Aktiva ingredienser: Everolimus
Afinitor 2,5 mg tabletter
Afinitor 5 mg tabletter
Afinitor 10 mg tabletter
Indikationer Varför används Afinitor? Vad är det för?
Afinitor är ett cancerläkemedel som innehåller en aktiv substans som kallas everolimus. Everolimus minskar blodtillförseln till tumören och bromsar tillväxten och spridningen av cancerceller.
Afinitor används för att behandla vuxna patienter med:
- Avancerad hormonreceptorpositiv avancerad bröstcancer hos postmenopausala kvinnor där andra behandlingar (kallade "icke-steroida aromatashämmare") inte längre kan kontrollera sjukdomen. Den ges tillsammans med en typ av medicin. Ett läkemedel som kallas exemestan, en steroidaromatashämmare, som används för behandling av cancer mot cancer.
- avancerad cancer som kallas neuroendokrina tumörer som har sitt ursprung i magen, tarmarna, lungorna eller bukspottkörteln. Det används om tumörerna inte fungerar och inte överproducerar specifika hormoner eller andra relaterade naturliga ämnen.
- avancerad njurcancer (avancerad njurcancer) där andra behandlingar (kallade "riktade anti-VEGF-behandlingar") inte har hjälpt till att stoppa det.
Kontraindikationer När Afinitor inte ska användas
Afinitor kommer endast att ordineras till dig av en läkare som har erfarenhet av behandling av cancer. Följ alla läkares instruktioner noggrant. Dessa instruktioner kan skilja sig från den allmänna informationen i denna bipacksedel. Fråga din läkare om du har några frågor om Afinitor eller varför det ordinerats åt dig.
Ta inte Afinitor
- om du är allergisk mot everolimus, mot liknande ämnen som sirolimus eller temsirolimus eller mot något av övriga innehållsämnen i detta läkemedel (anges i avsnitt 6).
Om du tror att du är allergisk, rådfråga din läkare
Försiktighetsåtgärder vid användning Vad du behöver veta innan du tar Afinitor
Tala med din läkare innan du tar Afinitor:
- om du har leverproblem eller någonsin har haft någon sjukdom som kan ha påverkat din lever. Om så är fallet kan din läkare behöva förskriva en annan dos Afinitor.
- om du har diabetes (högt blodsocker). Afinitor kan höja blodsockernivån och förvärra diabetes mellitus. Detta kan kräva användning av insulin och / eller behandling med orala antidiabetika. Tala om för din läkare om du är för törstig eller har ökad urinering.
- om du behöver ta ett vaccin medan du tar Afinitor.
- om du har höga kolesterolnivåer. Afinitor kan höja nivåerna av kolesterol och / eller andra fetter i blodet.
- om du nyligen opererats eller om du har ett sår som ännu inte har läkt efter operationen. Afinitor kan öka risken för problem i samband med sårläkning.
- om du har en infektion. Infektionen kan behöva behandlas innan du börjar använda Afinitor.
- om du tidigare har haft hepatit B, eftersom den kan återaktiveras under behandling med Afinitor (se avsnitt 4 "Möjliga biverkningar").
Afinitor kan också:
- försämra immunsystemet. Därför kan du utsättas för risken att få en infektion under behandling med Afinitor.
- försämra njurfunktionen. Därför kommer din läkare att övervaka din njurfunktion under behandling med Afinitor.
- orsaka andfåddhet, hosta och feber.
Tala om för din läkare om du får dessa symtom.
Du kommer att ha regelbundna blodprov under din behandling.Dessa test kommer att kontrollera mängden blodkroppar i kroppen (vita blodkroppar, röda blodkroppar och trombocyter) för att se om Afinitor har en oönskad effekt på dessa celler. Du kommer också att ta blodprov för att kontrollera din njurfunktion (kreatininnivå) och leverfunktion (transaminasnivåer) och ditt blodsocker och kolesterol. Dessa nivåer kan också påverkas av Afinitor.
Barn och ungdomar
Afinitor ska inte användas till barn eller ungdomar (under 18 år).
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan förändra effekten av Afinitor
Afinitor kan påverka hur vissa läkemedel fungerar. Om du tar andra läkemedel samtidigt som du tar Afinitor kan din läkare behöva ändra dosen av Afinitor eller de andra läkemedlen.
Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel.
Följande ämnen kan öka risken för biverkningar med Afinitor:
- ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol eller flukonazol och andra svampdödande medel som används för att behandla svampinfektioner.
- klaritromycin, telitromycin eller erytromycin, antibiotika som används för att behandla bakteriella infektioner.
- ritonavir och andra läkemedel som används för att behandla HIV / AIDS -infektion.
- verapamil eller diltiazem som används för att behandla hjärtsjukdomar eller högt blodtryck.
- dronedarone, används för att reglera hjärtslaget.
- cyklosporin, ett läkemedel som används för att stoppa kroppen från att avvisa transplanterade organ.
- imatinib, används för att stoppa tillväxten av onormala celler.
- angiotensinkonverterande enzym (ACE) -hämmare (t.ex. ramipril) som används för att behandla högt blodtryck eller andra kardiovaskulära problem.
Följande ämnen kan minska effektiviteten hos Afinitor:
- rifampicin, används för att behandla tuberkulos (TB).
- efavirenz eller nevirapin, används för att behandla HIV / AIDS -infektion.
- Johannesört (Hypericum perforatum), en växtbaserad produkt som används för att behandla depression och andra tillstånd.
- dexametason, en kortikosteroid som används för att behandla en mängd olika tillstånd, inklusive inflammatoriska eller immunproblem.
- fenytoin, karbamazepin eller fenobarbital och andra antiepileptika som används för att blockera anfall.
Dessa läkemedel bör undvikas under behandling med Afinitor. Om du tar något av dessa läkemedel kan din läkare ordinera dig olika läkemedel eller ändra dosen av Afinitor.
Afinitor med mat och dryck
Du måste ta Afinitor vid samma tidpunkt varje dag, regelbundet med eller utan mat. Undvik grapefrukt och grapefruktjuice medan du behandlas med Afinitor.
Varningar Det är viktigt att veta att:
Graviditet, amning och fertilitet
Graviditet
Afinitor kan skada ett ofött barn och rekommenderas inte under graviditeten. Tala om för din läkare om du är gravid eller misstänker graviditet. Din läkare kommer att diskutera med dig om du ska ta detta läkemedel under graviditeten.
Kvinnor som kan bli gravida bör använda mycket effektivt preventivmedel under behandlingen. Om du, trots dessa åtgärder, misstänker att du är gravid, rådfråga din läkare innan du tar Afinitor igen.
Matdags
Afinitor kan skada barnet. Du får inte amma under behandlingen. Tala om för din läkare om du ammar.
Kvinnlig fertilitet
Avbrott i menstruationscykeln (amenorré) har observerats hos vissa patienter som tar Afinitor.
Afinitor kan påverka kvinnlig fertilitet. Tala om för din läkare om du vill skaffa barn.
Manlig fertilitet
Afinitor kan påverka manlig fertilitet. Tala med din läkare om du vill bli pappa.
Köra och använda maskiner
Om du känner dig ovanligt trött (trötthet är en mycket vanlig biverkning), var särskilt försiktig när du kör bil eller använder maskiner.
Afinitor innehåller laktos
Afinitor innehåller laktos (mjölksocker). Om din läkare har fått veta att du inte tål vissa sockerarter, kontakta din läkare innan du tar detta läkemedel.
Dos, metod och administreringstid Hur man använder Afinitor: Dosering
Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar. Kontakta din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.
Den rekommenderade dosen är 10 mg, tas en gång om dagen. Din läkare kommer att berätta hur många Afinitor -tabletter du ska ta.
