöd.
Tabell 2
Större kärlhändelser efter behandlingsgrupp hos alla randomiserade patienter i SHARPa
a Analys av avsikt att behandla alla SHARP -patienter randomiserade till GOLTOR eller placebo vid baslinjen eller vid 1 år
b MAE; definieras som sammansättningen av icke-dödligt hjärtinfarkt, koronardöd, icke-hemorragisk stroke eller någon revaskularisering
Den absoluta minskningen av LDL-kolesterol som uppnåddes med GOLTOR var lägre bland patienter med en lägre LDL-C (
Aortastenos
Simvastatin och Ezetimibe för behandling av aortastenos (SEAS) var en multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad studie med en genomsnittlig varaktighet på 4,4 år hos 1 873 patienter med asymptomatisk aortastenos (AS), dokumenterat med hastighetstopp aortaflödet mätt med Doppler mellan 2,5 och 4,0 m / s. Endast patienter registrerades för vilka statinbehandling inte ansågs nödvändigt för att minska risken för aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom. Patienter randomiserades i förhållandet 1: 1 för att få placebo eller ezetimibe 10 mg och simvastatin 40 mg dagligen vid samtidig administrering.
Den primära slutpunkten var sammansättningen av stora kardiovaskulära händelser (MCE) bestående av kardiovaskulär död, kirurgisk aortaklaffersättning (AVR), hjärtsvikt (CHF) till följd av progression av AS, icke-dödligt hjärtinfarkt, koronar bypass bypass (CABG) )), perkutan koronar intervention (PCI), sjukhusvistelse för instabil angina och icke-hemorragisk stroke De viktigaste sekundära slutpunkterna var sammansatta delmängder av händelsekategorierna för den primära slutpunkten.
Jämfört med placebo minskade ezetimibe / simvastatin 10/40 mg inte signifikant risken för MCE. Det primära utfallet inträffade hos 333 patienter (35,3%) i gruppen ezetimibe / simvastatin och hos 355 patienter (38,2%) i placebogruppen (riskförhållande i gruppen ezetimibe / simvastatin, 0,96; konfidensintervall 95%, 0,83 till 1,12; p = 0,59) Aortaklaffsbyte utfördes hos 267 patienter (28,3%) i gruppen ezetimibe / simvastatin och hos 278 patienter (29,9%) i placebogruppen (riskförhållande 1,00; 95%KI, 0,84 till 1,18; p = 0,97) Färre patienter hade ischemiska kardiovaskulära händelser i gruppen ezetimibe / simvastatin (n = 148) jämfört med placebogruppen (n = 187) (riskförhållande, 0,78; 95% KI, 0,63 till 0,97; p = 0,02), främst pga. till det mindre antalet patienter de hade genomgått koronar bypass -ympning.
Cancer förekom oftare i gruppen ezetimibe / simvastatin (105 mot 70, p = 0,01). Den kliniska relevansen av denna observation är osäker eftersom i den större SHARP -studien var det totala antalet patienter med någon typ av incidentcancer (438 i gruppen ezetimibe / simvastatin mot 439 i placebogruppen) inte annorlunda och därför var resultatet av SEAS studie kunde det inte bekräftas av SHARP.
05.2 Farmakokinetiska egenskaper
Inga signifikanta farmakokinetiska interaktioner observerades vid samtidig administrering av ezetimib och simvastatin.
Absorption :
GOLTOR
GOLTOR är bioekvivalent med samtidig administrering av ezetimib och simvastatin.
Ezetimibe
Efter oral administrering absorberas ezetimibe snabbt och i stor utsträckning konjugerat till den farmakologiskt aktiva fenoliska glukuroniden (ezetimib-glukuronid). Medeltaxala plasmakoncentrationer (Cmax) observeras inom 1-2 timmar för ezetimibe-glukuronid och 4-12 timmar för ezetimibe. Absolut biotillgänglighet för ezetimib kan inte bestämmas eftersom föreningen är praktiskt taget olöslig i ett vattenhaltigt medium lämpligt för injektion.
Samtidig administrering av mat (fettrika eller feta måltider) hade ingen effekt på den orala biotillgängligheten av ezetimib givet som 10 mg tabletter.
