Aktiva ingredienser: Sildenafil
Revatio 20 mg filmdragerade tabletter
Revatio förpackningsinsatser är tillgängliga för förpackningsstorlekar:- Revatio 20 mg filmdragerade tabletter
- Revatio 0,8 mg / ml injektionsvätska, lösning
- Revatio 10 mg / ml pulver för oral suspension
Varför används Revatio? Vad är det för?
Revatio innehåller den aktiva substansen sildenafil som tillhör en klass av läkemedel som kallas fosfodiesteras typ 5 (PDE5) -hämmare.
Revatio sänker blodtrycket i lungornas blodkärl genom att vidga blodkärlen i lungorna. Revatio används för att behandla vuxna och barn och ungdomar i åldern 1 till 17 år med högt tryck i lungornas blodkärl (pulmonell arteriell hypertoni).
Kontraindikationer När Revatio inte ska användas
Ta inte Revatio:
- om du är allergisk mot sildenafil eller något annat innehållsämne i detta läkemedel
- om du tar läkemedel som innehåller nitrater eller om du tar ämnen som avger kväveoxid, t.ex. amylnitrat ("poppers"). Dessa läkemedel används ofta för att lindra attacker av bröstsmärta (eller "angina pectoris"). Revatio kan orsaka en avsevärd ökning av effekterna av dessa läkemedel. Tala om för din läkare om du tar något av dessa läkemedel. Kontakta din läkare eller apotekspersonal om du är osäker
- om du tar riociguat. Detta läkemedel används för att behandla "pulmonell arteriell hypertoni (dvs. högt blodtryck i lungorna) och kronisk tromboembolisk pulmonell hypertoni (dvs. högt blodtryck i lungorna sekundärt till blodproppar). PDE5 -hämmare har visat sig gilla Revatio, de ökar blodtryckssänkande effekt av detta läkemedel. Tala om för din läkare om du tar riociguat eller är osäker.
- om du nyligen har haft stroke, hjärtinfarkt eller om du har haft allvarlig leversjukdom eller mycket lågt blodtryck (<90/50 mmHg).
- om du tar ett läkemedel för att behandla svampinfektioner, såsom ketokonazol eller itrakonazol eller läkemedel som innehåller ritonavir (mot HIV).
- om du någonsin har haft synförlust orsakad av ett problem med blodflödet till nerven i ögat som kallas icke-arteritisk främre ischemisk optisk neuropati (NAION).
Försiktighetsåtgärder vid användning Vad du behöver veta innan du tar Revatio
Tala med din läkare innan du tar Revatio om:
- sjukdomen beror på obstruktion eller förträngning av en lungven istället för en "artär.
- har ett allvarligt hjärtproblem.
- du har problem med hjärtkammaren.
- har högt blodtryck i lungornas blodkärl.
- har lågt blodtryck i vila.
- du tappar stora mängder kroppsvätskor (uttorkning), vilket kan uppstå när du svettas mycket eller när du inte dricker tillräckligt med vätska. Detta kan hända om du är sjuk med feber, kräkningar eller diarré.
- har en sällsynt ärftlig ögonsjukdom (retinitis pigmentosa).
- har en "abnormitet i röda blodkroppar (sicklecellanemi), en blodkroppstumör (leukemi), en benmärgstumör (multipelt myelom) eller någon sjukdom eller deformitet hos penis.
- du för närvarande har ett magsår, en blödningsstörning (såsom hemofili) eller ett näsblodsproblem.
- du tar läkemedel mot erektil dysfunktion.
När det används för behandling av erektil dysfunktion (ED), med PDE5 -hämmare, inklusive sildenafil, har följande visuella biverkningar rapporterats, med frekvens inte känd: delvis, plötslig, tillfällig eller permanent minskning eller synförlust i en eller båda ögonen .
Om du upplever plötslig minskning eller synförlust, sluta ta Revatio och kontakta din läkare omedelbart.
Långvariga och ibland smärtsamma erektioner har rapporterats hos män efter att ha tagit sildenfil. Om du har en erektion som varar kontinuerligt i mer än 4 timmar, sluta ta Revatio och kontakta din läkare omedelbart.
Särskilda försiktighetsåtgärder för patienter med njur- eller leverproblem
Om du har njur- eller leverproblem, ska du tala om för din läkare eftersom din dos kan behöva justeras.
Barn
Revatio ska inte ges till barn under 1 år.
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan förändra effekten av Revatio
Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel.
- Läkemedel som innehåller nitrater eller ämnen som frigör kväveoxid, till exempel amylnitrat ("poppers"). Dessa läkemedel används ofta för att lindra angina pectoris eller "bröstsmärta" (se avsnitt 2. Vad du behöver veta innan du tar Revatio).
- Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du redan tar riociguat.
- Behandlingar för pulmonell arteriell hypertoni (t.ex. bosentan, iloprost) rådfråga din läkare eller apotekspersonal innan du tar Revatio.
- Läkemedel som innehåller johannesört (örtmedicin), rifampicin (används för att behandla bakterieinfektioner), karbamazepin, fenytoin och fenobarbital (används också för epilepsi).
- Läkemedel som hämmar blodpropp (t.ex. warfarin), även om inga biverkningar har visats.
- Läkemedel som innehåller erytromycin, klaritromycin, telitromycin (dessa är antibiotika som används för att behandla vissa bakteriella infektioner), saquinavir (mot HIV) eller nefazodon (mot depression), eftersom en dosjustering kan krävas.
- Alfa-blockerare (t.ex. doxazosin) för behandling av högt blodtryck eller prostataproblem, eftersom kombinationen av de två läkemedlen kan orsaka symtom som kan leda till sänkning av blodtrycket (t.ex. yrsel, yrsel).
Varningar Det är viktigt att veta att:
Revatio med mat och dryck
Du ska inte dricka grapefruktjuice medan du behandlas med Revatio.
Graviditet och amning
Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att bli gravid, rådfråga din läkare eller apotekspersonal innan du tar detta läkemedel.
Revatio ska inte tas under graviditet om det inte är absolut nödvändigt. Revatio ska inte ges till kvinnor i fertil ålder om de inte använder lämpliga preventivmedel.
Sluta amma när du påbörjar behandling med Revatio. Revatio ska inte ges till kvinnor som ammar eftersom det inte är känt om läkemedlet går över i bröstmjölk.
Köra och använda maskiner
Revatio kan orsaka yrsel och kan påverka synen. Innan du kör och använder maskiner måste du vara medveten om hur du reagerar på detta läkemedel.
Revatio innehåller laktos
Om din läkare har fått veta att du inte tål vissa sockerarter, kontakta din läkare innan du tar detta läkemedel.
Dos, metod och administreringstid Hur man använder Revatio: Dosering
Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Kontakta din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.
För vuxna är den rekommenderade dosen 20 mg tre gånger om dagen (med 6-8 timmars mellanrum) med eller utan mat.
Användning till barn och ungdomar
För barn och ungdomar 1 till 17 år är den rekommenderade dosen 10 mg tre gånger om dagen för barn och ungdomar ≤ 20 kg eller 20 mg tre gånger om dagen för barn och ungdomar> 20 kg, som ska tas med eller utan mat . Högre doser ska inte användas till barn. Detta läkemedel ska endast användas vid administrering av 20 mg tre gånger om dagen. Andra läkemedelsformer kan vara mer lämpliga för administrering till patienter som väger ≤ 20 kg och andra yngre patienter som inte kan svälja tabletter.
Om du har glömt att ta Revatio
Om du har glömt att ta Revatio, ta den glömda dosen så snart du kommer ihåg och fortsätt sedan med medicinen vid vanlig tidpunkt. Ta inte en dubbel dos för att kompensera för en glömd dos.
Om du slutar att ta Revatio
Plötsligt slutar behandlingen med Revatio förvärra dina symtom. Sluta inte ta Revatio om inte din läkare säger till dig. Din läkare kan berätta att du minskar din dos under några dagar innan behandlingen avbryts helt.
Fråga din läkare eller apotekspersonal om du har ytterligare frågor om användningen av detta läkemedel.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Revatio
Du ska inte ta mer medicin än din läkare har ordinerat åt dig.
Om du tar mer medicin än förskrivet, kontakta din läkare omedelbart. Att ta mer Revatio än du borde kan öka risken för kända biverkningar.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Revatio
Liksom alla läkemedel kan Revatio ha biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
Om du upplever någon av följande biverkningar ska du sluta ta Revatio och omedelbart kontakta din läkare:
- om du upplever plötslig minskning eller synförlust (frekvens ej känd)
- om du får en erektion som varar kontinuerligt i mer än 4 timmar. Långvariga och ibland smärtsamma erektioner har rapporterats med sildenafil med okänd frekvens.
Vuxna
Mycket vanliga rapporterade biverkningar (kan drabba fler än 1 av 10 personer) var huvudvärk, ansiktsrödning, matsmältningsbesvär, diarré och smärta i armar eller ben.