Om du har leverproblem kan din läkare ordinera en lägre dos Afinitor (2,5, 5 eller 7,5 mg / dag).
Om vissa biverkningar inträffar medan du tar Afinitor (se avsnitt 4) kan din läkare minska din dos eller avbryta behandlingen under en kort tid eller permanent.
Ta Afinitor en gång om dagen, vid ungefär samma tid varje dag, regelbundet med eller utan mat.
Svälj tabletten (er) hela med ett glas vatten. Tugga eller krossa inte tabletterna.
Om du har glömt att ta Afinitor
Om du glömmer att ta en dos, ta bara din nästa dos enligt schemat. Ta inte en dubbel dos för att kompensera för en glömd tablett.
Om du slutar ta Afinitor
Sluta inte ta Afinitor om inte din läkare säger till dig. Fråga din läkare eller apotekspersonal om du har ytterligare frågor om användningen av detta läkemedel.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Afinitor
Om du har tagit mer Afinitor än du borde, eller om någon annan av misstag har tagit tabletterna, kontakta en läkare eller uppsök ett sjukhus omedelbart. Akut behandling kan behövas.
Förvara förpackningen och denna bipacksedel så att din läkare vet vad som har tagits.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Afinitor
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
Sluta behandlingen med Afinitor och kontakta din läkare omedelbart om du upplever något av följande tecken på en allergisk reaktion:
- svårigheter att andas eller svälja
- svullnad i ansikte, läppar, tunga eller hals
- svår klåda i huden, med röda utslag eller svullnad i huden
Allvarliga biverkningar av Afinitor inkluderar:
Mycket vanliga (kan drabba fler än 1 av 10 användare)
- Ökad temperatur, frossa (tecken på infektion)
- Feber, hosta, andningssvårigheter, väsande andning (tecken på lunginflammation, även känd som lunginflammation)
Vanliga (kan drabba upp till 1 av 10 användare)
- Överdriven törst, hög urinproduktion, ökad aptit med viktminskning, trötthet (tecken på diabetes)
- Blödning (blödning), till exempel i tarmväggen
- Allvarlig minskning av urinproduktionen (tecken på njursvikt)
Mindre vanliga (kan drabba upp till 1 av 100 användare)
- Feber, utslag, ledvärk och inflammation, samt trötthet, aptitlöshet, illamående, gulsot (gulfärgning av huden), smärta i övre högra magen, ljusa avföringar, mörkfärgad urin (kan vara tecken på hepatit B -reaktivering )
- Väsande andning, andningssvårigheter när de ligger ner, svullnad i fötter och ben (tecken på hjärtsvikt)
- Svullnad och / eller smärta i ett av benen, vanligtvis i vaden, rodnad eller värme i huden i det drabbade området (tecken på blockering av ett blodkärl (ven) i benen orsakade av blodpropp)
- Plötsligt andnöd, bröstsmärta eller hosta upp blod (potentiella tecken på lungemboli, ett tillstånd som uppstår när en eller flera artärer i lungorna blockeras)
- Allvarlig minskning av urinproduktionen, svullnad i benen, förvirring, ryggont (tecken på plötsligt njursvikt)
- Hudutslag, klåda, nässelutslag, andningssvårigheter eller sväljning, yrsel (tecken på allvarliga allergiska reaktioner, även kallad överkänslighet)
Sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 användare)
- Andnöd eller snabb andning (tecken på akut andningssyndrom)
Om du upplever någon av dessa biverkningar, kontakta din läkare omedelbart, eftersom det kan vara livshotande.
Andra möjliga biverkningar av Afinitor inkluderar:
Mycket vanliga (kan drabba fler än 1 av 10 användare)
- Högt blodsocker (hyperglykemi)
- Aptitlöshet
- Förändrad smakkänsla (dysgeusi)
- Huvudvärk
- Blödning från näsan (epistaxis)
- Hosta
- Munsår
- Upprörd mage inklusive illamående eller diarré
- Utslag
- Klåda
- Trötthet eller svaghet
- Trötthet, andfåddhet, yrsel, blek hud, tecken på låga nivåer av röda blodkroppar (anemi)
- Svullnad i armar, händer, fötter, vrister eller andra delar av kroppen (tecken på ödem)
- Viktminskning
- Höga nivåer av lipider (fetter) i blodet (hyperkolesterolemi)
Vanliga (kan drabba upp till 1 av 10 användare)
- Spontan blödning eller blåmärken (tecken på låg trombocytnivå, även känd som trombocytopeni)
- Andfåddhet (dyspné)
- Törst, låg urinproduktion, mörk urin, torr och röd hud, irritabilitet (tecken på uttorkning)
- Sömnsvårigheter (sömnlöshet)
- Huvudvärk, yrsel (tecken på hög blodförlust, även känd som hypertoni)
- Feber, halsont, munsår orsakade av infektioner (tecken på lågt antal vita blodkroppar, leukopeni, lymfopeni och / eller neutropeni)
- Feber
- Inflammation i det inre slemhinnan i munnen, magen och tarmarna
- Torr mun
- Halsbränna (dyspepsi)
- Illamående (kräkningar)
- Sväljsvårigheter (dysfagi)
- Buksmärtor
- Acne
- Utslag och smärta i handflatorna eller fotsulorna (hand-fot syndrom)
- Rödhet i huden (erytem)
- Smärta i lederna
- Smärta i munnen
- Menstruationsstörningar som oregelbundna cykler
- Höga nivåer av lipider (fetter) i blodet (hyperlipidemi, ökade triglycerider)
- Låg kaliumnivå i blodet (hypokalemi)
- Låg nivå av fosfater i blodet (hypofosfatemi)
- Låg kalciumnivå i blodet (hypokalcemi)
- Torrhet, peeling och hudskador
- Nagelproblem, nagelbrott
- Lätt håravfall
- Förändrade resultat i blodprov för leverfunktion (ökat alanin och aspartataminotransferas)
- Förändrade resultat i blodprov för njurfunktion (ökat kreatinin)
- Utsläpp från ögonen med klåda, rodnad och svullnad
- Protein i urinen
Mindre vanliga (kan drabba upp till 1 av 100 användare)
- Svaghet, spontan blödning eller blåmärken och frekventa infektioner med tecken som feber, frossa, halsont eller munsår (tecken på en låg nivå av blodkroppar, även känd som pancytopeni)
- Förlust av smakkänsla (ageusia)
- Hosta blod (hemoptys)
- Störningar i menstruationen, såsom frånvaro av menstruation (amenorré)
- Behöver kissa oftare under dagen
- Bröstsmärta
- Problem vid sårläkning
- Spolar
- Röda ögon (konjunktivit)
Sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 användare)
- Trötthet, andfåddhet, yrsel, blekhet (tecken på en låg nivå av röda blodkroppar, möjligen på grund av en typ av anemi som kallas ren röda blodkroppar)
- Svullnad i ansiktet, runt ögonen, munnen och inuti munnen och / eller halsen, liksom i tungan och svårigheter att andas eller svälja (även känt som angioödem), kan vara tecken på en allergisk reaktion
Tala om för din läkare och / eller apotekspersonal om dessa biverkningar blir värre. de flesta biverkningar är milda eller måttliga i intensitet och försvinner vanligtvis om behandlingen avbryts i några dagar.
Rapportering av biverkningar
Tala med din läkare eller apotekspersonal om du får några biverkningar. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet som anges i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du hjälpa till att ge mer information om läkemedlets säkerhet.
Giltighetstid och lagring
- Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
- Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatum som anges på kartongen och blistret. Utgångsdatumet avser den sista dagen i den månaden.