Simvastatin
Tillgängligheten av den aktiva a -hydroxisyran till systemcirkulationen efter en oral dos av simvastatin befanns vara mindre än 5% av dosen, i överensstämmelse med omfattande extraktion av första leverpass i levern De viktigaste metaboliterna av simvastatin som finns i humant plasma är? -hydroxisyra och fyra andra aktiva metaboliter.
Plasmaprofilerna för både totala och aktiva hämmare förändrades inte genom administrering av simvastatin omedelbart före en standardmåltid jämfört med fasta.
Distribution :
Ezetimibe
Ezetimibe och ezetimibe-glukuronid är 99,7% respektive 88-92% bundna till humana plasmaproteiner.
Simvastatin
Både simvastatin och a -hydroxisyra är bundna till humana plasmaproteiner (95%).
En- och flerdosfarmakokinetiken för simvastatin visade ingen läkemedelsackumulering efter flera doser. I alla ovanstående farmakokinetiska studier inträffade den maximala koncentrationen av hämmare 1,3 till 2,4 timmar efter dos.
Biotransformation :
Ezetimibe
Ezetimibe metaboliseras främst i tunntarmen och levern via glukuronidkonjugering (en fas II -reaktion) med efterföljande biliär utsöndring. Minimal oxidativ metabolism (en fas I -reaktion) observerades hos alla utvärderade arter. Ezetimibe och ezetimibglukuronid är de huvudsakliga läkemedelshärledda föreningarna som finns i plasma och står för cirka 10-20% respektive 80-90% av det totala läkemedlet som finns i plasma. Både ezetimib och ezetimibe-glukuronid elimineras långsamt från plasma med bevis av signifikant enterohepatisk cykel. Halveringstiden för ezetimib och ezetimib-glukuronid är cirka 22 timmar.
Simvastatin
Simvastatin är en inaktiv lakton som snabbt hydrolyseras in vivo i motsvarande a -hydroxisyra, en potent hämmare av HMG -CoA -reduktas Hydrolys sker huvudsakligen i levern; hydrolyshastigheten i mänsklig plasma är mycket långsam.
Hos människor absorberas simvastatin väl och genomgår snabb extraktion i levern. Extraktion i levern är beroende av leverblodflöde. Levern är dess främsta verkningsställe, med efterföljande utsöndring av likvärdiga ämnen i gallan. Tillgängligheten för det aktiva läkemedlet i systemcirkulationen är därför låg.
Efter intravenös administrering av a -hydroxisyrametaboliten var dess genomsnittliga halveringstid 1,9 timmar.
Eliminering :
Ezetimibe
Efter oral administrering av 14C ezetimibe (20 mg) till människor stod total ezetimibe för cirka 93% av den totala plasmoradioaktiviteten. Cirka 78% och 11% av den administrerade radioaktiviteten återfanns i avföringen respektive urinen under en 10-dagars provtagningsperiod. Efter 48 timmar fanns inga detekterbara nivåer av radioaktivitet i plasma.
Simvastatin
Simvastatinsyra transporteras aktivt till hepatocyter via bäraren OATP1B1.
Efter administrering av en oral dos simvastatin till människor utsöndrades 13% av radioaktiviteten i urinen och 60% i avföringen inom 96 timmar. Mängden som finns i avföringen representerar ekvivalenta ämnen som utsöndras i gallan såväl som det oabsorberade läkemedlet. Efter intravenös administrering av a -hydroxisyrametaboliten utsöndrades endast i genomsnitt 0,3% av den intravenösa dosen i urinen som hämmare.
Särskilda populationer:
Pediatriska patienter
Absorption och metabolism av ezetimib är liknande hos barn och ungdomar (10 till 18 år) och vuxna. Baserat på total ezetimib finns det inga farmakokinetiska skillnader mellan ungdomar och vuxna Farmakokinetiska data för den pediatriska populationen sitosterolemi (se avsnitt 4.2).
Geriatriska patienter
Plasmakoncentrationerna av total ezetimib är ungefär dubbelt så höga hos äldre (≥ 65 år) som hos unga (18-45 år). LDL-C-minskning och säkerhetsprofil är jämförbara mellan äldre och yngre individer som behandlas med ezetimib (se avsnitt 4.2 ).
