Tuberös skleros

Allmänhet

Tuberös skleros är en genetisk sjukdom som påverkar olika organ och vävnader i människokroppen. Av denna anledning presenterar den ett brett spektrum av symptom, vissa typiska för tidig barndom, andra vuxen ålder. Tuberös skleros kan överföras från föräldrar till barn, men det kan också uppstå på grund av en spontan DNA -mutation.

Tyvärr finns det inget specifikt botemedel. Vissa underskott kan dock lindras med riktade terapier.

Vad är tuberös skleros

Tuberös skleros är en genetisk störning som kännetecknas av bildandet av hamartomi i olika organ eller vävnader.

Hamartoma identifierar ett område av vävnad där celler har multiplicerat ganska intensivt och bildar en märkbar massa, liknande en klump eller knöl. Hamartom påminner om tumörer, men bör inte förväxlas med dem: i själva verket är cellerna i hamartom identiska med vävnaden där de förökar sig; tumörernas å andra sidan har olika egenskaper. Och ger öka till godartade neoplasmer, fibroider och angiofibrom.

Hjärnan, huden, njurarna, ögonen, hjärtat och lungorna är de mest drabbade områdena, men de är inte de enda platserna. På grund av många inblandade organ och vävnader definieras tuberös skleros också som en multisystem genetisk sjukdom.

Senare kommer det att förstås varför hamartom endast förekommer i vissa områden.

Epidemiologi

Uppgifterna om incidensen och antalet fall i världen är osäkra. Osäkerheten beror på att många patienter inte uppvisar symtom och lever ett normalt liv.

Det uppskattas dock att förekomsten av tuberös skleros är ett fall för varje 5000-10 000 nyfödda. Det finns cirka två miljoner fall världen över.

Det orsakar

Tuberös skleros är en genetisk sjukdom; detta betyder att en gen, som finns i den drabbade personens DNA, muteras.

De gener som, när de påverkas av de relativa mutationerna, orsakar tuberös skleros är två:

• TSC1.
• TSC2.

De fall av tuberös skleros som hittills observerats har endast en av dessa gener muterade. Därför är den enda mutationen av TSC1 eller TSC2 tillräcklig för att orsaka tuberös skleros.
Studier utförda i Europa och USA rapporterar att mutationen i TSC2 (80% av fallen) är mycket vanligare än i TSC1 (de återstående 20%).

TSC1 OCH TSC2

TSC1 -genen finns på kromosom 9 och producerar ett protein som kallas hamartin.
TSC2 -genen finns på kromosom 19 och producerar ett protein som kallas tuberin.
De producerade proteinerna, hamartin och tuberin, går samman och fungerar tillsammans. Detta förklarar varför mutationen av den ena eller den andra orsakar samma patologi.

FUNKTION AV TSC1 OCH TSC2

De betraktas som tumörsuppressorgener och spelar en grundläggande roll i processerna för:

• Celltillväxt och differentiering under embryogenes.
• Proteinsyntes.
• Autofagi.

När TSC1 och TSC2 muteras är proteinerna som produceras defekta och dessa fysiologiska processer sker inte längre regelbundet.

Gener inblandade TSC1 TSC2 Webbplats Kromosom 9 Kromosom 16 Protein producerat Hamartina Tuberin Fungera

Celltillväxt och differentiering under embryogenes

Proteinsyntes

Autofagi

Celltillväxt och differentiering under embryogenes

Proteinsyntes

Autofagi

Andel fall 20% 80%

ANVÄNDNING AV AMARTOMAS

Hamartom kan uppstå när en mutation uppstår i en gen som styr celltillväxt och differentiering, såsom TSC1 eller TSC2. Cellerna växer följaktligen i antal och genererar uppenbara massor; på detta sätt bildas plack som liknar en knöl eller knöl i form. I histologi definieras denna process av termen hyperplasi.

GENETIK

Två lokaler:

• Varje mänsklig DNA -gen finns i två kopior. Sådana kopior kallas alleler.
• Människan har 23 par kromosomer. Av dessa är det bara ett par som bestämmer kön (könskromosomer), alla andra kallas autosomala kromosomer.