Vanligen rapporterade biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer) inkluderar: subkutana infektioner, influensasymtom, bihåleinflammation, minskat antal röda blodkroppar (anemi), vätskeretention, sömnstörningar, ångest, huvudvärk, darrningar, stickningar, brännande känsla känsla, nedsatt beröringskänsla, blödning i ögat, effekter på syn, dimsyn och ljuskänslighet, effekter på färguppfattning, ögonirritation, inflammation / rodnad i ögonen, yrsel, bronkit, näsblod, ökad näsutsläpp , hosta, täppt näsa, maginflammation, gastroenterit, halsbränna, hemorrojder, bukspänning, muntorrhet, håravfall, rodnad i huden, nattliga svettningar, muskelvärk, ryggont och ökad kroppstemperatur.
Mindre vanliga rapporterade biverkningar (kan drabba upp till 1 av 100 personer) inkluderar: minskad synskärpa, dubbelseende, onormal känsla i ögat, penisblödning, blod i sperma och / eller urin och överdriven utveckling av det manliga bröstet.
Utslag, "plötslig minskning eller hörselnedsättning" och minskning av blodtrycket, med okänd frekvens (frekvensen kan inte beräknas från tillgängliga data), har också rapporterats.
Barn och ungdomar
Följande allvarliga biverkningar har rapporterats vanligt (kan drabba upp till 1 av 10 personer): lunginflammation, hjärtsvikt, höger hjärtsvikt, hjärtrelaterad chock, högt blodtryck i lungorna, bröstsmärta, svimning, luftvägsinfektion, bronkit , viral mage- och tarminfektion, urinvägsinfektion och tandkaries.
Följande allvarliga biverkningar ansågs behandlingsrelaterade och rapporterades ovanligt (kan drabba upp till 1 av 100 personer): allergiska reaktioner (såsom hudutslag, svullnad i ansikte, läppar och tunga, väsande andning, andningssvårigheter eller sväljning), kramper , oregelbunden hjärtslag, hörselnedsättning, andfåddhet, inflammation i matsmältningssystemet, väsande andning på grund av andningsproblem.
Mycket vanliga rapporterade biverkningar (kan drabba fler än 1 av 10 personer) var: huvudvärk, kräkningar, halsinfektion, feber, diarré, influensa och näsblod.
Vanliga rapporterade biverkningar (kan drabba upp till 1 av 10 personer) var: illamående, ökade erektioner, lunginflammation och rinnande näsa.
Rapportering av biverkningar
Tala med din läkare eller apotekspersonal om du får några biverkningar. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet. Genom att rapportera biverkningar kan du hjälpa till att ge mer information om läkemedlets säkerhet.
Giltighetstid och lagring
Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatum som anges på förpackningen efter EXP. Utgångsdatumet avser sista dagen i månaden.
Förvaras vid högst 30 ° C. Förvara i originalförpackningen för att skydda mot fukt.
Kasta inga läkemedel i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare om hur du ska kasta läkemedel som du inte använder längre. Detta skyddar miljön.
Annan information
Vad Revatio innehåller
- Den aktiva ingrediensen är sildenafil. Varje tablett innehåller 20 mg sildenafil (som citrat).
- Hjälpämnen är:
Intern del: mikrokristallin cellulosa, kalciumvätefosfat (vattenfritt), kroskarmellosnatrium, magnesiumstearat. Beläggning: hypromellos, titandioxid (E171), laktosmonohydrat, glyceroltriacetat.
Hur Revatio ser ut och förpackningens innehåll
Revatio tabletter är vita, filmdragerade och har en rund form. Tabletterna är märkta "PFIZER" på ena sidan och "RVT 20" på den andra. Tabletterna finns i blisterförpackningar med 90 tabletter och blisterförpackningar med 300 tabletter. Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN
REVATIO 20 MG -TABLETTER Täckta med film
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje filmdragerad tablett innehåller 20 mg sildenafil (i form av citrat).
Hjälpämne med känd effekt
Varje tablett innehåller också 0,7 mg laktos.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM
Filmdragerade tabletter.
Vita, runda och bikonvexa filmdragerade tabletter präglade med "PFIZER" på ena sidan och "RVT 20" på den andra.
04.0 KLINISK INFORMATION
04.1 Terapeutiska indikationer
Vuxna
Behandling av vuxna patienter med WHO funktionell klass II och III pulmonell arteriell hypertension för att förbättra träningskapaciteten.Effekt har påvisats vid primär pulmonell hypertoni och pulmonell hypertension i samband med vävnadssjukdom.
Pediatrisk population
Behandling av barn i åldrarna 1-17 år med pulmonell arteriell hypertoni. Effektivitet när det gäller att förbättra träningskapaciteten eller pulmonell hemodynamik har visats vid primär pulmonell hypertoni och pulmonell hypertoni i samband med medfödd hjärtsjukdom (se avsnitt 5.1).
04.2 Dosering och administreringssätt
Behandlingen ska endast initieras och övervakas av en läkare med erfarenhet av behandling av pulmonell arteriell hypertension.I händelse av klinisk försämring trots behandling med Revatio, bör behandlingsalternativ övervägas.
Dosering
Vuxna
Den rekommenderade dosen är 20 mg tre gånger om dagen (TID). För patienter som glömmer att ta Revatio ska läkare råda att ta en dos så snart som möjligt och sedan fortsätta med den normala dosen. Patienter ska inte ta en dubbel dos för att kompensera för en glömd dos.
Pediatrisk population (1 till 17 år)
För barn i åldrarna 1-17 år är den rekommenderade dosen för patienter ≤ 20 kg 10 mg tre gånger om dagen och för patienter> 20 kg är det 20 mg tre gånger om dagen. Hos barn med pulmonell arteriell hypertoni (Pulmonell arteriell hypertoni, PAH) doser högre än de rekommenderade bör inte användas (se även avsnitt 4.4 och 5.1). 20 mg tabletterna ska inte användas i fall där 10 mg ska ges tre gånger om dagen (TID) till yngre patienter. Andra läkemedelsformer är tillgängliga för administrering till patienter som väger ≤ 20 kg och andra yngre patienter som inte kan svälja tabletter.
Patienter som behandlas med andra läkemedel
I allmänhet bör dosjusteringar endast göras efter en "noggrann nytta-riskbedömning. En dosreduktion till 20 mg två gånger dagligen bör övervägas vid administrering av sildenafil till patienter som redan behandlas med läkemedelshämmare. CYP3A4, såsom erytromycin eller saquinavir. En dosreduktion till 20 mg en gång dagligen rekommenderas vid samtidig administrering med mer potenta CYP3A4-hämmare, såsom klaritromycin, telitromycin och nefazodon. För användning av sildenafil med flera hämmare. Potenta CYP3A4, se avsnitt 4.3. Dosjusteringar kan behövas när sildenafil administreras samtidigt med CYP3A4-inducerare (se avsnitt 4.5).
Särskilda populationer
Äldre (≥ 65 år)
Dosjusteringar krävs inte hos äldre patienter. Klinisk effekt mätt på gångavstånd på 6 minuter kan vara lägre hos äldre patienter.
Nedsatt njurfunktion
Hos patienter med nedsatt njurfunktion, inklusive de med allvarligt nedsatt funktion (kreatininclearance
Nedsatt leverfunktion
Inga justeringar av startdosen krävs hos patienter med nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A och B). En dosreduktion till 20 mg två gånger dagligen bör endast övervägas efter noggrann risk-nytta-bedömning om behandlingen inte tolereras väl.
Revatio är kontraindicerat hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) (se avsnitt 4.3).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Revatio hos barn under 1 år har inte fastställts. Det finns inga tillgängliga data.
Avbrytande av behandlingen
Begränsade data tyder på att plötslig utsättning av Revatio inte är förknippad med plötslig försämring av pulmonell arteriell hypertension, men vid plötslig klinisk försämring vid uttag av läkemedlet rekommenderas en gradvis dosreduktion. Intensiv övervakning rekommenderas under utsättningsperioden.
Administreringssätt
Revatio är endast för användning nu | e. Tabletterna ska tas med cirka 6 till 8 timmars mellanrum, på full eller tom mage.
04.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Samtidig administrering med kväveoxiddonatorer (t.ex. amylnitrat) eller med nitrater i vilken form som helst är kontraindicerad på grund av nitrats hypotensiva effekter (se avsnitt 5.1).
Samtidig administrering av PDE5-hämmare, inklusive sildenafil, med guanylatcyklasstimulantia, såsom riociguat, är kontraindicerat eftersom det kan leda till symptomatisk hypotoni (se avsnitt 4.5).
Kombination med mer potenta CYP3A4 -hämmare (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) (se avsnitt 4.5).
Patienter som har tappat syn på ett öga på grund av icke-arteritisk främre ischemisk optisk neuropati (Icke-arteritisk främre ischemisk optisk neuropati, NAION), oavsett om denna händelse var relaterad till tidigare användning av en PDE5 -hämmare (se avsnitt 4.4).
Sildenafils säkerhet har inte studerats i följande patientgrupper och dess användning är därför kontraindicerad:
Allvarligt nedsatt leverfunktion,
Ny historia av stroke eller hjärtinfarkt,
Svår hypotoni (blodtryck
04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning
Effekten av Revatio har inte fastställts hos patienter med svår pulmonell arteriell hypertension (funktionell klass IV). Om den kliniska situationen förvärras bör behandlingar som rekommenderas i den allvarliga fasen av sjukdomen (t.ex. epoprostenol) övervägas (se Fördel / riskbalans för sildenafil har inte fastställts hos patienter med pulmonell arteriell hypertension i WHO -funktionsklass I.