Leverinsufficiens
Efter administrering av en enstaka dos på 10 mg ezetimib ökade medelområdet under kurvan (AUC) för totalt ezetimib cirka 1,7 gånger hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child Pugh-poäng 5 eller 6), jämfört med friska försökspersoner. I en 14-dagars multipeldos (10 mg / dag) -studie på patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh-poäng 7 till 9) ökade genomsnittlig AUC för totalt ezetimib cirka 4 gånger per dag 1 och dag 14 jämfört med friska försökspersoner. Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion. På grund av de okända effekterna av den ökade exponeringen för ezetimib hos patienter med måttligt eller allvarligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh -poäng> 9) rekommenderas inte ezetimib till dessa patienter (se avsnitt 4.2. Och 4.4).
Njursvikt
Ezetimibe
Efter en engångsdos på 10 mg ezetimib till patienter med svår njursjukdom (n = 8; medelvärde CrCl ≤ 30 ml / min) ökade den genomsnittliga AUC för totalt ezetimib cirka 1,5 gånger jämfört med friska försökspersoner. (N = 9), (se avsnitt 4.2).
Ytterligare en patient i denna studie (efter njurtransplantation och behandlad med multipel läkemedelsbehandling inklusive cyklosporin) hade en 12-faldig "exponering för" totalt ezetimib.
Simvastatin
I en studie med patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance
Sex
Plasmakoncentrationerna av totalt ezetimib är något högre (cirka 20%) hos kvinnor än hos män.Reduktion av LDL-C och säkerhetsprofil är jämförbara mellan män och kvinnor som behandlas med ezetimib.
SLCO1B1 polymorfism
Bärare av c.521T> C -allelen i SLCO1B1 -genen har reducerat OATP1B1 -aktivitet Den genomsnittliga exponeringen (AUC) för den huvudsakliga aktiva metaboliten, simvastatinsyra, är 120% i heterozygota bärare av C -allelen (CT) och 221% i homozygotiska bärare (CC) jämfört med patienter som har den vanligaste genotypen (TT) .C -allelen har en frekvens på 18% i den europeiska befolkningen. Det finns en risk för ökad exponering för simvastatinsyra hos patienter med SLCO1B1 -polymorfism, vilket kan leda till en ökad risk för rabdomyolys (se avsnitt 4.4).
05.3 Prekliniska säkerhetsdata
GOLTOR
I samtidiga administreringsstudier med ezetimibe och simvastatin var de toxiska effekterna som observerades i huvudsak de som vanligtvis associerades med statiner. Några av de toxiska effekterna var mer uttalade än de som ses med statinbehandling ensam. Detta tillskrivs farmakokinetiska och / eller farmakodynamiska interaktioner vid samtidig administrering. Interaktioner av detta slag förekom inte i kliniska prövningar. Episoder av myopati inträffade hos råttor endast efter exponering för doser som var flera gånger högre än den terapeutiska dosen hos människor (cirka 20 gånger AUC -nivån för simvastatin och 1800 gånger AUC -nivån för den aktiva metaboliten). Det fanns inga tecken på att samtidig administrering av ezetimib hade någon effekt på den myotoxiska potentialen för simvastatin.
Hos hundar som administreras samtidigt med ezetimib och statiner, vid låg exponering (gallgångshyperplasi, pigmentackumulering, mononukleär cellinfiltration och små hepatocyter). Dessa förändringar utvecklades inte med exponering för förlängda doser upp till 14 månader. En total återhämtning av levertestresultaten observerades efter utsättande av exponeringen. Dessa data överensstämmer med de som beskrivs med HMG-CoA-hämmare eller hänför sig till de mycket låga kolesterolnivåerna som uppnås hos de undersökta hundarna.
Samtidig administrering av ezetimib och simvastatin var inte teratogent hos råttor. Ett begränsat antal skelettdeformiteter (sammansmältning av stjärtkotorna, minskat antal halskotor) har observerats hos gravida kaninhonor.
I en uppsats in vivo Och in vitro Ezetimibe, administrerat ensamt eller samtidigt administrerat med simvastatin, visade inte genotoxisk potential.
Ezetimibe
Djurstudier med kronisk toxicitet med ezetimibe identifierade inte målorgan för toxiska effekter.Hos hundar som behandlats i 4 veckor med ezetimibe (≥ 0,03 mg / kg / dag) ökade kolesterolkoncentrationen i gallan med en faktor 2,5 till 3,5. Ingen ökad förekomst av kolelithiasis eller andra hepatobiliära effekter observerades dock i en ettårig hundstudie behandlad med doser upp till 300 mg / kg / dag. Det kliniska värdet av dessa data för människor är okänt.Risk för litogenes i samband med terapeutisk användning av ezetimib kan inte uteslutas.