- Förvaras vid högst 25 ° C.
- Förvara i originalförpackningen för att skydda mot ljus och fukt.
- Öppna blisteret endast när du tar tabletterna.
- Använd inte detta läkemedel om förpackningen är skadad eller har manipulerats.
Kasta inga läkemedel i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare om hur du ska kasta läkemedel som du inte använder längre. Detta skyddar miljön.
Annan information
Vad Afinitor innehåller
- Den aktiva ingrediensen är everolimus.
- Varje Afinitor 2,5 mg tablett innehåller 2,5 mg everolimus.
- Varje Afinitor 5 mg tablett innehåller 5 mg everolimus.
- Varje Afinitor 10 mg tablett innehåller 10 mg everolimus.
- Övriga innehållsämnen är butylhydroxitoluen (E321), magnesiumstearat, laktosmonohydrat, hypromellos, krospovidon typ A och vattenfri laktos.
Beskrivning av Afinitors utseende och förpackningens innehåll
Afinitor 2,5 mg tabletter är vita till gulaktiga, långsträckta tabletter. De har "LCL" stämplat på ena sidan och "NVR" på den andra.
Afinitor 5 mg tabletter är vita till gulaktiga, långsträckta tabletter. De har "5" på ena sidan och "NVR" på den andra.
Afinitor 10 mg tabletter är vita till gulaktiga, långsträckta tabletter. De har "UHE" på ena sidan och "NVR" på den andra.
Afinitor 2,5 mg finns i förpackningar innehållande 30 eller 90 tabletter.
Afinitor 5 mg och Afinitor 10 mg finns i förpackningar innehållande 10, 30 eller 90 tabletter.
Alla förpackningsstorlekar eller styrkor kanske inte marknadsförs i ditt land.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN
AFINITOR TABLETTER
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Afinitor 2,5 mg tabletter
Varje tablett innehåller 2,5 mg everolimus.
Hjälpämne med kända effekter:
Varje tablett innehåller 74 mg laktos.
Afinitor 5 mg tabletter
Varje tablett innehåller 5 mg everolimus.
Hjälpämne med kända effekter:
Varje tablett innehåller 149 mg laktos.
Afinitor 10 mg tabletter
Varje tablett innehåller 10 mg everolimus.
Hjälpämne med kända effekter:
Varje tablett innehåller 297 mg laktos.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM
Läsplatta.
Afinitor 2,5 mg tabletter
Vita till svagt gula, långsträckta tabletter med en fasad kant och utan skåror, präglade med "LCL" på ena sidan och "NVR" på den andra.
Afinitor 5 mg tabletter
Vita till svagt gula, långsträckta tabletter med avfasad kant och utan streck, präglade med "5" på ena sidan och "NVR" på den andra.
Afinitor 10 mg tabletter
Vita till svagt gula, långsträckta tabletter med en fasad kant och utan skåror, präglade med "UHE" på ena sidan och "NVR" på den andra.
04.0 KLINISK INFORMATION
04.1 Terapeutiska indikationer
Avancerad bröstcancer med positiv hormonreceptors status
Afinitor är indicerat för behandling av hormonreceptorpositiv, HER2 / neu negativ avancerad bröstcancer, i kombination med exemestan, hos postmenopausala kvinnor utan symtomatisk visceral sjukdom efter återfall eller progression efter behandling med en aromatashämmare. Icke-steroidal.
Neuroendokrina tumörer av bukspottskörteln
Afinitor är indicerat för behandling av oresekterbara eller metastatiska, väl eller måttligt differentierade, oresekterbara eller metastatiska neuroendokrina tumörer av bukspottskörteln hos vuxna.
Neuroendokrina tumörer av gastrointestinala eller pulmonella ursprung
Afinitor är indicerat för behandling av väldifferentierade (grad 1 eller grad 2), icke-fungerande, oresekterbara eller metastatiska neuroendokrina tumörer av gastrointestinal eller pulmonell ursprung vid framsteg i sjukdom hos vuxna (se avsnitt 4.4 och 5.1).
Njurcellscancer
Afinitor är indicerat för behandling av patienter med avancerat njurcellscancer som har utvecklats under eller efter behandling med anti-VEGF riktad terapi.
04.2 Dosering och administreringssätt
Behandling med Afinitor bör initieras och övervakas av en läkare med erfarenhet av användning av behandlingar mot cancer.
Dosering
För de olika dosplanerna finns Afinitor i 2,5 mg, 5 mg och 10 mg tabletter.
Den rekommenderade dosen av everolimus är 10 mg en gång dagligen. Behandlingen ska fortsätta så länge klinisk nytta observeras eller tills oacceptabel toxicitet uppträder.
Om en dos missas ska patienten inte ta en extra dos utan ta nästa ordinerade vanliga dos.
Dosjustering på grund av biverkningar
Hantering av misstänkta allvarliga och / eller oacceptabla biverkningar kan kräva en dosreduktion och / eller tillfällig utsättning av Afinitor. För grad 1 -biverkningar krävs normalt ingen dosjustering. Om dosreduktion är nödvändig är den rekommenderade dosen 5 mg / dag och bör inte vara lägre än 5 mg / dag.
Tabell 1 sammanfattar rekommendationerna för dosjustering för specifika biverkningar (se även avsnitt 4.4).
Tabell 1 Rekommendationer för dosjustering av Afinitor
Särskilda kategorier av patienter
Äldre patienter (≥65 år)
Ingen dosjustering är nödvändig (se avsnitt 5.2).
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering är nödvändig (se avsnitt 5.2).
Nedsatt leverfunktion
- Lätt nedsatt leverfunktion (Child -Pugh A) - rekommenderad dos är 7,5 mg per dag.
- Måttligt nedsatt leverfunktion (Child -Pugh B) - rekommenderad dos är 5 mg per dag.
- Allvarligt nedsatt leverfunktion (Child -Pugh C) - Afinitor rekommenderas endast om den förväntade nyttan överväger risken. I detta fall bör dosen 2,5 mg per dag inte överskridas.
Dosjusteringar bör göras om patientens levertillstånd förändras under behandlingen (se även avsnitt 4.4 och 5.2).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Afinitor hos barn i åldrarna 0-18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Afinitor ska ges oralt en gång dagligen vid samma tid på dagen, regelbundet med eller utan mat (se avsnitt 5.2). Afinitor tabletter ska sväljas hela med ett glas vatten.Tabletterna får inte tuggas eller krossas.
04.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot andra rapamycinderivat eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning
Icke-infektiös lunginflammation
Icke-infektiös lunginflammation är en klasseffekt av rapamycinderivat, inklusive everolimus. Icke-infektiös lunginflammation (inklusive interstitiell lungsjukdom) har ofta rapporterats hos patienter som behandlats med Afinitor (se avsnitt 4.8). Vissa fall har varit allvarliga och i sällsynta fall har dödliga utfall rapporterats. En diagnos av icke-infektiös lunginflammation bör övervägas hos patienter med icke-specifika respiratoriska tecken och symtom som hypoxi, pleural effusion, hosta eller dyspné för vilka infektiösa, neoplastiska och andra orelaterade orsaker har uteslutits efter lämplig analys. Av läkemedlet. Opportunistiska infektioner som pneumocystis jirovecii (carinii) pneumoni (PJP, PCP) bör uteslutas i differentialdiagnosen av icke-infektiös lunginflammation (se "Infektioner" nedan). Patienter bör uppmanas att omedelbart rapportera alla nya eller förvärrade andningssymtom.
Patienter som har radiologiska förändringar som tyder på icke-infektiös lunginflammation och har få eller inga symptom kan fortsätta Afinitor-behandlingen utan dosjustering. Om symtomen är måttliga (grad 2) eller svåra (grad 3) kan användning av kortikosteroider vara nödvändig tills de kliniska symptomen försvinner.