Studier har utförts med sildenafil i former av pulmonell arteriell hypertoni (Pulmonell arteriell hypertoni, PAH) relaterad till primär (idiopatisk) sjukdom och i former av PAH associerad med bindvävssjukdom eller medfödd hjärtsjukdom (se avsnitt 5.1). Användning av sildenafil i andra former av PAH rekommenderas inte.
I den långsiktiga förlängningsstudien för barn observerades en ökning av dödsfall hos patienter som fick högre doser än rekommenderade. Därför ska högre doser än rekommenderade inte användas till pediatriska patienter med PAH (se även avsnitt 4.2 och 5.1).
Retinitis pigmentosa
Säkerheten vid användning av sildenafil har inte studerats hos patienter med kända ärftliga degenerativa störningar i näthinnan, t.ex. retinit pigmentosa (en minoritet av dessa patienter har genetiska störningar i retinala fosfodiesteraser) och därför rekommenderas inte dess användning.
Vasodilaterande verkan
Vid förskrivning av sildenafil bör läkare noga överväga om de milda till måttliga vasodilaterande effekterna av sildenafil kan ha negativa konsekvenser hos patienter med vissa underliggande tillstånd, t.ex. hypotensiva patienter, vätskebristade patienter, med allvarlig flödesobstruktion. Vänster kammare eller autonom dysfunktion (se avsnitt 4.4).
Kardiovaskulära riskfaktorer
Under perioden efter marknadsföring av sildenafil hos manliga personer med erektil dysfunktion har allvarliga kardiovaskulära händelser, inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, plötslig hjärtdöd, ventrikulär arytmi, cerebrovaskulär blödning, övergående ischemisk attack, hypertoni och hypotoni i tidsförening rapporterats. "Användning av sildenafil. De flesta, men inte alla, av dessa patienter hade redan existerande kardiovaskulära riskfaktorer. Många händelser har rapporterats inträffa under eller strax efter samlag och några strax efter sildenafil" i avsaknad av sexuell aktivitet. Det är inte möjligt att avgöra om dessa händelser är direkt relaterade till dessa eller andra faktorer.
Priapism
Sildenafil ska användas med försiktighet till patienter med anatomiska deformationer av penis (t.ex. angulering, cavernös fibros eller Peyronies sjukdom) eller till patienter med tillstånd som kan predisponera för priapism (t.ex. skivcellsanemi, multipelt myelom eller leukemi).
Långvariga erektioner och priapism har rapporterats efter marknadsföring med sildenafil. Om erektionen kvarstår i mer än 4 timmar ska patienten omedelbart uppsöka läkare. Om priapism inte behandlas omedelbart kan penisvävnadsskador uppstå. Och permanent förlust av erektil funktion (se avsnitt 4.8).
Vasoklusiv kris hos patienter med sicklecellanemi
Sildenafil ska inte användas till patienter med pulmonell hypertoni som är sekundär till sicklecellanemi. I en klinisk studie rapporterades fall av vaso-ocklusiva anfall som kräver sjukhusvistelse oftare av patienter som tog Revatio än de som fick placebo, vilket ledde till att studien avbröts i förtid.
Händelser relaterade till visuell funktion
Fall av synstörningar har rapporterats spontant i samband med användning av sildenafil och andra PDE5-hämmare. Fall av icke-arteritisk främre ischemisk optisk neuropati, ett sällsynt tillstånd, har rapporterats både spontant och i en observationsstudie i samband med "användning av sildenafil och andra PDE5 -hämmare (se avsnitt 4.8). Vid plötslig synstörning ska Revatio avbrytas omedelbart och alternativ behandling övervägas (se avsnitt 4.3).
Alfa blockerare
Försiktighet krävs när sildenafil ges till patienter som behandlas med en alfa-blockerare eftersom samtidig administrering kan orsaka symtomatisk hypotoni hos mottagliga individer (se avsnitt 4.5). För att minimera utvecklingen av postural hypotoni bör patienter ha hemodynamiskt stabiliserats med alfa-blockerande behandling innan behandling med sildenafil påbörjas. Läkare bör råda patienterna vad de ska göra om de har symptom på postural hypotoni.
Blödningsstörningar
Studier på mänskliga trombocyter indikerar att sildenafil förstärker blodplättshämmande effekten av natriumnitroprussid in vitro. Det finns ingen information om säkerheten vid administrering av sildenafil till patienter med blödningsstörningar eller med aktivt magsår.
Därför ska sildenafil endast ges till dessa patienter efter en "noggrann risk-nytta-bedömning".
K -vitaminantagonister
Hos patienter med pulmonell arteriell hypertension kan en ökad risk för blödning uppstå när behandling med sildenafil påbörjas hos patienter som redan tar en vitamin K -antagonist, särskilt hos patienter med pulmonell arteriell hypertension sekundär till bindvävssjukdom.
Veno-ocklusiv sjukdom
Inga data finns tillgängliga om sildenafil hos patienter med pulmonell hypertoni associerad med veno-ocklusiv lungsjukdom. Emellertid har fall av livshotande lungödem rapporterats med vasodilatatorer (främst prostacyklin) som används hos dessa patienter. Om tecken på lungödem uppstår när sildenafil administreras till patienter med pulmonell hypertoni, bör därför risken för associerad veno-ocklusiv sjukdom övervägas.
Galaktosintolerans
Laktosmonohydrat finns i filmdrageringen av tabletterna. Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta detta läkemedel.
Användning av sildenafil med bosentan
Sildenafils effekt hos patienter som redan behandlas med bosentan har inte visats med säkerhet (se avsnitt 4.5 och 5.1).
Samtidig användning med andra PDE5 -hämmare
Säkerhet och effekt av sildenafil vid administrering tillsammans med andra PDE5 -hämmare, inklusive Viagra, har inte studerats hos patienter med pulmonell arteriell hypertoni.
Samtidig användning av sådana läkemedel rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5).
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion
Andra läkemedels effekter på sildenafil
Utbildning in vitro
Sildenafil metaboliseras främst av cytokrom P450 (CYP) isoenzymer 3A4 (huvudväg) och 2C9 (sekundär väg). Därför kan hämmare av dessa isoenzymer minska clearance av sildenafil och inducerare av dessa isoenzymer kan öka clearance av sildenafil. För doseringsrekommendationer, se avsnitt 4.2 och 4.3.
Utbildning in vivo
Samtidig administrering av oral sildenafil och intravenös epoprostenol utvärderades (se avsnitt 4.8 och 5.1).
Effekten och säkerheten för sildenafil som administreras tillsammans med andra behandlingar för pulmonell arteriell hypertension (t.ex. ambrisentan, iloprost) har inte studerats i kontrollerade kliniska prövningar. Därför rekommenderas försiktighet vid samtidig administrering.
Sildenafils säkerhet och effekt vid samtidig administrering med andra PDE-5-hämmare har inte studerats hos patienter med pulmonell arteriell hypertoni (se avsnitt 4.4).
Populationsfarmakokinetisk analys utförd i kliniska studier av pulmonell arteriell hypertension indikerar en minskning av sildenafils clearance och / eller en ökning av oral biotillgänglighet vid administrering tillsammans med CYP3A4-substrat och efter kombinationen av CYP3A4-substrat med betablockerare. Dessa var de enda faktorerna med en statistiskt signifikant inverkan på farmakokinetiken för sildenafil hos patienter med pulmonell arteriell hypertoni. Exponeringen för sildenafil hos patienter behandlade med CYP3A4-substrat och CYP3A4-substrat plus betablockerare var 43% respektive 66% högre än hos patienter som inte fick dessa läkemedelsklasser. Till sildenafil var 5 gånger större med 80 mg tre gånger daglig dos än exponeringen som uppnås med 20 mg tre gånger daglig dos. Detta koncentrationsintervall motsvarar den "ökning av sildenafilexponering" som observerats i kliniska studier. , itrakonazol, ritonavir).
Induktorer av CYP3A4 verkar ha en signifikant inverkan på farmakokinetiken för sildenafil hos patienter med pulmonell arteriell hypertoni och detta bekräftades i interaktionsstudien in vivo utförs med bosentan, en CYP3A4 -inducerare.
Samtidig administrering av bosentan (måttlig inducerare av CYP3A4, CYP2C9 och eventuellt även CYP2C19) 125 mg två gånger dagligen och sildenafil 80 mg tre gånger dagligen (kl. stabilt läge), utfördes i 6 dagar hos friska frivilliga resulterade i en minskning av AUC för sildenafil med 63%. sildenafil 20 mg tre gånger dagligen tillsatt till en stabil dos bosentan (62,5 mg - 125 mg två gånger dagligen) indikerade en minskning av sildenafils exponering vid samtidig administrering bosentan, liknande den som observerats hos friska frivilliga (se avsnitt 4.4 och 5.1).