Tuberös skleros är en autosomal genetisk sjukdom dominerande. För detta är det tillräckligt att en allel muteras för att hela genen inte ska fungera korrekt. Den muterade allelen har faktiskt mer kraft än den friska (dominans).

Faktum är att tuberös sklerosstörningar förvärras när både TSC1 eller TSC2, alleler muteras. Med andra ord ger endast en allel, även om den är dominant över den andra, inga uppenbara symtom, i dessa fall talar vi om alleler med ofullständig dominans.

ERVLIGHET € ELLER SPONTAN MUTATION?

TSC1, eller TSC2, mutation kan uppstå från:

• Ärftlig överföring (dvs. från en av de två föräldrarna) av en muterad allel.
• Spontan mutation av en allel i embryonstadiet (eller embryogenes).

En tredjedel av tuberös sklerosfall beror på ärftlig överföring. I dessa fall är det tillräckligt att en förälder har en mutation av TSC1- eller TSC2 -generna för att avkomman ska drabbas av sjukdomen (vi har faktiskt sett att tuberös skleros är en autosomal dominant ärftlig sjukdom).
De återstående 2/3 av fallen beror på en spontan mutation under embryonstadiet.

Mutationens ursprung Antal fall Muterad gen Ärftlig överföring 1/3

TSC1 på 50%

TSC2 i de återstående 50%

Spontan mutation 2/3

TSC2 i 70%

TSC1 på 30%

VARFÖR BARA ENDAST VISSA ORGANER?

Premiss: embryot, under de första stadierna av utvecklingen, har tre cellskikt:

• Ectoderm, det yttersta.
• Mesoderm, den centrala.
• Endoderm, det innersta.

Specifika organ och vävnader härrör från varje lager.

Cellskikt av embryot Huvudorgan eller vävnader som uppstår Ektoderm

Nervsystem

Epidermis

Epitel i munnen

Epitel i tjocktarmen

Kåt och kristallint

Tand emalj

Hudben

Mesoderm

Hjärta

Njure

Tarmväggsfoder

Muskulatur i lemmarna

Serösa membran i lungorna (pleura) och hjärtat (hjärtsäcken).

Endoderm

Lever

Bukspottkörteln

Matsmältningssystemet

Vi har nu alla element för att förstå varför hamartom bara uppstår i vissa delar av kroppen.

Mutationer av TSC1 eller TSC2 sker i embryonalt stadium i cellerna i ektoderm och mesoderm. Därför kommer vävnaderna, som kommer att uppstå från dessa cellskikt, att presentera hamartom.

Symtom

För mer information: Tuberös skleros - orsaker och symptom

De organ och vävnader som drabbas av tuberös skleros är många. De distrikt som är mest drabbade är:

• Hjärna, hud, njurar, hjärta, ögon

Men andra, sällsynta sjukdomar får inte glömmas, till nackdel för:

• Lungor, tarmar, lever, tänder, endokrina systemet, ben

Vissa symptom uppträder i ung ålder, andra i vuxen ålder.

OKOMPLETT DOMINANS

Det har redan nämnts ovan att dominansen hos den muterade allelen i TSC1- eller TSC2 -generna är ofullständig, vilket innebär att den friska allelen fortfarande kan producera ett "friskt" protein (hamartin eller tuberin), om än i lägre mängd. Närvaron av det "friska" proteinet kompenserar för skadan som orsakas av det muterade proteinet. Under dessa förhållanden orsakar hamartom ännu inte dramatiska manifestationer.
När den andra allelen också förändras (detta är en sällsynt händelse, men möjlig), växer hamartomen på ett okontrollerat sätt.

HUDMANIFESTATIONER

Cirka 90% av patienterna har hudförändringar. Händelserna är många och varierande. Typiska är depigmenterade fläckar, Pringles talgadenomer och Koenen nageltumörer.
Depigmenterade fläckar är hypomelanotiska fläckar, det vill säga med ett lägre melanininnehåll
Pringle sebaceous adenom är godartade tumörer som också kallas ansiktsangiofibrom. Hamartomas framstår som små, klotformiga, ljusröda massor. Koenen nageltumörer är fibroider och härrör från hamartom på några millimeter.