Långsiktiga cancerframkallande tester på ezetimib var negativa.
Ezetimibe hade ingen effekt på fertiliteten hos båda könen hos råttor, ingen teratogenicitet detekterades hos råttor eller kaniner, inte heller förändrades utvecklingen före eller efter födseln. Ezetimibe passerade placentabarriären hos honråttor. kg / dag.
Simvastatin
Baserat på konventionella djurstudier av farmakodynamik, toxicitet vid upprepade doser, gentoxicitet och cancerframkallande, finns det inga andra risker för patienten än de som förväntas utifrån den farmakologiska mekanismen. Vid maximalt tolererade doser hos både råttor och kaniner resulterade simvastatin inte i fostermissbildningar och hade inga effekter på fertilitet, reproduktiv funktion eller neonatal utveckling.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION
06.1 Hjälpämnen
Butylhydroxianisol
Citronsyra monohydrat
Kroskarmellosnatrium
Hypromellos
Laktosmonohydrat
Magnesiumstearat
Mikrokristallin cellulosa
Propylgallat
06.2 Oförenlighet
Inte relevant.
06.3 Giltighetstid
2 år.
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst 30 ° C.
Blåsa: Förvaras i originalförpackningen för att skydda läkemedlet mot ljus och fukt.
Flaskor: Håll flaskan tätt stängd för att skydda läkemedlet från ljus och fukt.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll
GOLTOR 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg och 10 mg / 40 mg
Vit flaska med hög densitet polyeten (HDPE) med barnsäker polypropylenförslutning och torkmedel kiselgel, förseglad med en speciell flik, innehållande 100 tabletter.
GOLTOR 10 mg / 10 mg
Blister av PVC / aluminiumpolyamid svetsad på aluminiumfolie med vinylharts. Tabletterna kan extraheras genom att trycka på plastfickan. Förpackningar med 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, multipack innehållande 98 (2 kartonger med 49), 100 eller 300 tabletter.
Endosblister i PVC / aluminiumpolyamid svetsad på en aluminiumfolie med vinylharts. Tabletterna kan extraheras genom tryck på plastfickan. Förpackningar om 30, 50, 100 eller 300 tabletter.
GOLTOR 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg
Opak polychlorotrifluoretylen / PVC -blister förseglad till aluminiumfolie med vinylharts. Tabletterna kan extraheras genom att trycka på plastfickan. Förpackning med 90 tabletter.
GOLTOR 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg och 10 mg / 80 mg
Opak polychlorotrifluoretylen / PVC -blister förseglad till aluminiumfolie med vinylharts. Tabletterna kan extraheras genom att trycka på plastfickan. Förpackningar med 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 eller 300 tabletter.
En-dos polyklorotrifluoretylen / PVC-blister förseglad till aluminiumfolie med vinylharts. Tabletterna kan extraheras genom tryck på plastfickan. Förpackningar om 30, 50, 100 eller 300 tabletter.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
06.6 Anvisningar för användning och hantering
Inga speciella instruktioner.
07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
ADDEND PHARMA Srl
Viale Shakespeare, 47
00144 Rom
Återförsäljare till salu:
SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.