Sildenafils effekt bör övervakas noggrant hos patienter som samtidigt använder starka CYP3A4 -inducerare, såsom karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, johannesört och rifampicin.
Samtidig administrering av ritonavir, en HIV-proteashämmare och mycket specifik cytokrom P450-hämmare, vid steady state (500 mg två gånger / dag) och sildenafil (100 mg engångsdos), resulterade i en ökning med 300 % (4-faldigt) sildenafil Cmax och en 1000% (11-faldig) ökning av plasmasildenafil AUC. Vid 24 timmar var sildenafils plasmanivåer fortfarande cirka 200 ng / ml, jämfört med cirka 5 ng / ml som detekterades när sildenafil administrerades ensam. Detta resultat överensstämmer med markerade effekter som ritonavir har på ett stort antal cytokrom P450-substrat Baserat på dessa farmakokinetiska resultat är samtidig administrering av sildenafil och ritonavir kontraindicerat hos patienter med pulmonell arteriell hypertension (se avsnitt 4.3).
Samtidig administrering (1200 mg tre gånger dagligen) av saquinavir, en HIV-proteashämmare och hämmare av CYP3A4 och sildenafil (100 mg engångsdos) resulterade i en 140% ökning av sildenafil Cmax. Och en 210% ökning av sildenafil AUC Sildenafil förändrade inte farmakokinetiken för saquinavir För dosrekommendationer, se avsnitt 4.2.
När en enda 100 mg dos sildenafil administrerades samtidigt med erytromycin, en måttlig CYP3A4-hämmare, vid steady state (500 mg två gånger dagligen i 5 dagar), ökade den systemiska exponeringen för sildenafil (AUC) med 182%. För doseringsrekommendationer, se avsnitt 4.2. Hos friska manliga frivilliga fanns ingen effekt av azitromycin (500 mg / dag i 3 dagar) på AUC, Cmax, Tmax, elimineringskonstant eller halveringstid för sildenafil eller dess huvudsakliga cirkulerande metabolit. Ingen justering av den cirkulerande metaboliten krävs Dosering. Samtidig administrering av cimetidin (800 mg), en cytokrom P450-hämmare och ospecifik CYP3A4-hämmare och sildenafil (50 mg) hos friska frivilliga, resulterade i en ökning av plasmakoncentrationerna av sildenafil med 56%. En dosjustering.
De mer potenta av CYP3A4 -hämmarna, såsom ketokonazol och itrakonazol, förväntas ha effekter som liknar ritonavir (se avsnitt 4.3) CYP3A4 -hämmare som klaritromycin, telitromycin och nefazodon förväntas ha en mellanliggande effekt mellan ritonavir och CYP3A4 hämmare som saquinavir eller erytromycin, medan en 7-faldig ökning av läkemedelsexponering antas. Därför rekommenderas dosjusteringar när CYP3A4 -hämmare används (se avsnitt 4.2).
Befolkningsfarmakokinetisk analys hos patienter med pulmonell arteriell hypertension föreslog att samtidig administrering av betablockerare och CYP3A4-substrat kan orsaka en ytterligare ökning av sildenafils exponering jämfört med när CYP3A4-substrat administrerades ensamma.
Grapefruktjuice är en svag hämmare av CYP3A4 i tarmväggens metabolism och kan därför leda till blygsamma ökningar av sildenafils plasmanivåer. Ingen dosjustering är nödvändig, men samtidig användning av sildenafil och grapefruktjuice rekommenderas inte.
Enstaka administrering av antacida (magnesiumhydroxid / aluminiumhydroxid) förändrade inte biotillgängligheten för sildenafil.
Samtidig administrering av orala preventivmedel (etinylestradiol 30 mikrogram och levonorgestrel 150 mikrogram) förändrade inte farmakokinetiken för sildenafil.
Nicorandil är en hybrid som fungerar som nitrat och som ett läkemedel som aktiverar kaliumkanaler. Som nitrat kan det orsaka allvarliga interaktioner när det ges tillsammans med sildenafil (se avsnitt 4.3).
Sildenafils effekter på andra läkemedel
Utbildning in vitro
Sildenafil är en svag hämmare av cytokrom P450 isoenzymer: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 och 3A4 (IC50> 150 μM).
Det finns inga data om interaktioner mellan sildenafil och ospecifika fosfodiesterashämmare, såsom teofyllin eller dipyridamol.
Utbildning in vivo
Inga signifikanta interaktioner observerades när sildenafil (50 mg) administrerades samtidigt med tolbutamid (250 mg) eller warfarin (40 mg), som båda metaboliseras av CYP2C9.
Sildenafil hade ingen signifikant effekt på atorvastatinexponeringen (11% ökning av AUC) vilket tyder på att sildenafil inte har någon kliniskt relevant effekt på CYP3A4. Inga interaktioner observerades mellan sildenafil (100 mg engångsdos) och acenokumarol.
Sildenafil (50 mg) förstärkte inte ökningen av blödningstiden orsakad av acetylsalicylsyra (150 mg).
Sildenafil (50 mg) förstärkte inte de hypotensiva effekterna av alkohol hos friska frivilliga med högsta blodalkoholnivåer i genomsnitt 80 mg / dl.
I en studie på friska frivilliga resulterade sildenafil i steady state (80 mg tre gånger dagligen) i en ökning med AUC för bosentan med 50% (125 mg två gånger dagligen). En studie på vuxna PAH -patienter på bakgrundsterapi med bosentan (62,5 mg - 125 mg två gånger dagligen) indikerade en ökning (20% (95% KI: 9,8 - 30,8) av AUC för bosentan vid samtidig administrering med sildenafil vid steady state (20 mg tre gånger dagligen), vilket är mindre än det som observerats hos friska volontärer vid samtidig administrering med sildenafil 80 mg tre gånger dagligen (se avsnitt 4.4 och 5.1).
I en specifik interaktionsstudie, där sildenafil (100 mg) administrerades samtidigt med amlodipin till hypertensiva patienter, var den ytterligare minskningen av systoliskt blodtryck i ryggen 8 mmHg. Motsvarande ytterligare minskning av diastoliskt blodtryck i ryggläge var 7 mmHg Dessa ytterligare blodtryckssänkningar var jämförbara med de som sågs när sildenafil administrerades ensamt till friska frivilliga.
I tre specifika interaktionsstudier administrerades alfa-blockeraren doxazosin (4 mg och 8 mg) och sildenafil (25 mg, 50 mg eller 100 mg) samtidigt till patienter med godartad prostatahypertrofi (BPH) som stabiliserades med terapi. I dessa studiepopulationer ytterligare genomsnittliga minskningar av systoliskt och diastoliskt blodtryck i ryggen på 7/7 mmHg, 9/5 mmHg respektive 8/4 mmHg och ytterligare minskningar av stående blodtryck observerades. 6/6 mmHg, 11/4 mmHg och 4/5 mmHg När sildenafil och doxazosin administrerades tillsammans till patienter som stabiliserats på doxazosinbehandling, har det förekommit sällsynta rapporter om patienter som upplevt symptomatisk postural hypotoni.
Dessa fall inkluderade yrsel och yrsel, men inte synkope. Samtidig administrering av sildenafil och alfa-blockerare till behandlade patienter kan orsaka symtomatisk hypotoni hos mottagliga personer (se avsnitt 4.4).
Sildenafil (100 mg engångsdos) förändrade inte steady state -farmakokinetiken för HIV -proteashämmaren, saquinavir, som är ett substrat / hämmare av CYP3A4.
I överensstämmelse med de fastställda effekterna på kväveoxiden / cGMP-vägen (se avsnitt 5.1) har sildenafil observerats för att förstärka de hypotensiva effekterna av nitrater och därför är samtidig administrering med kväveoxiddonatorer eller nitrater i någon form kontraindicerad (se avsnitt 4.3) .
Riociguat: Prekliniska studier har visat en additiv systemisk blodtryckssänkande effekt när PDE5 -hämmare kombinerades med riociguat. Kliniska studier har visat att riociguat ökar den hypotensiva effekten av PDE5 -hämmare Det fanns inga tecken på en gynnsam klinisk effekt av kombinationen i den studerade populationen. Samtidig användning av riociguat med PDE5 -hämmare, inklusive sildenafil, är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
Sildenafil hade ingen kliniskt signifikant inverkan på plasmanivåerna av orala preventivmedel (etinylestradiol 30 mcg och levonorgestrel 150 mcg).
Pediatrisk population
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.
04.6 Graviditet och amning
Kvinnor i fertil ålder och preventivmedel hos män och kvinnor
På grund av bristen på data om effekterna av Revatio hos gravida kvinnor rekommenderas Revatio inte för kvinnor i fertil ålder om de inte också använder lämpliga preventivmedel.
Graviditet
Inga data finns tillgängliga om användning av sildenafil hos gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter med avseende på graviditet och embryonal / fosterutveckling. Djurstudier har visat toxicitet vid postnatal utveckling (se avsnitt 5.3).
På grund av brist på data ska Revatio inte användas till gravida kvinnor om det inte är absolut nödvändigt.
Matdags
Det är inte känt om sildenafil passerar över i bröstmjölk. Revatio ska inte ges till kvinnor som ammar.