Foton på hudens manifestationer av tuberös skleros

Tabellen visar de många hudmanifestationerna på grund av tuberös skleros:

Hud manifestation Webbplats Frekvens Utseendeålder Hypomelanotiska fläckar

Trunk

Konst

80-90% 0-15 år Pringle sebaceous adenom (eller ansiktsangiofibrom)

Kinder

Näsa

Haka

80-90% 3-5 år; puberteten Nagelfibrer (Koenen's)

Naglar och händer

40-50% > 15 år Fiberplack

Främre

Din hårbotten

25% Födelse Räfflad tallrik

Trunk

Dorsal-ländryggen

20-40% 2-3 år Kutana fibroider

Nacke

Axlar

allmänning > 5 år; puberteten Emaljskador

Tänder

allmänning > 6 år Fibromer i slemhinnan

Mun

allmänning Tidigt liv Orala pseudofibrom

Främre tuggummi

Läpp

Gom

allmänning Tidigt liv

NEUROLOGISKA SYMPTOM

Hjärnans platser som påverkas av tuberös skleros är:

• Hjärnbarken
• Den vita substansen
• Kammarna
• De basala ganglierna

De två figurerna hjälper läsaren att förstå de drabbade områdena.

Beroende på hamartomens läge och form kan olika störningar uppstå, såsom:

• Epilepsi
• Subependymala knölar
• Hjärntumörer av typen astrocytom
• Psykiska, beteendemässiga och inlärningsunderskott.

Epilepsi Hamartomform

Knöl

Hjärnregion påverkad

Bark

Frekvens

80-90%

Tecken Beslag:

• Spasmer
• Partiell
• Febrig

Utseendeålder

Mycket tidig barndom (spasmer), 75%

Vuxen (delvis), 25%

Subependymala knölar (N.B: ependyma är epitel i ventriklarna) Hamartomform

Liten knöl

Dimensionera

Hjärnregion påverkad

Kammare

Frekvens

80-90%

Utseendeålder

Barndom

Komplikationer

Obstruktiv hydrocephalus

Utveckling till subpendimal astrocytom

Hjärncystor

Giant cell subependymala astrocytom (SEGA) Hamartomform

Liten knöl

Dimensionera

> 1 cm

Hjärnregion påverkad

Ventriklar (Foramina di Monro)

Frekvens

6%

Utseendeålder

Mellan 4 och 10 år

Tecken

Huvudvärk

Han retched

Kramper

Förändringar av synfältet

Plötsliga förändringar i humör

Komplikationer

Hydrocephalus

Hjärncystor

Psykiska underskott: Frekvens Typ av evenemang Utseendeålder Tecken Inlärningsstörningar 50%

Psykiskt handikapp

Tidig barndom
(0-5 år)

Kräver tillsyn (85%)

Frånvaro av språk (65%)

Inte självförsörjande (60%)

Beteendestörningar 30%

Autism

Uppmärksamhetsunderskott

Hyperaktivitet

Aggression

Självstympning

Sömnstörningar

Barndom

Förening med epilepsi

Svår familj och skolledning

KNYDDSKADOR

De är mycket frekventa. Faktum är att de förekommer i 60-80% av fallen. De består av:

• Hamartom som liknar godartade tumörer.
• Missbildningar av njurstrukturen.

Tumör hamartom Kille

Angiomyolipom (60-70%)

Angiolipom

Myolipom

Kort beskrivning

De är godartade tumörer, som förekommer i flera former

Symptomatologi

Under barndomen: symptomfri

I vuxen ålder: Möjlig bristning av hamartom, följt av blödning, hematuri och buksmärtor.

Komplikation

Njursvikt

Missbildning av njurstrukturerna Kille

Hästsko njure

Polycystisk njure

Njurbrist (renal agenes)

Dubbel urinledare

Kort beskrivning Njurcystor kan uppstå eftersom TSC2 -genen och PKD1 -genen, som bestämmer den polycystiska njuren, ligger bredvid varandra på kromosom 16. TSC2 -mutationen kan också påverka PKD1. Komplikation Njursvikt

KARDIOVASKULÄRA SKADOR

Återigen beror de på hamartom som liknar godartade tumörer, kallade rabdomyom.