För patienter som behöver använda kortikosteroider för behandling av icke-infektiös lunginflammation kan profylax mot pneumocystis jirovecii (carinii) lunginflammation (PJP, PCP) övervägas.
Infektioner
Everolimus har immunsuppressiva egenskaper och kan predisponera patienter för bakteriella, svamp-, virus- eller protozoala infektioner, inklusive infektioner med opportunistiska patogener (se avsnitt 4.8). Lokaliserade och systemiska infektioner, inklusive lunginflammation, andra bakterieinfektioner, invasiva svampinfektioner, såsom aspergillos, candidiasis eller pneumocystis jirovecii (carinii) lunginflammation (PJP, PCP) och virusinfektioner inklusive reaktivering av hepatit B -virus. Några av dessa infektioner har allvarlig (t.ex. leder till sepsis, andnings- eller leversvikt) och ibland dödlig.
Läkare och patienter bör vara medvetna om den ökade risken för infektioner med Afinitor. Befintliga infektioner bör behandlas på lämpligt sätt och måste lösas helt innan behandling med Afinitor påbörjas. Under behandling med Afinitor bör man uppmärksamma symptom och tecken på en " infektion; om en infektion diagnostiseras, bör lämplig behandling inledas omedelbart och övervägande avbrytande eller avbrytande av Afinitor.
Om en invasiv systemisk svampinfektion diagnostiseras måste behandlingen med Afinitor avbrytas snabbt och permanent och patienten behandlas med lämplig antimykotisk behandling.
Fall av pneumocystis jirovecii (carinii) lunginflammation (PJP, PCP), några med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som får everolimus. PJP / PCP kan associeras med samtidig användning av kortikosteroider eller andra immunsuppressiva medel.PJP / PCP -profylax bör övervägas när samtidig användning av kortikosteroider eller andra immunsuppressiva medel krävs.
Överkänslighetsreaktioner
Överkänslighetsreaktioner som har inträffat med symtom inklusive, men inte begränsat till, anafylaksi, dyspné, rodnad, bröstsmärta eller angioödem (t.ex. svullnad i luftvägarna eller tungan, med eller utan andningskompromiss) har observerats med everolimus (se avsnitt 4.3) .
Samtidig användning med angiotensinkonverterande enzym (ACE) -hämmare
Patienter som tar ACE -hämmare som samtidig behandling (t.ex. ramipril) kan ha en ökad risk för angioödem (t.ex. svullnad i luftvägarna eller tungan, med eller utan andningskompromiss) (se avsnitt 4.5).
Sår i munhålan
Munsår, stomatit och munslemhinnor har observerats hos patienter som behandlats med Afinitor (se avsnitt 4.8). Aktuella behandlingar rekommenderas i dessa fall, men användning av munvatten som innehåller alkohol, peroxider, jodiserade produkter och timjanderivat bör undvikas eftersom de kan förvärra tillståndet. Svampdödande medel bör inte användas om inte en svampinfektion har diagnostiserats (se avsnitt 4.5 ).
Händelser med njursvikt
Fall av njursvikt (inklusive akut njursvikt), några med dödlig utgång, har observerats hos patienter som behandlats med Afinitor (se avsnitt 4.8). Njurfunktionen bör övervakas särskilt när patienter har ytterligare riskfaktorer som ytterligare kan försämra njurfunktionen.
Laboratorieanalys och övervakning
Njurfunktion
Ökningar av serumkreatinin, vanligtvis milda, och proteinuri har rapporterats (se avsnitt 4.8). Det rekommenderas att njurfunktionen övervakas, inklusive mätning av ureakväve (BUN), urinprotein eller serumkreatininnivåer innan behandling med Afinitor påbörjas och regelbundet under behandlingen.
Glykemi
Fall av hyperglykemi har rapporterats (se avsnitt 4.8). Det rekommenderas att fastande blodglukos övervakas innan behandling med Afinitor påbörjas och regelbundet under behandlingen. Mer frekvent övervakning rekommenderas när Afinitor administreras samtidigt med andra läkemedel som kan framkalla hyperglykemi. När det är möjligt bör optimal blodsockerkontroll uppnås innan en patient behandlas med Afinitor.
Lipider
Fall av dyslipidemi (inklusive hyperkolesterolemi och hypertriglyceridemi) har rapporterats. En kontroll av blodkolesterol och triglycerider rekommenderas innan behandling med Afinitor påbörjas och regelbundet därefter, samt hantering med lämplig läkemedelsbehandling.
Hematologiska parametrar
Minskningar av hemoglobin, lymfocyter, neutrofiler och trombocyter har rapporterats (se avsnitt 4.8). Det rekommenderas att fullständiga blodtal övervakas innan behandling med Afinitor påbörjas och regelbundet under behandlingen.
Fungerande karcinoida tumörer
I en multicenter, randomiserad, dubbelblind studie på patienter med funktionella karcinoida tumörer jämfördes Afinitor plus oktreotid med långsam frisättning med placebo plus långsam frisättning av oktreotid. Studien uppfyllde inte det primära effektmåttet (progressionsfri överlevnad (PFS)) och den interimistiska överlevnadsanalysen (OS) var numeriskt gynnsam för placebo plus behandlingsarm, långsam frisättning av oktreotid. Därför har Afinitors säkerhet och effekt hos patienter med fungerande karcinoida tumörer inte fastställts.
Prognostiska faktorer i neuroendokrina tumörer av gastrointestinal eller pulmonalt ursprung
Hos patienter med icke-fungerande gastrointestinala eller pulmonella neuroendokrina tumörer och med goda prognostiska faktorer vid baslinjen, t.ex. ileus som primärt tumörställe och normala kromogranin A-värden eller utan beninblandning, bör en individuell nytta-riskbedömning utföras innan behandling med Afinitor påbörjas. Begränsade bevis på PFS -fördel har rapporterats i undergruppen av patienter med ileus som primärt tumörställe (se avsnitt 5.1).
Interaktioner
Samtidig administrering med hämmare och inducerare av CYP3A4 och / eller flödespumpen med flera läkemedel, P-glykoprotein (PgP), bör undvikas. Om samadministrationen av en måttlig hämmare eller inducerare av CYP3A4 och / eller PgP kan inte undvikas, dosjustering av Afinitor baserat på förväntad AUC kan övervägas (se avsnitt 4.5).
Samtidig behandling med kraftfull CYP3A4 -hämmare ökar plasmakoncentrationerna av everolimus dramatiskt (se avsnitt 4.5). Det finns för närvarande otillräckliga data för att tillåta dosrekommendationer i denna situation. Därför samtidigt behandling av Afinitor med kraftfull hämmare rekommenderas inte.
Försiktighet bör iakttas när Afinitor tas i kombination med CYP3A4 -substrat med ett smalt terapeutiskt index som administreras oralt på grund av risken för läkemedelsinteraktioner. Om Afinitor tas med oralt administrerade CYP3A4 -substrat med ett smalt terapeutiskt index (t.ex. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, kinidin eller ergotalkaloidderivat) ska patienten övervakas för biverkningar som beskrivs i bipacksedeln. Oralt administrerat CYP3A4 -substrat ( se avsnitt 4.5).
Nedsatt leverfunktion
Everolimus exponering ökade hos patienter med lätt (Child-Pugh A), måttlig (Child-Pugh B) och svår (Child-Pugh C) nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).
Afinitor rekommenderas endast till patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C) om den potentiella nyttan överväger risken (se avsnitt 4.2 och 5.2).