Fertilitet
Icke-kliniska data avslöjade ingen särskild fara för människor baserat på konventionella fertilitetsstudier (se avsnitt 5.3).
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Revatio påverkar måttligt förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.
Eftersom yrsel och störd syn rapporterades i kliniska prövningar med sildenafil, bör patienterna vara medvetna om hur de reagerar på Revatio innan de kör bil eller använder maskiner.
04.8 Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
I den avgörande placebokontrollerade studien av Revatio vid pulmonell arteriell hypertension randomiserades totalt 207 patienter till och behandlades med Revatio i doser om 20 mg, 40 mg eller 80 mg TID och 70 patienter randomiserades till placebo. Behandlingstiden var var 12 veckor. Hos patienter som behandlades med sildenafil i doser på 20 mg, 40 mg och 80 mg TID var den totala frekvensen av behandlingen avbruten 2,9%, 3,0% respektive 8,5% jämfört med 2,9% med placebo. Av de 277 patienter som behandlades i den centrala studien var 259 inskrivna i en långsiktig förlängningsstudie. Doser upp till 80 mg tre gånger om dagen administrerades (4 gånger den rekommenderade dosen på 20 mg). tre gånger om dagen) och efter 3 år gav 87% av 183 patienter som genomgick studiebehandling tog Revatio 80 mg TID.
I en placebokontrollerad studie utförd med Revatio som tilläggsbehandling till intravenös epoprostenol vid pulmonell arteriell hypertoni, behandlades totalt 134 patienter med Revatio (förinställd titrering från 20 mg och över till 40 mg och sedan till 80 mg, tre gånger dagligen, baserat på tolerabilitet) och epoprostenol och 131 patienter behandlades med placebo och epoprostenol. Behandlingstiden var 16 veckor. Den totala frekvensen av behandlingavbrott hos patienter behandlade med sildenafil / epoprostenol på grund av biverkningar var 5,2% jämfört med 10,7% hos placebo / epoprostenolbehandlade patienter. Tidigare orapporterade biverkningar, som förekom oftare i behandlingsgruppen sildenafil / epoprostenol, var okulär hyperemi, dimsyn, nästäppa, nattliga svettningar, ryggsmärta och muntorrhet. Kända biverkningar som huvudvärk, ansiktsrödning, smärta i extremiteter och ödem observerades oftare hos patienter behandlade med sildenafil / epoprostenol än hos placebo / epoprostenolbehandlade patienter. Av försökspersonerna som slutförde den första studien var 242 inskrivna i en långsiktig förlängningsstudie. Doser upp till 80 mg TID administrerades och efter 3 år tog 68% av 133 patienter som genomgick studiebehandling Revatio 80 mg TID.
I de två placebokontrollerade studierna var biverkningarna i allmänhet milda till måttliga i svårighetsgrad. De vanligaste rapporterade biverkningarna i samband med användning av Revatio (procentandel större än eller lika med 10%) jämfört med placebo var huvudvärk, rodnad, dyspepsi, diarré och smärta i extremiteterna.
Tabell över biverkningar
Biverkningar som inträffade med> 1% hos patienter som behandlats med Revatio och som var vanligare (skillnad> 1%) med Revatio i den avgörande pivotala studien eller den samlade data för Revatio, som täckte både placebokontrollerade studier av pulmonell arteriell hypertoni, vid doser på 20, 40 eller 80 mg TID, listas i tabellen nedan grupperade efter klass och frekvens (mycket vanligt (≥ 1/10), vanligt (≥ 1/100 till
Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningar i fallande allvarlighetsgrad.
Erfarenhetsrapporter efter marknadsföring anges kursivt.
* Dessa biverkningar / reaktioner har rapporterats hos patienter som får sildenafil för manlig erektil dysfunktion (DEM).
Pediatrisk population
I den placebokontrollerade studien av Revatio hos patienter i åldern 1-17 år med pulmonell arteriell hypertension behandlades totalt 174 patienter tre gånger dagligen med lågdos Revatio-behandlingar (10 mg hos patienter> 20 kg; inga patienter ≤ 20 kg fick den låga dosen), medium (10 mg hos patienter ≥ 8-20 kg; 20 mg hos patienter ≥ 20-45 kg; 40 mg hos patienter> 45 kg) eller höga (20 mg hos patienter ≥ 8-20 kg; 40 mg hos patienter ≥ 20-45 kg; 80 mg hos patienter> 45 kg) och 60 behandlades med placebo.
Biverkningsprofilen som observerades i denna pediatriska studie överensstämde i allmänhet med vuxnas (se tabell ovan). De vanligaste biverkningarna som uppträdde (med en frekvens ≥ 1%) hos patienter som behandlades med Revatio (kombinerade doser) och med en frekvens> 1% hos patienter som behandlades med placebo var feber, övre luftvägsinfektioner (11,5% vardera), kräkningar ( 10,9%), ökad erektion (inklusive spontan penis erektion hos män) (9,0%), illamående, bronkit (4,6% vardera), faryngit (4,0%), rinorré (3,4%) och lunginflammation, rinit (2,9% vardera).
Av de 234 barn som behandlats i den korttids placebokontrollerade studien gick 220 in i den långsiktiga förlängningsstudien. Ämnen som fick aktiv sildenafilterapi fortsatte med samma behandlingsregim, medan de i placebogruppen i korttidsstudien randomiserades om till sildenafilbehandling. De vanligaste biverkningarna som rapporterats under hela kort- och långtidsstudierna var i allmänhet liknande de som ses i den korta studien. Biverkningar rapporterade hos> 10%av 229 sildenafilbehandlade försökspersoner (kombinerad dosgrupp, inklusive 9 patienter som inte hade fortsatt i långtidsstudien) var: infektion i övre luftvägarna (31%), huvudvärk (26%), kräkningar ( 22%), bronkit (20%), faryngit (18%), pyrexi (17%), diarré (15%), influensa och epistax (12%vardera). De flesta av dessa biverkningar ansågs vara lätta till måttliga i svårighetsgrad.
Allvarliga biverkningar rapporterades hos 94 (41%) av de 229 patienterna som fick sildenafil. Av de 94 försökspersoner som rapporterade en allvarlig biverkning var 14/55 försökspersoner (25,5%) i lågdosgruppen, 35/74 försökspersoner (47,3%) i medeldosgruppen och 45/100 försökspersoner (45%) till de höga dosgrupp. De vanligaste allvarliga biverkningarna som rapporterats med frekvensen ≥1% hos patienter som fick sildenafil (kombinerade doser) var: lunginflammation (7,4%), hjärtsvikt, pulmonell hypertoni (5,2% vardera), infektion i övre luftvägarna (3,1%), höger ventrikelsvikt, gastroenterit (2,6% vardera), synkope, bronkit, bronkopneumoni, pulmonell arteriell hypertoni (2,2% vardera), bröstsmärta, tandkaries (1,7% vardera), kardiogen chock, viral gastroenterit, urinvägsinfektion (1,3% vardera) .
Följande allvarliga biverkningar ansågs behandlingsrelaterade: enterokolit, anfall, överkänslighet, stridor, hypoxi, sensorineural hörselnedsättning och ventrikulär arytmi.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Rapportering av misstänkta biverkningar som inträffar efter godkännande av läkemedlet är viktigt eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av läkemedlets nytta / riskbalans.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet.
04.9 Överdosering
I volontärstudier med enstaka doser upp till 800 mg var biverkningarna liknande de som setts med lägre doser, men incidensen och svårighetsgraden av händelser ökade. Med enkeldoser på 200 mg ökade incidensen av biverkningar (huvudvärk, rodnad, yrsel, dyspepsi, nästäppa och synstörningar).
Vid överdosering bör nödvändiga standardstödjande åtgärder vidtas.
Hemodialys påskyndar inte renal clearance eftersom sildenafil är starkt bundet till plasmaproteiner och inte elimineras i urinen.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Urologi, Läkemedel som används vid erektil dysfunktion, ATC -kod: G04B E03
Handlingsmekanism
Sildenafil är en potent selektiv hämmare av cGMP-specifikt fosfodiesteras typ 5 (PDE5), enzymet som ansvarar för nedbrytningen av cGMP.Förutom närvaron av detta enzym i penisens karvenösa kropp finns PDE5 också i glattmuskeln av kärlen Därför ökar sildenafil cGMP i pulmonella vaskulära glattmuskelceller vilket resulterar i avslappning.För patienter med pulmonell arteriell hypertoni kan detta leda till vasodilatation av lungkärlbädden och, i mindre utsträckning, vasodilatation av den systemiska cirkulationen.
Farmakodynamiska effekter
Studier in vitro visat att sildenafil har en selektivitet för PDE5. Dess effekt är högre för PDE5 än för andra fosfodiesteraser. Den har en 10 gånger högre selektivitet än den för PDE6, som är involverad i fototransduktion av näthinnan. Den har en selektivitet 80 gånger högre än för PDE1 och över 700 gånger för PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 och 11. Specifikt är selektiviteten för sildenafil för PDE5 4000 gånger högre än för PDE3, specifikt cAMP -fosfodiesterasisoenzym involverat i kontrollen av hjärtkontraktilitet.