Via Pontina km 30 400
00040 Pomezia (RM)
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
100 tabletter i flaska med 10 mg / 10 mg AIC n. 036678011
7 tabletter i blisterförpackningar med 10 mg / 10 mg AIC n. 036678023
10 tabletter i blisterförpackningar med 10 mg / 10 mg AIC n. 036678035
14 tabletter i blisterförpackningar med 10 mg / 10 mg AIC n. 036678047
28 tabletter i blisterförpackningar med 10 mg / 10 mg AIC n. 036678050
30 tabletter i blisterförpackningar med 10 mg / 10 mg AIC n. 036678100
50 tabletter i blisterförpackningar med 10 mg / 10 mg AIC n. 036678062
56 tabletter i blisterförpackningar med 10 mg / 10 mg AIC n. 036678074
98 tabletter i blisterförpackningar med 10 mg / 10 mg AIC n. 036678086
2 x 49 tabletter i blisterförpackningar med 10 mg / 10 mg AIC n. 036678643
100 tabletter i blister om 10 mg / 10 mg AIC n. 036678098
300 tabletter i blisterförpackningar med 10 mg / 10 mg AIC n. 036678112
30 tabletter i 10 mg / 10 mg endosblister AIC n. 036678124
50 tabletter i 10 mg / 10 mg endosblister AIC n. 036678136
100 tabletter i 10 mg / 10 mg endosblister AIC n. 036678148
300 tabletter i 10 mg / 10 mg endosblister AIC n. 036678163
100 tabletter i flaska med 10 mg / 20 mg AIC n. 036678151
7 tabletter i blisterförpackningar med 10 mg / 20 mg AIC n. 036678175
10 tabletter i blisterförpackningar med 10 mg / 20 mg AIC n. 036678187
14 tabletter i blisterförpackningar med 10 mg / 20 mg AIC n. 036678199
28 tabletter i blisterförpackningar med 10 mg / 20 mg AIC n. 036678201
30 tabletter i blisterförpackningar med 10 mg / 20 mg AIC n. 036678213
50 tabletter i blisterförpackningar med 10 mg / 20 mg AIC n. 036678225
56 tabletter i blisterförpackningar med 10 mg / 20 mg AIC n. 036678237
98 tabletter i blisterförpackningar med 10 mg / 20 mg AIC n. 036678249
100 tabletter i blister om 10 mg / 20 mg AIC n. 036678252
300 tabletter i blisterförpackningar med 10 mg / 20 mg AIC n. 036678264
30 tabletter i 10 mg / 20 mg endosblister AIC n. 036678276
50 tabletter i 10 mg / 20 mg endosblister AIC n. 036678288
100 tabletter i 10 mg / 20 mg endosblister AIC n. 036678290
300 tabletter i 10 mg / 20 mg endosblister AIC n. 036678302
100 tabletter i flaska med 10 mg / 40 mg AIC n. 036678314
7 tabletter i blisterförpackningar med 10 mg / 40 mg AIC n. 036678326
10 tabletter i blisterförpackningar med 10 mg / 40 mg AIC n. 036678338
14 tabletter i blisterförpackningar med 10 mg / 40 mg AIC n. 036678340
28 tabletter i blisterförpackningar med 10 mg / 40 mg AIC n. 036678353
30 tabletter i blisterförpackningar med 10 mg / 40 mg AIC n. 036678365
50 tabletter i blisterförpackningar med 10 mg / 40 mg AIC n. 036678377
56 tabletter i blisterförpackningar med 10 mg / 40 mg AIC n. 036678389
98 tabletter i blisterförpackningar med 10 mg / 40 mg AIC n. 036678391
100 tabletter i blister om 10 mg / 40 mg AIC n. 036678403
300 tabletter i blisterförpackningar med 10 mg / 40 mg AIC n. 036678415
30 tabletter i 10 mg / 40 mg endosblister AIC n. 036678427
50 tabletter i 10 mg / 40 mg endosblister AIC n. 036678439
100 tabletter i 10 mg / 40 mg endosblister AIC n. 036678441
300 tabletter i 10 mg / 40 mg endosblister AIC n. 036678454
7 tabletter i blisterförpackningar med 10 mg / 80 mg AIC n. 036678466
10 tabletter i blisterförpackningar med 10 mg / 80 mg AIC n. 036678478
14 tabletter i blisterförpackningar med 10 mg / 80 mg AIC n. 036678480
28 tabletter i blister om 10 mg / 80 mg AIC n. 036678492
30 tabletter i blisterförpackningar med 10 mg / 80 mg AIC n. 036678504
50 tabletter i blister om 10 mg / 80 mg AIC n. 036678516
56 tabletter i blisterförpackningar med 10 mg / 80 mg AIC n. 036678528
98 tabletter i blisterförpackningar med 10 mg / 80 mg AIC n. 036678530
100 tabletter i blisterförpackningar med 10 mg / 80 mg AIC n. 036678542
300 tabletter i blister om 10 mg / 80 mg AIC n. 036678555
30 tabletter i 10 mg / 80 mg endosblister AIC n. 036678567
50 tabletter i 10 mg / 80 mg endosblister AIC n. 036678579
100 tabletter i 10 mg / 80 mg endosblister AIC n. 036678581
300 tabletter i 10 mg / 80 mg endosblister AIC n. 036678593
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET
Datum för första godkännandet: augusti 2005
Sista förnyelsedatum: februari 2010
10.0 DATUM FÖR REVISION AV TEXTEN
Mars 2015