Inga kliniska effekt- och säkerhetsdata finns för närvarande tillgängliga för att stödja dosjustering för hantering av biverkningar hos patienter med nedsatt leverfunktion.
Vaccinationer
Användning av levande vaccin bör undvikas under behandling med Afinitor (se avsnitt 4.5).
Laktos
Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta detta läkemedel.
Komplikationer vid sårläkning
Saktad sårläkning är en klasseffekt av rapamycinderivat, inklusive everolimus. Därför ska Afinitor användas med försiktighet under den peri-kirurgiska perioden.
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion
Everolimus är ett substrat för CYP3A4, liksom ett substrat och måttlig hämmare av PgP. Därför kan absorption och efterföljande eliminering av everolimus påverkas av ämnen som stör CYP3A4 och / eller PgP. In vitro, everolimus är en konkurrenskraftig hämmare av CYP3A4 och en blandad hämmare av CYP2D6.
Kända och teoretiska interaktioner med utvalda CYP3A4- och PgP -hämmare och inducerare listas i tabell 2 nedan.
CYP3A4- och PgP -hämmare som ökar koncentrationen av everolimus
Ämnen som är hämmare av CYP3A4 eller PgP kan öka everolimus -blodkoncentrationerna genom att minska metabolismen eller utflödet av everolimus från tarmceller.
Inducerare av CYP3A4 och PgP som minskar everolimuskoncentrationerna
Ämnen som är inducerare av CYP3A4 eller PgP kan minska blodkoncentrationerna av everolimus genom att öka metabolismen eller utflödet av everolimus från tarmceller.
Tabell 2 Effekter av andra aktiva substanser på everolimus
Medel vars plasmakoncentration kan ändras av everolimus
Baserat på resultat in vitroDet är osannolikt att systemiska koncentrationer som erhålls efter orala dagliga doser på 10 mg kommer att resultera i en hämning av PgP, CYP3A4 och CYP2D6, men en hämning av CYP3A4 och PgP i tarmen kan inte uteslutas. En interaktionsstudie på friska försökspersoner visade att samtidig administrering av en oral dos av midazolam, ett validerat känsligt CYP3A-substrat och everolimus resulterade i en 25% ökning av midazolam Cmax och en 30% ökning av AUC (0-inf) av midazolam. Effekten kommer sannolikt att orsakas av hämning av intestinal CYP3A4 av everolimus. Därför kan everolimus påverka biotillgängligheten för oralt samtidigt administrerade CYP3A4-substrat. En kliniskt relevant effekt på exponeringen av oralt administrerade CYP3A4 -substrat förväntas dock inte (se avsnitt 4.4).
Samtidig administrering av everolimus och oktreotid med långsam frisättning ökade Cmin med oktreotid med ett geometriskt medelvärde (everolimus / placebo) på 1,47. Det var inte möjligt att fastställa en kliniskt signifikant effekt på effektresponsen på everolimus hos patienter med avancerade neuroendokrina tumörer.
Samtidig administrering av everolimus och exemestan ökade Cmin och C2h för exemestan med 45% respektive 64%. Emellertid motsvarande steady state -nivåer av östradiol
(4 veckor) var inte annorlunda i de två behandlingsarmarna. Ingen ökning av exemestanrelaterade biverkningar observerades hos patienter med avancerad hormonreceptorpositiv bröstcancer som fick kombinationen. Ökade nivåer av exemestan kommer sannolikt inte att påverka effekten eller säkerheten.
Samtidig användning med angiotensinkonverterande enzym (ACE) -hämmare
Patienter som tar ACE -hämmare som samtidig behandling (t.ex. ramipril) kan ha en ökad risk för angioödem (se avsnitt 4.4).
Vaccinationer
Afinitor kan påverka immunsvaret mot vaccinationer och därför kan vaccinationer som utförs under behandling med Afinitor vara mindre effektiva. Användning av levande vaccin bör undvikas under behandling med Afinitor (se avsnitt 4.4) Exempel på levande vaccin är följande: intranasal influensa, mässling, påssjuka, röda hund, oral polio, BCG (Bacillus)
Calmette-Guérin), gul feber, vattkoppor och tyfus TY21a.
04.6 Graviditet och amning
Kvinnor i fertil ålder / preventivmedel hos män och kvinnor
Kvinnor i fertil ålder måste använda en mycket effektiv preventivmetod (t.ex. hormonell preventivmetod som inte innehåller oralt östrogen, injektion eller implantation, progesteronbaserade preventivmedel, hysterektomi, tubal ligering, fullständig avhållsamhet, barriärmetoder, intrauterin enhet [IUD] och / eller kvinnlig / manlig sterilisering) vid användning av everolimus och upp till 8 veckor efter avslutad behandling. Manliga patienter bör inte förbjudas att bli barn.
Graviditet
Det finns inga adekvata data från användning av everolimus hos gravida kvinnor.Djurstudier har visat reproduktionstoxiska effekter inklusive embryotoxicitet och foetotoxicitet (se avsnitt 5.3) Den potentiella risken för människor är okänd.
Everolimus rekommenderas inte under graviditet och till kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel.
Matdags
Det är okänt om everolimus utsöndras i bröstmjölk. Men hos råttor går everolimus och / eller dess metaboliter snabbt över i mjölk (se avsnitt 5.3). Därför ska kvinnor som behandlas med everolimus inte amma.
Fertilitet
Potentialen för everolimus att orsaka infertilitet hos manliga och kvinnliga patienter är okänd, men amenorré (sekundär amenorré och andra menstruations oegentligheter) i samband med luteiniserande hormon (LH) / follikelstimulerande hormonobalans har observerats hos kvinnliga patienter (FSH). Fertilitet hos män och kvinnor, baserat på icke-kliniska fynd, kan försämras vid behandling med everolimus (se avsnitt 5.3).
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Afinitor kan på ett lätt eller måttligt sätt påverka förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. Patienter bör rådas att vara försiktiga när de kör eller använder maskiner om de upplever trötthet under behandling med Afinitor.
04.8 Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Säkerhetsprofilen är baserad på poolade data från 2 672 patienter som behandlats med Afinitor i tio kliniska prövningar, inklusive fem randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade fas III-studier och fem öppna fas I- och fas II-studier i de godkända indikationerna.
Från säkerhetsdatasatsen var de vanligaste biverkningarna (incidens ≥ 1/10): i minskande ordning: stomatit, utslag, trötthet, diarré, infektioner, illamående, minskad aptit, anemi, dysgeusi, lunginflammation, perifert ödem, hyperglykemi, asteni, klåda, viktminskning, hyperkolesterolemi, epistaxis, hosta och huvudvärk.
De vanligaste grad 3-4-biverkningarna (förekomst ≥1 / 100 till blödning, hypofosfatemi, utslag, högt blodtryck, lunginflammation, ökat alaninaminotransferas (ALAT) ökade aspartataminotransferas (ASAT) och diabetes mellitus. Grader följer version 3.0 och 4.03 av CTCAE.
Tabell över biverkningar
I tabell 3 listas frekvenskategorin för biverkningar som rapporterats i den poolade analysen för säkerhetsdata. Biverkningar listas efter MedDRA -organklass och frekvenskategori. Frekvenskategorier definieras enligt följande konvention: mycket vanligt (≥1 / 10); vanligt (≥1 / 100,
Tabell 3 Biverkningar rapporterade i kliniska studier
Beskrivning av utvalda biverkningar
I kliniska prövningar och spontana rapporter efter marknadsföring har everolimus förknippats med allvarliga fall av hepatit B.
I kliniska studier och i spontana rapporter efter marknadsföring har everolimus associerats med händelser av njursvikt (inklusive dödliga fall) och proteinuri. Övervakning av njurfunktionen rekommenderas (se avsnitt 4.4).