Sildenafil orsakar milda och övergående minskningar av systemiskt blodtryck som i de flesta fall inte leder till kliniska effekter. Efter kronisk administrering av 80 mg tre gånger dagligen hos patienter med systemisk hypertoni var den genomsnittliga förändringen i systoliskt och diastoliskt tryck från baslinjen en minskning med 9,4 mmHg respektive 9,1 mmHg. Efter kronisk administrering av 80 mg tre gånger om dagen hos patienter med lungsjukdom arteriell hypertension observerades mindre effekter av blodtryckssänkning (en minskning av både systoliskt och diastoliskt blodtryck med 2 mmHg). Vid den rekommenderade dosen på 20 mg tre gånger om dagen sågs inga minskningar av systoliskt blodtryck eller diastoliskt.
Administrering av enstaka orala doser av sildenafil upp till 100 mg till friska frivilliga gav inga kliniskt relevanta effekter på EKG Efter kronisk administrering av 80 mg tre gånger dagligen till patienter med pulmonell arteriell hypertension rapporterades inga kliniskt relevanta effekter till EKG.
I en studie om de hemodynamiska effekterna av en engångsdos på 100 mg sildenafil hos 14 patienter med svår kranskärlssjukdom (Kranskärlssjukdom, CAD) (stenos av minst en "kransartär> 70%), medelvärden för systoliskt och diastoliskt blodtrycksvärde i vila sjönk med 7% respektive 6% från baslinjen. Systoliskt genomsnittligt pulstryck minskade med 9% hjärtflöde och försämrade inte blodcirkulationen genom stenotiska kranskärl.
I vissa ämnen, med hjälp av Farnsworth-Munsell 100 HUE-testet, en "timme efter administrering av en 100 mg dos, detekterades små och övergående förändringar i färguppfattningen (blå / grön), utan uppenbara effekter. 2 timmar efter administrering. Det antas att mekanismen bakom denna förändring i färguppfattning är relaterad till hämning av PDE6, som är involverad i fototransduktionskaskaden i näthinnan. Sildenafil förändrar inte synskärpa eller färgkänsla.I en placebokontrollerad studie på ett litet antal patienter (n = 9) med dokumenterad tidig åldersrelaterad makuladegeneration visade användningen av sildenafil (enstaka dos på 100 mg) ingen kliniskt signifikant förändringar av de synprov som utförts (synskärpa, Amsler reticle, förmåga att uppfatta färger med simulering av trafikljus, Humphrey perimetri och fotostress).
Klinisk effekt och säkerhet
Effekt hos vuxna patienter med pulmonell arteriell hypertension (PAH)
En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie genomfördes på 278 patienter med primär pulmonell arteriell hypertension, pulmonell arteriell hypertension associerad med bindvävssjukdom och pulmonell arteriell hypertension efter kirurgisk reparation av medfödda hjärtskador. Randomiserad till en av fyra behandlingsgrupper : placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg eller sildenafil 80 mg, tre gånger dagligen. Av de 278 randomiserade patienterna fick 277 minst en dos av studieläkemedel. Studiepopulationen bestod av 68 (25%) män och 209 ( 75%) kvinnor med en medelålder på 49 år (intervall: 18-81 år) och med en 6-minuters avståndsmätning vid baslinjen mellan 100 och 450 meter (inklusive) (genomsnitt = 344 meter). Primär pulmonell hypertension diagnostiserades hos 175 patienter (63%), pulmonell arteriell hypertension med bindvävssjukdom diagnostiserades hos 84 patienter (30%) och pulmonell arteriell hypertoni efter operation diagnostiserades hos 18 patienter (7%) som reparerade medfödda hjärtmissbildningar . De flesta av patienterna var i WHO Functional Class II (107/277; 39%) eller III (160/277; 58%) med ett genomsnittligt gångavstånd på 6 minuter vid baslinjen på 378 respektive 326 meter; färre patienter var i klass I (1/277; 0,4%) eller IV (9/277; 3%). Patienter med vänster kammars utstötningsfraktion vänster kammare
Sildenafil (eller placebo) tillsattes till patienternas bakgrundsterapi som kunde ha inkluderat en kombination av antikoagulantia, digoxin, kalciumkanalblockerare, diuretika eller syre. Användning av prostacyklin, prostacyklinanaloger och endotelinreceptorantagonister var inte tillåten som tilläggsbehandling och tillägg av arginin var inte heller tillåtet. Patienter som inte svarade på tidigare behandling med bosentan uteslöts från studien.
Det primära effektmåttet var förändringen från baslinjen på 6 minuters gångavstånd (6MWD) efter 12 veckor. En statistiskt signifikant ökning av 6MWD observerades i alla 3. sildenafilbehandlade grupper jämfört med placebo. De placebokorrigerade ökningarna i 6MWD var 45 meter (s
Vid analys av WHO: s funktionsklass observerades en statistiskt signifikant ökning av 6MWD i dosgruppen på 20 mg. För klass II och III observerades placebokorrigerade ökningar på 49 meter (p = 0,0007) respektive 45 meter (p = 0,0031).
Förbättringen i 6MWD var påtaglig efter 4 veckors behandling och denna effekt bibehölls vid vecka 8 och 12. Resultaten var generellt konsekventa i undergrupperna baserade på etiologi (primär pulmonell arteriell hypertoni och associerad med bindvävssjukdom), WHO: s funktionsklass, kön , ras, geografiskt område, medel pulmonellt artärtryck (betyder pulmonellt artärtryck - mPAP) och pulmonal kärlresistensindex (Pulmonärt kärlresistensindex - PVRI).
Patienter med alla doser av sildenafil uppnådde statistiskt signifikanta minskningar av genomsnittligt pulmonellt artärtryck (mPAP) och lungvaskulärt motstånd (PVR) jämfört med patienter som behandlats med placebo. Effekterna av placebokorrigerad behandling på mPAP var - 2,7 mmHg (p = 0,04), - 3,0 mmHg (p = 0,01) och - 5,1 mmHg (p
En större andel patienter som fick var och en av sildenafil -doserna (dvs. 28%, 36%och 42%av patienterna som tog sildenafil i doser på 20 mg, 40 mg respektive 80 mg TID) visade förbättring till minst en WHO -funktionsklass vid 12 veckor, jämfört med placebo (7%). De respektive oddskvoten var 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) och 5,75 (p
Långsiktiga överlevnadsdata i den naiva befolkningen
Patienter som var inskrivna i den centrala studien var berättigade att delta i en öppen långsiktig förlängningsstudie. Efter 3 år tog 87% av patienterna en dos på 80 mg TID. Totalt 207 patienter behandlades med Revatio i huvudstudien och deras långsiktiga överlevnad utvärderades i minst 3 år.I denna population, Kaplan -Meieröverlevnadsuppskattningar vid 1, 2 och 3 år var 96%, 91%respektive 82%. Hos patienter med WHO funktionell klass II vid baslinjen var överlevnaden vid 1, 2 och 3 år 99%, 91%och 84% respektive för patienter med WHO funktionell klass III vid baslinjen var det 94%, 90%respektive 81%.
Effekt hos vuxna patienter med pulmonell arteriell hypertoni (när Revatio används i kombination med epoprostenol)
En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie utfördes på 267 patienter med intravenös epoprostenolstabiliserad pulmonell arteriell hypertension. Patienter med pulmonell arteriell hypertension inkluderade de med primär pulmonell arteriell hypertension (212/267; 79%) och med pulmonell arteriell hypertension associerad med bindvävssjukdom (55/267; 21%). De flesta patienterna var WHO Functional Class II (68/267; 26%) eller III (175/267; 66%); ett antal patienter var i funktionsklass I (3/ 267; 1%) eller IV (16/267; 6%) vid baslinjen; för ett litet antal patienter (5/267; 2%) var WHO: s funktionsklass inte not.
Patienter randomiserades till placebo eller sildenafilbehandling (med förutbestämd titrering från 20 mg och ökande till 40 mg upp till 80 mg, tre gånger dagligen, baserat på tolerabilitet) när de används i kombination med epoprostenol intravenöst intravenöst.
Den primära effektmåttet var förändringen från baslinjen till vecka 16 i 6-minuters gångavståndstest. Det fanns en statistiskt signifikant klinisk fördel med sildenafil jämfört med placebo på en 6-minuters gångavstånd. Placebokorrigerad medelökning över ett avstånd på 26 meter observerades till förmån för sildenafil (95% CI: 10,8, 41,2) (p = 0,0009). För patienter med en baslinje gångavstånd ≥ 325 meter var behandlingseffekten 38,4 meter till förmån för sildenafil; för patienter med ett avstånd som gick vid baslinjen
Patienter som behandlades med sildenafil uppnådde en statistiskt signifikant minskning av genomsnittligt pulmonärt blodtryck (mPAP) jämfört med patienter som behandlades med placebo. En placebokorrigerad genomsnittlig behandlingseffekt på -3,9 mmHg observerades till förmån för sildenafil (95% KI: -5,7; -2,1) (p = 0,00003). En sekundär slutpunkt är tiden för klinisk försämring, definierad som tiden från randomisering till början av den första händelsen av klinisk försämring (död, lungtransplantation, start av bosentanbehandling eller klinisk försämring som kräver ändring av epoprostenolbehandling). Behandling med sildenafil förlängde signifikant tiden till klinisk försämring av pulmonell arteriell hypertension jämfört med placebo (p = 0,0074) .Kliniska försämringar inträffade hos 23 patienter i placebogruppen (17,6%). Jämfört med 8 patienter i sildenafilbehandlingsgruppen (6,0 %).