Rabdomyom Webbplats Hjärtans väggar och hålrum Kort beskrivning Består av plurukärnceller på några centimeter. Spred sig spontant Utseendeålder Från födseln Symptomatologi Under barndomen:

Asymtomatisk.

Om måtten är stora:

Arytmier

Förändringar i hjärtflödet

Komplikation Hjärtsvikt

LUNG SKADOR

De beror främst på lunglymfangioleiomyomatos (AML) och i mindre utsträckning på mikronodulär multifokal hyperplasi. De är typiska manifestationer av vuxenlivet.

Lymphangioleiomyomatosis (LAM) Viktigaste egenskaper

Ovanlig sjukdom

Det drabbar främst vuxna kvinnor

Lungcystor dyker upp

De flesta fall är asymptomatiska

Symtomen är: astmaliknande dyspné, hosta, spontan pneumotorax, andningssvikt

Multifokal mikronodulär hyperplasi Viktigaste egenskaper

Ovanlig sjukdom

Det drabbar främst vuxna, män och kvinnor

Knölar dyker upp, synliga på en röntgenstråle

Nästan alltid asymtomatisk

ANDRA SKADOR

Plats för skada Typ av hamartom / tumör Frekvens Demonstration Öga

Retinal hamartom

Retinal astrocytom

10-50% Synskada, om hamartom eller tumör påverkar makula Inälvor

Tarmpolyper

Tarmcystor

> 50% Asymtomatisk Lever

Angiomyolipom

Angiom

Asymtomatisk Ben

Pseudocyst i händer och fötter

Sällsynt Asymtomatisk Endokrina systemet

Adenom

Angiomyolipom

Sällsynt Asymtomatisk

Diagnos

Diagnosen består av:

• Anamnes
• Klinisk analys av de ovan nämnda tecknen
• Instrumentella undersökningar

ANAMNES

Läkaren gör en "undersökning om patientens familjehistoria för att förstå om tuberös skleros ärftlig eller på grund av en spontan mutation.

KLINISK ANALYS AV TECKENEN

1998 fastställde en grupp internationella läkare ett diagnostiskt kriterium baserat på de ovannämnda kliniska manifestationerna. De har delats in i:

• Stora tecken (eller kriterier)
• Mindre tecken (eller kriterier)

Diagnosen är Vissa

Om patienten visar

• 2 stora tecken,

eller

• 1 dur och 2 mindre tecken

Troligt Om patienten visar 1 större och 1 mindre tecken Möjligt (misstänkt)

Om patienten visar

• 1 stort tecken

eller

• 2 eller fler mindre tecken

Klassificeringen av tecknen är följande:

STORA TECKEN Mindre tecken Ansiktsangiofibrom Flera slumpmässiga skador på tandemaljen Nagel- eller periunguala fibroider Hamartomatösa rektala polyper (dvs. på grund av hamartom) Hypomelanotiska fläckar (minst 3) Bencystor Knurled plats Radiella linjer för migration av vit substans Kortikala knölar Gingival fibroids Subependymala knölar Icke-renalt (eller extra-renalt) hamartom Kardial rabdomyom, enkla eller flera Akroma fläckar som inte är näthinnan Lunglymfangioleiomyomatos Sockerbelagda hypomelanotiska hudskador Giant cell subependymalt astrocytom (SEGA) Flera njurcystor Njurangiomyolipom Familjehistoria Flera retinala hamartom

INSTRUMENTALA UTGIFTER

Undersöknings- / diagnosverktyg Varför utförs det? Och "invasiv? Oftalmoskopi För att visualisera näthinneskador Nej Woods ultravioletta lampa För att söka efter hypomelanotiska fläckar på huden Nej

CT -skanning av hjärnan

Nukleär magnetisk resonans

Att söka:

• Knölar i hjärnbarken
• Subependymala knölar
• Giant cell subependymala astrocytom (SEGA)