I kliniska studier och i spontana rapporter efter marknadsföring har everolimus associerats med fall av amenorré (sekundär amenorré och andra oregelbundna menstruationer).
I kliniska prövningar och spontana rapporter efter marknadsföring har everolimus associerats med fall av pneumocystis jirovecii (carinii) pneumoni (PJP, PCP), några med dödlig utgång (se avsnitt 4.4).
I kliniska studier och i spontana rapporter efter marknadsföring har angioödem rapporterats med eller utan samtidig användning av ACE-hämmare (se avsnitt 4.4).
Äldre patienter
I säkerhetsdatauppsättningen var 37% av patienterna som behandlades med Afinitor ≥65 år. Antalet patienter med en biverkning som ledde till att läkemedlet avbröts var högre hos patienter ≥65 år (20% mot 13%) Mest vanliga biverkningar som ledde till att läkemedlet avbröts var lunginflammation (inklusive interstitiell lungsjukdom), stomatit, trötthet och dyspné.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Rapportering av misstänkta biverkningar som inträffar efter godkännande av läkemedlet är viktigt eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av läkemedlets nytta / riskbalans.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet. I "bilaga V .
04.9 Överdosering
Erfarenheten av överdosering hos människor är mycket begränsad. Enstaka doser upp till 70 mg har administrerats med acceptabel akut tolerans. I alla fall av överdosering bör allmänna stödjande åtgärder vidtas.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: antineoplastiska medel, andra antineoplastiska medel, proteinkinashämmare.
ATC -kod: L01XE10.
Handlingsmekanism
Everolimus är en selektiv hämmare av mTOR (däggdjursmål för rapamycin). mTOR är ett viktigt serin-treoninkinas vars aktivitet är känd för att vara uppreglerad i många mänskliga cancerformer. Everolimus binder till det intracellulära proteinet FKBP-12 och bildar ett komplex som hämmar aktiviteten hos mTOR complex-1 (mTORC1). Hämning av mTORC1-signalvägen stör proteintranslering och syntes genom att minska aktiviteten hos ribosomalt proteinkinas S6 (S6K1) och eukaryot översättningsförlängningsfaktor 4E-bindande protein (4EBP-1) som reglerar proteiner som är involverade i cellcykel, angiogenes och glykolys. S6K1 tros fosforylera funktionell domän 1 för östrogenreceptoraktivering, som är ansvarig för ligandoberoende aktivering av receptorn. Everolimus minskar nivåerna av vaskulär endotel tillväxtfaktor (VEGF), vilket förstärker tumörangiogena processer. Everolimus är en potent hämmare av tillväxt och spridning av cancerceller, endotelceller, fibroblaster och glatta muskelceller associerade med blodkärl och har visat sig minska glykolys i fasta tumörer. in vitro Och in vivo.
Klinisk effekt och säkerhet
Avancerad bröstcancer med positiv hormonreceptors status
BOLERO-2 (CRAD001Y2301), randomiserad, dubbelblind, multicenter fas III-studie av Afinitor + exemestan kontra placebo + exemestan, utfördes på postmenopausala kvinnor med hormonreceptorpositiv, HER2 / neu negativ bröstcancer i avancerat stadium med återfall eller progression efter tidigare letrozol- eller anastrozolbehandling. Randomiseringen stratifierades genom dokumenterad känslighet för tidigare hormonbehandling och närvaron av viscerala metastaser. Känslighet för tidigare hormonbehandling definierades som dokumenterad klinisk nytta (fullständigt svar [CR], partiellt svar [PR], stabil sjukdom ≥24 veckor) till minst en tidigare hormonbehandling i avancerad miljö eller minst 24 månaders adjuvant hormonbehandling före återfall.
Den primära slutpunkten för studien var progressionsfri överlevnad (PFS) som bedömdes av RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), baserat på utredarens bedömning (lokal radiologisk bedömning). Stödjande analyser för PFS baserades på oberoende centraliserad radiologisk granskning.
Sekundära slutpunkter inkluderade total överlevnad (OS), objektiv svarsfrekvens, klinisk nytta, säkerhetsprofil, förändring av livskvalitet (QoL) och tid till försämring av Eastern Cooperative Oncology (ECOG) PS. Gruppens prestationsstatus).
Totalt 724 patienter randomiserades i förhållandet 2: 1 till everolimus (10 mg dagligen) + exemestan (25 mg dagligen) (n = 485) eller till placebo + exemestan (25 mg dagligen) (n = 239).) Vid tidpunkten för den slutliga OS-analysen var medianvaraktigheten av everolimus-behandling 24,0 veckor (intervall 1,0-199,1 veckor). Mediantiden för behandling med exemestan var 29,5 veckor (1,0-199,1) längre i gruppen everolimus + exemestan jämfört med 14,1 veckor (1,0-156,0) i placebo + exemestangruppen.
Effektresultat för det primära effektmåttet erhölls från den slutliga PFS -analysen (se tabell 4).Patienter i placebo + exemestan -armen gick inte över till everolimus vid progressionstidpunkten.
Tabell 4 BOLERO-2 effektresultat
Den uppskattade effekten av behandling på PFS stöddes av en planerad undergruppsanalys av PFS baserat på undersökarens bedömning. En positiv effekt av behandling med everolimus + exemestan kontra placebo + exemestan med ett uppskattat riskförhållande från 0,25 till 0,60.
Inga skillnader observerades i de två armarna över tiden till ≥5% försämring av de globala och funktionella domänpoängen QLQ-C30.
Avancerade neuroendokrina tumörer av bukspottskörteln (pNET)
Fas III, multicenter, randomiserad, dubbelblind, RADIANT-3 (CRAD001C2324) studie av Afinitor plus bästa stödjande vård (BSC) kontra placebo plus BSC hos patienter med avancerat pNET, visade en statistiskt signifikant klinisk fördel med Afinitor jämfört med placebo med en 2,4-faldig förlängning av median progressionsfri överlevnad (PFS) (11,04 månader kontra 4,6 månader), (HR 0,35; 95 % KI: 0,27, 0,45; p
RADIANT-3 registrerade patienter med väl eller måttligt differentierade avancerade neuroendokrina tumörer av bukspottskörteln (pNET) vars sjukdom hade utvecklats under de senaste 12 månaderna. Behandling med somatostatinanaloger var tillåten som en del av BSC.
Studiens primära slutpunkt var PFS -utvärderad enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) -kriterierna Efter radiologiskt dokumenterad progression kunde läkaren öppna patientens randomiseringskod.Patienter på placebo kunde sedan behandlas med Afinitor i öppen etikett.
Sekundära slutpunkter inkluderade säkerhetsprofilen, objektiv svarsfrekvens, svarstid och total överlevnad (OS).
Totalt randomiserades 410 patienter i förhållandet 1: 1 till Afinitor 10 mg / dag (n = 207) eller placebo (n = 203). Demografin var välbalanserad (medianålder 58, 55% män, 78,5% kaukasiska). 58 procent av patienterna i båda armarna hade tidigare fått systemiska behandlingar. Mediantiden för blindad behandling i studien var 37,8 veckor (intervall 1,1-129,9 veckor) för patienter som fick everolimus och 16,1 veckor (intervall 0,4-147,0 veckor) för dem som fick placebo.
Efter att sjukdomen utvecklats eller studieblindan öppnats, bytte 172 av 203 patienter (84,7%) initialt till placebo till öppen behandling med Afinitor. Mediantiden för öppen behandling var 47,7 veckor bland alla patienter, 67,1 veckor hos 53 patienter randomiserade till everolimus som bytte till open-label everolimus och 44,1 veckor av 172 patienter randomiserade till placebo som bytte till open-label everolimus.