Långsiktiga överlevnadsdata i bakgrundsstudien med epoprostenol
Patienter som deltog i epoprostenol-tilläggsbehandlingsstudien var berättigade till inskrivning i en öppen långsiktig förlängningsstudie. Vid 3 år tog 68% av patienterna en dos på 80 mg TID. Totalt behandlades 134 patienter med Revatio i den första studien och deras långsiktiga överlevnad bedömdes i minst 3 år.I denna befolkning var 1, 2 och 3-åriga Kaplan-Meier överlevnadsuppskattningar 92% respektive 81% och 74% .
Effekt och säkerhet hos vuxna patienter med PAH (användning i kombination med bosentan)
En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie utfördes på 103 kliniskt stabila patienter med PAH (WHO funktionell klass II och III) som hade varit på bosentan i minst tre månader. Patienter med PAH inkluderade patienter med PAH. Primär och PAH Patienter randomiserades till antingen placebo eller sildenafil (20 mg tre gånger dagligen) i kombination med bosentan (62,5-125 mg två gånger dagligen).
Det primära effektmåttet var en förändring av 6MWD från baslinjen vid vecka 12. Resultaten tyder på att det inte finns någon signifikant skillnad i den genomsnittliga förändringen från baslinjen i 6MWD mellan sildenafil (20 mg tre gånger dagligen) och placebo (13, 62 m (95 % CI: -3,89 till 31,12) och 14,08 m (95% CI: -1,78 till 29,95), respektive).
Skillnader i 6MWD observerades mellan patienter med primär PAH och patienter med PAH associerade med bindvävssjukdom. För försökspersoner med primär PAH (67 försökspersoner) var de genomsnittliga förändringarna från baslinjen 26,39 m (95% KI: 10,70 till 42,08) och 11,84 m (95% KI: -8,83 till 32,52) för sildenafil- respektive placebogruppen. För patienter med PAH associerad med bindvävssjukdom (36 försökspersoner) var emellertid de genomsnittliga förändringarna från baslinjen -18,32 m (95% KI: -65,66 till 29,02) och 17,50 m (95% KI: -9,41 till 44,41), för sildenafil- respektive placebogrupperna.
Sammantaget var biverkningar i allmänhet liknande mellan de två behandlingsgrupperna (sildenafil plus bosentan vs. bosentan ensam) och överensstämde med den kända säkerhetsprofilen för sildenafil som monoterapi (se avsnitt 4.4 och 4.5).
Pediatrisk population
Totalt 234 försökspersoner i åldern 1 till 17 år behandlades i en randomiserad, dubbelblind, multicenter, placebokontrollerad, parallellgrupp, variabel dosstudie. Försökspersoner (38% män och 62% kvinnor) hade en kroppsvikt ≥ 8 kg och hade primär pulmonell hypertoni (PPH) [33%] eller pulmonell arteriell hypertoni (PAH) sekundär till medfödd hjärtsjukdom [systemisk-pulmonell shunt 37% , kirurgisk reparation 30%]. I denna studie var 63 av 234 patienter (27%) äldre och 171 av 234 patienter (73%) var 7 år eller äldre (låg dos sildenafil = 40; medeldos = 38; och hög dos = 49; placebo = 44) . De flesta ämnen tillhörde WHO funktionell klass I (75/234; 32%) eller klass II (120/234; 51%) vid baslinjen; färre patienter tillhörde klass III (35/234; 15%) eller klass IV (1/ 234; 0,4%); för vissa patienter (3/234; 1,3%) var WHO: s funktionsklass inte känd.
Patienterna hade aldrig fått specifik behandling för PAH, och användning av prostacyklin, prostacyklinanaloger och endotelinreceptorantagonister var inte tillåten i studien, och inte heller tillskott med arginin, nitrater, alfablockerare och potenta hämmare. Av CYP450 3A4. syftet med studien var att utvärdera effekten av 16 veckors kronisk oral sildenafilbehandling hos pediatriska patienter för att förbättra träningsförmågan, enligt testet.
Kardiopulmonell träning (Kardiopulmonal övningstest, CPET) hos patienter som utvecklats tillräckligt för att möjliggöra testning (n = 115). Sekundära slutpunkter inkluderade hemodynamisk övervakning, symptombedömning, WHO: s funktionsklass, förändringar i bakgrundsbehandling och mätningar av livskvalitet.
Ämnena fördelades i en av tre sildenafilbehandlingsgrupper: de fick Revatio-behandlingar tre gånger dagligen vid låga (10 mg), medelstora (10-40 mg) eller höga (20-80 mg) doser eller placebo. De faktiska doserna som administrerades i en grupp berodde på kroppsvikt (se avsnitt 4.8). Andelen patienter som behandlades med stödjande läkemedel vid baslinjen (antikoagulantia, digoxin, kalciumkanalblockerare, diuretika och / eller syre) var liknande i kombinationsbehandlingsgruppen sildenafil (47,7%) och i placebobehandlingsgruppen (41,7%).
Det primära effektmåttet var den placebokorrigerade procentuella förändringen i topp VO2 från baslinjen till vecka 16, baserat på CPET i de kombinerade dosgrupperna (tabell 2.) Totalt 106 av 234 försökspersoner (45 %), inklusive barn ≥ 7 år av ålder som utvecklats tillräckligt för att tillåta testning. Syreförbrukade barn (VO2) var jämförbara i alla sildenafilbehandlingsgrupper (17,37 till 18,03 ml / kg / min) och något högre för placebobehandlingsgruppen (20,02 ml / kg / min). Resultaten av huvudanalysen (kombinerade dosgrupper kontra placebo) var inte statistiskt signifikanta (p = 0,056) (se tabell 2.) Den uppskattade skillnaden mellan medeldosen av sildenafil och placebo var 11,33 % (95 % KI: 1,72 till 20,94 ) (se tabell 2).
Tabell 2: Placebokorrigerad procentuell förändring i topp VO2 från baslinjen av aktiva behandlingsgrupper
n = 29 för placebogruppen
Uppskattningar baserade på ANCOVA med justeringar för VO2 -kovariater, toppnivå, etiologi och kroppsviktgrupper
Dosrelaterade förbättringar observerades med pulmonärt kärlresistensindex (Pulmonärt kärlresistensindex, PVRI) och medel pulmonellt artärtryck (betyder pulmonellt artärtryck, mPAP). Medel- och högdosen sildenafilgrupper visade båda minskningar av PVRI jämfört med placebo, med 18% (95% KI: 2% till 32%) respektive 27% (95% KI: 14% till 39%); medan lågdosgruppen inte visade någon signifikant skillnad jämfört med placebo (2% skillnad). Medel- och högdos -sildenafilgrupperna visade förändringar i mPAP från baslinjen jämfört med placebo på -3,5 mmHg (95% KI: -8,9, 1,9) respektive -7,3 mmHg (95% IC: -12,4; -2,1); medan lågdosgruppen visade en liten skillnad jämfört med placebo (skillnad på 1,6 mmHg). Med hjärtindex observerades förbättringar i alla tre sildenafilgrupperna jämfört med placebo, 10%, 4% och 15% för låg-, medel- och högdosgrupperna.
Betydande förbättringar i funktionell klass påvisades endast hos patienter med hög sildenafildos jämfört med placebo. Oddskvoten för sildenafilgrupperna med låg, medium och hög dos i förhållande till placebo var 0,6 (95% KI: 0,18, 2,01), 2,25 (95% KI: 0,75, 6)., 69) och 4,52 (95% KI: 1,56; 13,10).
Långsiktiga förlängningsstudiedata
Av de 234 barn som behandlats i den korttids placebokontrollerade studien gick 220 in i den långsiktiga förlängningsstudien. Ämnen som tilldelades placebogruppen i korttidsstudien randomiserades på nytt till sildenafilbehandling; försökspersoner som väger ≤ 20 kg gick in i mellan- eller högdosgrupperna (1: 1), medan försökspersoner som väger> 20 kg gick in i låg-, medel- eller högdosgrupperna (1: 1: 1). Av de 229 försökspersoner som fick sildenafil totalt sett var 55, 74 och 100 försökspersoner i grupperna låg, medel respektive hög dos. Under kort- och långsiktiga studier varierade den totala behandlingstiden från dubbelblind initiering för varje enskilt individ från 3 till 3 129 dagar.I sildenafilbehandlingsgrupperna var mediantiden för sildenafilbehandling 1696 dagar (exklusive 5 försökspersoner som fick dubbelblind placebo och som inte behandlades i den långsiktiga förlängningsstudien).