Ja (joniserande strålning)

Nej

Elektroencefalogram När patienter visar anfall Nej Renal ultraljud För att visualisera angiomyolipom i njurarna Nej Elektrokardiogram För att upptäcka hjärtarytmier Nej Ekokardiografi För att upptäcka hjärtrabdomyom Nej

Spirometri

Bröstkorgsröntgen

Så här söker du efter närvaro:

• Lunglymfangioleiomyomatos
• Andningssvikt

Nej

Ja (joniserande strålning)

GENETISKT TEST

Det är en lång undersökning som tar ett par månader. Den är därför inte användbar för tidig diagnos utan snarare för att bekräfta diagnosen utifrån kliniska tecken.

Terapi

Det finns inget specifikt och effektivt botemedel, eftersom tuberös skleros är en:

• Genetisk sjukdom.
• Multisystemsjukdom.

Vissa symptom kan dock dämpas för att undvika komplikationer och förbättra patienternas livskvalitet.

FARMAKOLOGISK BEHANDLING

De kliniska manifestationerna som kan behandlas med administrering av läkemedel är:

• Infantil epilepsi
• Lunglymfangioleiomyomatos (LAM)
• Njurbesvär

Infantil epilepsi. Den lilla patienten får antikrampmedicin:

• ACTH (adrenokortikotropt hormon)
• Vigabatrin

Lunglymfangioleiomyomatos. Bronkodilatatorer av beta-2-agonisttyp, såsom salbutamol, är användbara. Effekten av hormonbehandling baserad på progesteron eller buserelin är dock osäker

Njurbesvär. Antihypertensiva medel, såsom ACE -hämmare och diuretika, används.

FYSISK-KIRURGISKA BEHANDLINGAR

De består av insatser som syftar till att ta bort:

• Ansiktsangiofibrom
• Nagelfibrer
• Hudplacken
• De räfflade fläckarna
• Giant cell subependymala astrocytom (SEGA)
• Njurangiomyolipom
• Lungskador
• Knölarna i hjärnbarken, som orsakar epilepsi

Följande tabell sammanfattar de viktigaste terapeutiska behandlingarna och deras egenskaper.

Symptom Behandling Invasivitet Ansiktsangiofibrom Laserterapi Minimalt invasiv Nagelfibrer

Diatermi

Kryoterapi

Kirurgiskt avlägsnande

Nej
Minimalt invasiv
Japp Knurrade fläckar

Laserterapi

Kirurgiskt avlägsnande

Minimalt invasiv
Japp Hudplack Kryoterapi Minimalt invasiv Giant cell subependymala astrocytom (SEGA) Kirurgiskt avlägsnande Japp Njurangiomyolipom Arteriell embolisering Japp Lunglymfangioleiomyomatos (svår) Lungtransplantation Japp Hjärnbarksknölar Kirurgiskt avlägsnande Japp

Uppföljning och prognos

Inledning: den medicinska termen uppföljning avser patienten som har drabbats av cancer och genomgått en positiv operation.

Periodiska kontroller rekommenderas för uppföljning. Oftalmoskopi, dvs fundusundersökning, kan också utföras en gång om året, men neurologiska, hjärt- och njursjukdomar kräver tätare övervakning.

PROGNOS

Utvecklingen av tuberös skleros är varierande och beror från fall till fall.
Vissa patienter uppvisar milda, nästan omärkliga symptom. För dessa påverkas inte livskvaliteten av sjukdomen och prognosen är utmärkt.
Omvänt visar andra patienter mycket mer dramatiska och tydliga symptom. Döden sker främst på grund av neurologiska skador, därför blir prognosen mycket ogynnsam.

GENETISK KONSULTATION

Om någon av föräldrarna har tuberös skleros är sannolikheten att ett barn ärver samma tillstånd 50%.
Om ett barn till friska föräldrar å andra sidan påverkas är sannolikheten för att ett andra barn blir sjuk mycket låg. I dessa fall klargör ett genetiskt test om föräldrarna är bärare av tuberös skleros, eller om det i stället har skett en spontan mutation.