Tabell 5 RADIANT -3 - Effektresultat
Neuroendokrina tumörer av gastrointestinala eller pulmonella ursprung
Fas III, multicenter, randomiserad, dubbelblind RADIANT-4-studie (studie CRAD001T2302) av Afinitor plus bästa stödjande vård (BSC) jämfört med placebo plus BSC genomfördes på patienter med neuroendokrina tumörer med ursprung i gastrointestinala eller pulmonella, väl differentierade (grad 1 eller grad 2) icke -fungerande, inoperabel eller metastatisk utan tidigare eller aktiva symptom relaterade till karcinoidsyndrom.
Studiens primära slutpunkt var progressionsfri överlevnad (PFS) bedömd enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) kriterier, baserat på en oberoende radiologisk granskning. En stödjande analys av PFS baserades på den radiologiska granskningen av lokal utredare. Sekundära slutpunkter inkluderade total överlevnad (OS), övergripande svarsfrekvens, sjukdomskontroll, säkerhet, förändring av livskvalitet (FACT-G) och tid för försämring av WHO PS (Världshälsoorganisationens prestationsstatus).
Totalt randomiserades 302 patienter i förhållandet 2: 1 för att få antingen everolimus (10 mg dagligen) (n = 205) eller placebo (n = 97). Demografi och sjukdomsegenskaper var i allmänhet balanserade (medianålder 63 år [intervall 22-86], 76% kaukasier, användning av en tidigare somatostatinanalog [SSA]). Mediantiden för blindad behandling var 40,4 veckor för patienter som fick Afinitor och 19,6 veckor för dem som fick placebo. Patienter i placebo -armen bytte inte till everolimus vid tiden för progression.
Effektresultat för det primära effektmåttet erhölls från den slutliga PFS -analysen (se tabell 6).
Tabell 6 RADIANT-4-Progressionsfria överlevnadsresultat
I stödjande analyser observerades den positiva behandlingseffekten i alla undergrupper med undantag för undergruppen av patienter med ileus som primärt tumörställe (ileus: HR = 1,22 [95% CI: 0,56-2,65]; icke-ileus: HR = 0,34 [95% CI: 0,22-0,54]; lunga: HR = 0,43 [95% CI: 0,24-0,79]).
Den i förväg planerade interimsanalysen av OS efter 101 dödsfall (av 191 som behövs för den slutliga analysen) och 33 månaders uppföljning gynnade everolimus-armen; dock observerades ingen statistiskt signifikant skillnad i OS. (HR = 0,73 [95 % CI: 0,48-1,11; p = 0,071]).
Inga skillnader observerades i de två armarna mellan tid till definitiv försämring av WHO PS (≥1 poäng) och tid till definitiv försämring av livskvalitet (FACT-G totalpoäng ≥7 poäng).
Avancerat njurcellscancer
RECORD-1-studien (CRAD001C2240), fas III, internationell, multicenter, randomiserad, dubbelblind, för att jämföra everolimus 10 mg / dag jämfört med placebo, båda behandlingarna i kombination med bästa stödjande vård, utfördes på patienter med metastaserat njurcellscancer som hade utvecklats under eller efter behandling med VEGFR-TKI (vaskulära endoteliala tillväxtfaktorreceptortyrosinkinashämmare: sunitinib, sorafenib eller båda). Tidigare behandling med bevacizumab och interferon-alfa var också tillåten. Patienter stratifierades enligt Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) prognostiska kriterier (gynnsamma riskgrupper mot. mellanliggande mot. ogynnsam) och tidigare behandling mot cancer (1 mot. 2 tidigare VEGFR-TKI).
Den primära slutpunkten var progressionsfri överlevnad, dokumenterad med hjälp av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) -kriterierna och bedömdes med en blindad oberoende centraliserad granskning. livskvalitet. Efter radiologiskt dokumenterad progression kunde läkaren öppna patientens randomiseringskod: patienter på placebo kunde sedan behandlas med everolimus 10 mg / dag i öppet. L "Oberoende datakontrollkommitté (Oberoende datakontrollnämnd) rekommenderade att studien avbröts vid tidpunkten för den andra interimsanalysen eftersom den primära slutpunkten hade uppnåtts.
Totalt randomiserades 416 patienter i förhållandet 2: 1 till Afinitor (n = 277) eller placebo (n = 139). Demografin var välbalanserad (poolad medianålder [61 år; intervall 27-85], 78% män, 88% kaukasiska, antal tidigare VEGFR-TKI-behandlingar [1-74%, 2-26%]). Mediantiden för blindad behandling i studien var 141 dagar (intervall 19-451) för patienter som fick everolimus och 60 dagar (intervall 21-295) för dem som fick placebo.
Afinitor var bättre än placebo jämfört med det primära effektmåttet för progressionsfri överlevnad, med en statistiskt signifikant 67% minskning av risken för progression eller död (se tabell 7).
Tabell 7 RECORD-1-Progressionsfria överlevnadsresultat
6-månaders PFS var 36% för Afinitor mot 9% för placebo.
Bekräftade objektiva tumörsvar observerades hos 5 patienter (2%) som behandlades med Afinitor, medan inget svar observerades hos patienter behandlade med placebo. Därför återspeglar den progressionsfria överlevnadsfördelen huvudsakligen befolkningen med sjukdomstabilisering (motsvarande 67% av Afinitor-behandlingsgruppen).
Inga statistiskt signifikanta behandlingsrelaterade skillnader noterades i förhållande till total överlevnad (riskförhållande 0,87; konfidensintervall: 0,65-1,17; p = 0,177). Att byta patienter som fick placebo till öppen Afinitor efter sjukdomsprogression påverkade bestämningen av behandlingsrelaterade skillnader i total överlevnad.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har avstått från skyldigheten att lämna in studieresultat med Afinitor i alla undergrupper av den pediatriska populationen för neuroendokrina tumörer av bukspottkörteln, neuroendokrina brösttumörer och njurcellscancer (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).
05.2 Farmakokinetiska egenskaper
Absorption
Hos patienter med avancerade fasta tumörer uppnås toppkoncentrationen (Cmax) för everolimus i genomsnitt 1 timme efter administrering av everolimus 5 och 10 mg / dag fastande eller med ett lätt fettfritt mellanmål. Cmax är dosproportionellt mellan 5 och 10 mg. Everolimus är ett substrat och en måttlig hämmare av PgP.
Effekt av mat
Hos friska försökspersoner minskade fetthaltiga måltider everolimus 10 mg systemisk exponering (mätt som AUC) med 22%och maximal plasmakoncentration av C med 54%. Fettfattiga måltider minskade AUC med 32%.%Och Cmax med 42%. Mat hade dock ingen uppenbar effekt på post-absorption fasens koncentration-tidsprofil.
Distribution
Blod-till-plasma-förhållandet för everolimus, som är koncentrationsberoende i intervallet 5 till 5000 ng / ml, varierar från 17% till 73%. Hos cancerpatienter som behandlas med everolimus 10 mg / dag är cirka 20% av everolimus -koncentrationen i helblod begränsad till plasma. Plasmaproteinbindning är cirka 74% hos friska försökspersoner och hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Hos patienter med avancerade solida tumörer var Vd 191 l i det skenbara centrala facket och 517 l i det skenbara perifera facket.
Biotransformation
Everolimus är ett substrat för CYP3A4 och PgP. Efter oral administrering är everolimus den viktigaste cirkulerande komponenten i humant blod. Sex stora metaboliter av everolimus har identifierats i humant blod, inklusive tre monohydroxylerade metaboliter, två produkter som bildas genom hydrolytisk öppning av den cykliska ringen och en konjugerad everolimus fosfatidylkolin. Dessa metaboliter har också identifierats i djurarter som används i toxicitetsstudier. cirka 100 gånger mindre aktivitet än everolimus. Everolimus anses därför bidra med det mesta av den totala farmakologiska aktiviteten.