Kaplan-Meier 3-års överlevnadsuppskattningar hos patienter> 20 kg i vikt vid baslinjen var 94%, 93%och 85%i låg-, medel- och högdosgrupperna; för patienter ≤ 20 kg i vikt vid baslinjen var överlevnadsuppskattningarna 94% respektive 93% för patienter i medel- och högdosgrupperna (se avsnitt 4.4 och 4.8).
Totalt 42 dödsfall rapporterades under studien, både under behandling och rapporterad under överlevnadsuppföljning. 37 dödsfall inträffade innan datakontrollkommitténs beslut att skala dosen till patienter till en lägre dos, baserat på obalansen i dödlighetsdata med ökande sildenafildoser. Bland dessa 37 dödsfall var antalet (%) dödsfall 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) och 22/100 (22%) i grupperna med låg, medel respektive hög dos. 5 dödsfall Dödsorsakerna var relaterade till pulmonell arteriell hypertoni. Doser högre än de rekommenderade bör inte användas till barn med pulmonell arteriell hypertoni (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Peak VO2 bedömdes 1 år från början av den placebokontrollerade studien. Av de sildenafilbehandlade försökspersonerna som utvecklades för att möjliggöra CPET visade 59/114 försökspersoner (52%) ingen försämring av Peak VO2 sedan initiering av sildenafilbehandling. På samma sätt hade 191 av 229 försökspersoner (83%) som fick sildenafil antingen behållit eller förbättrat sin WHO-funktionsklass vid 1-årsbedömningen.
Europeiska läkemedelsmyndigheten har skjutit upp skyldigheten att lämna in resultaten från studier av Revatio hos nyfödda med pulmonell arteriell hypertoni (PAH) (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).
05.2 Farmakokinetiska egenskaper
Absorption
Sildenafil absorberas snabbt. Maximal plasmakoncentration uppnås inom 30 till 120 minuter (median 60 minuter) efter oral administrering i fastande tillstånd. Den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten efter oral administrering är 41% (intervall 25-63%). Efter oral administrering tre gånger om dagen ökar AUC och C proportionellt över dosintervallet 20-40 mg. Efter oral administrering av 80 mg tre gånger om dagen observerades en ökning av plasmanivåerna av sildenafil större än en dosproportionell ökning. Hos patienter med pulmonell arteriell hypertension var den orala biotillgängligheten för sildenafil efter administrering av 80 mg tre gånger dagligen i genomsnitt 43% (90% KI: 27% -60%) högre än vid de lägre doserna.
När sildenafil tas tillsammans med måltider minskar absorptionshastigheten med en genomsnittlig fördröjning på T på 60 minuter och en genomsnittlig minskning av C på 29%. Absorptionsgraden påverkades dock inte signifikant (AUC minskade med 11%).
Distribution
Den genomsnittliga steady state -distributionsvolymen för sildenafil (Vss), dvs vävnadsfördelning, är 105 l. Efter användning av orala doser på 20 mg tre gånger dagligen är medelvärdet för maximal total plasmakoncentration av sildenafil vid steady state cirka 113 ng / ml.
Sildenafil och dess huvudsakliga cirkulerande metabolit N-desmetyl är 96% bundna till plasmaproteiner. Proteinbindning är oberoende av totala läkemedelskoncentrationer.
Biotransformation
Sildenafil metaboliseras huvudsakligen av hepatiska mikrosomala isoenzymer CYP3A4 (huvudväg) och CYP2C9 (sekundärväg). Huvudmetaboliten härrör från N-demetylering av sildenafil. Denna metabolit har en selektivitetsprofil för fosfodiesteras liknande den för sildenafil och en styrka in vitro för PDE5 cirka 50% av det för oförändrat läkemedel.
N-desmetylmetaboliten metaboliseras ytterligare med en terminal halveringstid på cirka 4 timmar.
Hos patienter med pulmonell arteriell hypertension är plasmakoncentrationerna av N-desmetylmetaboliten cirka 72% av sildenafils koncentration efter administrering av 20 mg tre gånger dagligen (vilket resulterar i ett 36% bidrag till de farmakologiska effekterna av sildenafil). Den resulterande effekten på effekten är inte känd.
Eliminering
Total kroppsclearance för sildenafil är 41 l / h och terminal halveringstid är 3-5 timmar. Efter oral eller intravenös administrering elimineras sildenafil som metaboliter, främst i avföring (cirka 80% av den administrerade orala dosen). Och till en mindre omfattning i urinen (cirka 13% av den administrerade orala dosen).
Farmakokinetik i särskilt grupper av patienter
Pensionärer
En minskning av sildenafils clearance observerades hos äldre friska frivilliga (≥ 65 år), med plasmakoncentrationer av sildenafil och den aktiva metaboliten N-desmetyl cirka 90% högre än de som hittades hos yngre friska frivilliga (18-45 år).) På grund av åldersrelaterade skillnader i plasmaproteinbindning var motsvarande ökning av fria sildenafilplasmakoncentrationer cirka 40%.
Nedsatt njurfunktion
Hos frivilliga med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance = 30-80 ml / min) observerades inga förändringar i farmakokinetiken för sildenafil efter administrering av en engångsdos på 50 mg. Hos volontärer med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance
Dessutom ökades AUC och Cmax för N-desmetylmetaboliten signifikant med 200% respektive 79% hos personer med allvarligt nedsatt njurfunktion jämfört med personer med normal njurfunktion.
Nedsatt leverfunktion
Hos volontärer med mild till måttlig levercirros (Child-Pugh A och B) observerades en minskning av sildenafils clearance, vilket resulterade i en ökning av AUC (85%) och Cmax (47%), jämfört med äldre volontärer. inte har nedsatt leverfunktion. Dessutom ökade AUC och Cmax för N-desmetylmetaboliten signifikant med 154% respektive 87% hos patienter med cirros jämfört med patienter med normal leverfunktion Farmakokinetiken för sildenafil hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion har inte studerats.
Befolkningens farmakokinetik
Hos patienter med pulmonell arteriell hypertension var genomsnittliga steady state-koncentrationer 20-50% högre över det studerade dosintervallet 20-80 mg tre gånger dagligen jämfört med friska frivilliga. Dubbel Cmin jämfört med friska frivilliga. Båda dessa data tyder på lägre clearance och / eller högre oral biotillgänglighet för sildenafil hos patienter med pulmonell arteriell hypertoni jämfört med friska frivilliga.
Pediatrisk population
Från analysen av den farmakokinetiska profilen för sildenafil hos patienter som deltar i pediatriska kliniska prövningar visade sig kroppsvikten vara en bra förutsägare för läkemedelsexponering hos barn. Halveringstiden för sildenafil i plasma beräknades ligga mellan 4,2 och 4,4 timmar i kroppsviktintervallet 10 till 70 kg och visade inga skillnader som kan verka kliniskt relevanta. Cmax efter en enkel oral dos på 20 mg sildenafil uppskattades till 49, 104 och 165 ng / ml för 70, 20 respektive 10 kg patienter. C efter en oral oral dos på 10 mg sildenafil uppskattades till 24, 53 och 85 ng / ml för 70, 20 respektive 10 kg patienter. T beräknades till cirka 1 timme och var nästan oberoende av kroppsvikt.
05.3 Prekliniska säkerhetsdata
Icke-kliniska data avslöjar ingen särskild fara för människor baserat på konventionella studier av säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepade doser, gentoxicitet och cancerframkallande potential, reproduktionstoxicitet och utvecklingstoxicitet.
Hos valpar av möss behandlade med 60 mg / kg sildenafil före och efter födseln, minskning av valpstorlek, minskning av valpvikt dag 1 och minskning av överlevnad dag 4 med en "läkemedelsexponering ungefär femtio gånger den förväntade människan exponering med dosen 20 mg tre gånger dagligen. Effekter i icke-kliniska studier observerades vid exponeringar som ansågs vara tillräckligt stora än den maximala exponeringen för människor och detta tyder på liten relevans för klinisk användning.
Det fanns inga biverkningar, med möjlig relevans för klinisk användning, hos djur vid kliniskt relevanta exponeringsnivåer som inte också observerades i kliniska studier.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION
06.1 Hjälpämnen
Kärna:
Mikrokristallin cellulosa
Kalciumvätefosfat (vattenfritt)
Kroskarmellosnatrium
Magnesiumstearat
Beläggningsfilm:
Hypromellos
Titandioxid (E171)
Laktosmonohydrat
Glyceroltriacetat
06.2 Oförenlighet
Inte relevant.
06.3 Giltighetstid
5 år.
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst 30 ° C. Förvara i originalförpackningen för att skydda mot fukt.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll
Blister av PVC / aluminium i förpackningar om 90 tabletter
Förpackning med 90 tabletter i en kartong
Blister av PVC / aluminium i förpackningar om 300 tabletter
Förpackning med 300 tabletter i en kartong
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
06.6 Anvisningar för användning och hantering
Inga särskilda anvisningar för destruktion.
07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Storbritannien.
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
EU/1/05/318/001
EU/1/05/318/004
036982041
036982015
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET
Datum för första godkännandet: 28 oktober 2005
Sista förnyelsedatum: 23 september 2010
10.0 DATUM FÖR REVISION AV TEXTEN
D.CCE juli 2016