Eliminering
Den genomsnittliga orala clearance (CL / F) för everolimus efter en dos på 10 mg / dag hos patienter med avancerade fasta tumörer var 24,5 l / timme. Den genomsnittliga eliminationshalveringstiden för everolimus är cirka 30 timmar.
Inga specifika utsöndringsstudier har utförts på cancerpatienter; data från studier på transplantationspatienter finns dock tillgängliga. Efter administrering av en engångsdos av radioaktivt everolimus i kombination med cyklosporin återfanns 80% av radioaktiviteten i avföringen, medan 5% utsöndrades i urinen. Moderprodukten detekterades inte i urinen och i avföringen.
Steady-state farmakokinetik
Efter administrering av everolimus till patienter med avancerade solida tumörer, steady-state AUC0-? Var dosen proportionell över dosintervallet 5 till 10 mg / dag. Steady state uppnås inom två veckor. Cmax är dosproportionellt mellan 5 och 10 mg. Tmax uppnås 1-2 timmar efter dosering. Vid steady-state, AUC0-? det är signifikant korrelerat med låga blodnivåer.
Särskilda kategorier av patienter
Nedsatt leverfunktion
Säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetik för everolimus utvärderades i två enkeldosstudier av Afinitor -tabletter hos 8 och 34 försökspersoner med nedsatt leverfunktion jämfört med patienter med normal leverfunktion.
I den första studien var den genomsnittliga AUC för everolimus hos 8 försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) dubbelt så hög som hos 8 patienter med normal leverfunktion.
I den andra studien som omfattade 34 försökspersoner med varierande grad av nedsatt leverfunktion, jämfört med personer med normal leverfunktion, var det en 1,6-faldig, 3,3-faldig och 3,6-faldig exponeringsökning (AUC0-inf) för personer med lindrig (barn) -Pugh A), måttlig (Child-Pugh B) respektive svår (Child-Pugh C) nedsatt leverfunktion.
Flerdosfarmakokinetiska simuleringar stöder dosrekommendationer hos personer med nedsatt leverfunktion, baserat på deras Child-Pugh-status.
Baserat på resultaten från de två studierna rekommenderas dosjustering för patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Nedsatt njurfunktion
I en populationsfarmakokinetisk analys av 170 patienter med avancerade solida tumörer noterades ingen signifikant påverkan av kreatininclearance (25-178 ml / min) på everolimus CL / F. (Kreatininclearanceområde: 11-107 ml / min) påverkade inte farmakokinetiken för everolimus hos transplanterade patienter.
Äldre patienter
Från en bedömning av populationsfarmakokinetiken hos cancerpatienter noterades inget signifikant åldersinflytande (27-85 år) på oral clearance av everolimus.
Etnicitet
Hos japanska och kaukasiska cancerpatienter med liknande leverfunktion är oral clearance (CL / F) liknande. Enligt en populationsfarmakokinetisk analys är CL / F i genomsnitt 20% högre hos svarttransplanterade patienter.
05.3 Prekliniska säkerhetsdata
Den prekliniska säkerhetsprofilen för everolimus utvärderades hos möss, råttor, grisar, apor och kaniner. De viktigaste målorganen som identifierades hos olika djurarter var manliga och kvinnliga reproduktionsorgan (testikelrörsdegeneration, minskad spermiehalt i epididymis och livmoderatrofi); lungorna (ökade alveolära makrofager) hos råttor och möss; bukspottkörteln (degranulering och vakuolering av exokrina celler i apan respektive grisen och degeneration av holme -celler i apan) och ögonen (opacitet hos den främre lentikulära suturlinjen) endast hos råtta. Mindre njurförändringar observerades hos råtta (förvärring av åldersrelaterat lipofuscin i tubulärt epitel, ökningar av hydronefros) och hos mus (förvärring av underliggande lesioner). Det fanns ingen indikation på njurtoxicitet hos apan eller grisen.
Spontant förekommande bakgrundssjukdomar (kronisk myokardit hos råttor, plasma och hjärt -Coxsackie -virusinfektion hos apor, koccidial angrepp i mag -tarmkanalen hos smågrisar, hudskador hos möss och apor) verkar förvärras av behandling med everolimus. Sådana fynd har vanligtvis observerats i närvaro av systemiska exponeringsnivåer i det terapeutiska området eller högre, utom hos råtta, där sådana fynd uppstår under den terapeutiska exponeringen på grund av hög vävnadsfördelning.
I en fertilitetsstudie på hanar påverkades testikelmorfologi vid doser på 0,5 mg / kg eller högre och spermiernas rörlighet, antal spermier och plasmatestosteronnivåer minskades till 5 mg / kg., Ett värde som leder till minskad manlig fertilitet . Det fanns inga tecken på reversibilitet.
I djurreproduktivitetsstudier skedde ingen förändring av kvinnlig fertilitet. Orala doser av everolimus ≥0,1 mg / kg hos honråttor (cirka 4% av AUC0-24h hos patienter som fick 10 mg daglig dos) resulterade dock i en ökning av förlusten av förimplanterade embryon.
Everolimus korsar moderkakan och har visat sig vara giftigt för fostret. Hos råtta orsakade everolimus embryotoxicitet och fostertoxicitet, manifesterad som dödlighet och minskad fostervikt i närvaro av systemisk exponering under det terapeutiska intervallet. ökat. Hos kaniner manifesterades embryotoxicitet genom en ökning av fördröjd resorption.
Genotoxicitetsstudier, som utvärderade alla viktiga aspekter av gentoxicitet, visade inte tecken på klastogen eller mutagen aktivitet. Administrering av everolimus i upp till 2 år indikerade ingen onkogen potential hos möss och råttor upp till de högsta doserna motsvarande 3,9 respektive 0,2 gånger den förväntade kliniska systemiska exponeringen.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION
06.1 Hjälpämnen
Butylerad hydroxitoluen (E321)
Magnesiumstearat
Laktosmonohydrat
Hypromellos
Crospovidon typ A
Vattenfri laktos
06.2 Oförenlighet
Inte relevant.
06.3 Giltighetstid
3 år.
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst 25 ° C.
Förvara i originalförpackningen för att skydda mot ljus och fukt.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll
Aluminium / polyamid / aluminium / PVC -blister innehållande 10 tabletter.
Afinitor 2,5 mg tabletter
Förpackningar innehållande 30 eller 90 tabletter.
Afinitor 5 mg tabletter
Förpackningar innehållande 10, 30 eller 90 tabletter
Afinitor 10 mg tabletter
Förpackningar innehållande 10, 30 eller 90 tabletter
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
06.6 Anvisningar för användning och hantering
Oanvänd medicin och avfall från detta läkemedel måste kasseras i enlighet med lokala föreskrifter.
07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Storbritannien
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
Afinitor 2,5 mg tabletter
EU/1/09/538/009
039398096
EU/1/09/538/010
039398108
Afinitor 5 mg tabletter
EU/1/09/538/001
039398019
EU/1/09/538/003
039398033
EU/1/09/538/007
Afinitor 10 mg tabletter
EU/1/09/538/004
039398045
EU/1/09/538/006
039398060
EU/1/09/538/008
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET
Datum för det första godkännandet: 3 augusti 2009
Datum för senaste förnyelse: 3 augusti 2014
10.0 DATUM FÖR REVISION AV TEXTEN
D.CCE maj 2016