Aktiva ingredienser: Irinotecan (Irinotecan hydrochloride trihydrate)
Irinotecan Hospira 20 mg / ml koncentrat till infusionsvätska, lösning
Varför används Irinotecan - generiskt läkemedel? Vad är det för?
Irinotecan Hospira tillhör en grupp läkemedel som kallas cytostatika (läkemedel mot cancer).
Irinotecan Hospira används för behandling av avancerad metastatisk cancer i tjocktarmen eller ändtarmen hos vuxna och när sjukdomen är i ett avancerat stadium i tarmen, antingen i kombination med andra läkemedel mot cancer (kombinationsbehandling) eller ensam (monoterapi).
Läkare kan använda en kombination av irinotekan med 5-fluorouracil / folinsyra (5-FU / FA) och bevacizumab för att behandla tjocktarms- och ändtarmscancer.
För att behandla tjocktarms- och ändtarmscancer kan läkare använda en kombination av irinotekan med capecitabin med eller utan bevacizumab.
För att behandla tjocktarmscancer (KRAS vildtyp) som uttrycker den epidermala tillväxtfaktorreceptorn (EGFR) som blockeras av monoklonal antikropp kan din läkare använda kombinationen av irinotekan med cetuximab.
Fråga din läkare för mer information om sjukdomen.
Kontraindikationer När Irinotecan - Generic Drug inte ska användas
Använd inte Irinotecan Hospira:
- Om du är känslig (allergisk) för "Irinotecan hydroklorid eller något av innehållsämnena i detta läkemedel (anges i avsnitt 6)
- Om du lider av andra tarmproblem eller om du har lidit av tarmobstruktion
- Om du ammar
- Om du har höga nivåer av bilirubin i ditt blod (över tre gånger den övre gränsen för det normala intervallet)
- Om du lider av allvarlig blodcellsfel (allvarligt benmärgssvikt)
- Om din allmänna hälsa är dålig (bestämd enligt internationella standarder)
- Om du använder naturläkemedlet johannesört (Hypericum perforatum)
För ytterligare kontraindikationer för cetuximab eller bevacizumab eller capecitabin, som kan användas i kombination med irinotecan, se informationen om dessa läkemedel.
Försiktighetsåtgärder för användning Vad du behöver veta innan du tar Irinotecan - Generic Drug
Detta läkemedel är endast avsett för vuxna. Rådgör med din läkare om detta läkemedel har ordinerats för användning till ett barn.
Särskild försiktighet bör också iakttas hos äldre patienter.
Eftersom Irinotecan Hospira är ett läkemedel mot cancer, kommer det att ges till dig på en särskild enhet och under överinseende av en läkare som är behörig att använda cancerläkemedel. Personalen på enheten kommer att förklara för dig vad du behöver vara var försiktig med under och efter behandlingen. Denna bipacksedel kan hjälpa dig att komma ihåg detta.
Om du får irinotecan i kombination med cetuximab eller bevacizumab eller capecitabin, läs bipacksedeln som följer med förpackningen med dessa läkemedel.
Innan du använder detta läkemedel, tala om för din läkare om något av följande gäller dig:
- Om du har hjärtproblem.
- Om du röker lider du av högt blodtryck eller högt kolesterol, eftersom dessa faktorer kan öka risken för hjärtproblem under behandling med detta läkemedel.
- Om du har fått eller behöver genomgå några vaccinationer
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan ändra effekten av Irinotecan - Generic Drug
Tala om för din läkare om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, inklusive receptfria läkemedel. Detta gäller även växtbaserade läkemedel.
Följande läkemedel kan förändra effekterna av irinotekan:
- karbamazepin, fenobarbital eller fenytoin (läkemedel som används vid behandling av epilepsi)
- ketokonazol (används för att behandla svampinfektioner)
- rifampicin (används vid behandling av tuberkulos)
- Johannesört (Hypericum perforatum) ska inte tas under behandling med irinotecan eller mellan behandlingskurserna eftersom det kan minska effekterna av irinotecan.
- Atazanavir (används för att behandla hiv)
- Antikoagulantia (används för att tunna blodet)
- Vacciner. Tala om för din läkare om du har vaccinerats eller ska genomgå vaccinationer
- Ciklosporin eller tacromilus (används för att sänka immunsystemet)
Om du måste opereras, tala om för din läkare eller narkosläkare att du tar detta läkemedel, eftersom det kan förändra effekten av vissa läkemedel som används under operationen.
Varningar Det är viktigt att veta att:
Under administrering av irinotecan (30 - 90 minuter) och upp till 24 timmar efter administrering kan du uppleva några av följande symtom:
- Diarre
- Svettas
- Buksmärtor
- Överdriven rivning
- Synstörningar
- Överdriven salivation
Den medicinska termen för dessa symtom är "akut kolinergt syndrom" som kan behandlas (med atropin). Om du upplever något av dessa symtom ska du omedelbart informera din läkare som ger dig den lämpligaste behandlingen.
Från den första dagen efter behandling med irinotecan och till nästa kan du uppleva olika symptom, som kan vara allvarliga och kräver omedelbar behandling och noggrann övervakning. Dessa symtom är:
Diarre
Om diarré börjar mer än 24 timmar efter behandling med irinotekan ("fördröjd diarré") kan det vara allvarligt. Det inträffar ofta cirka 5 dagar efter behandlingen. Denna diarré måste behandlas omedelbart och övervakas noggrant. Följ instruktionerna nedan omedelbart efter den första urladdningen.
- Ta den anti-diarrébehandling som din läkare har gett dig, följ noggrant instruktionerna som du fått. Behandlingen bör inte ändras utan att först ha kontrollerat med din läkare. Den rekommenderade behandlingen mot diarré är loperamid (4 mg första gången och sedan 2 mg varannan timme, även på natten). Detta bör fortsätta i minst 12 timmar efter den senaste diarréutskrivningen.Den rekommenderade dosen för loperamid ska inte tas på mer än 48 timmar.
- Drick omedelbart stora mängder vatten, återfuktande vätskor (t.ex. vatten, läskedrycker, buljong eller oral fuktgivande terapi).
- Informera omedelbart läkaren som övervakar behandlingen av diarré. Om du inte kan nå det, kontakta sjukhuset och operationsenheten som övervakar behandlingen med irinotecan. Det är mycket viktigt att de informeras om diarré.
För behandling av diarré rekommenderas sjukhusvistelse i följande fall:
- Du lider av diarré och har feber (över 38 ° C)
- Du har svår diarré (och kräkningar) med överdriven vattenförlust som kräver intravenös hydrering
- Du lider fortfarande av diarré 48 timmar efter att du börjat med behandling mot diaré
Notera! Följ inte andra behandlingar och vätskeintag för diarré än de som ordinerats av din läkare. Följ din läkares instruktioner. Även om du har upplevt försenad diarré i tidigare cykler, bör behandling mot diaré inte användas för förebyggande behandling.
Feber
Om din kroppstemperatur stiger över 38 ° C kan det vara ett tecken på infektion, särskilt om du också har diarré. Om du har feber (högre än 38 ° C) ska du omedelbart kontakta din läkare eller sjukhus för att påbörja den nödvändiga behandlingen.
Illamående (illamående) och kräkningar
Kontakta omedelbart din läkare eller sjukhus om du lider av illamående och / eller kräkningar.
Neutropeni
Irinotecan kan orsaka en minskning av antalet vita blodkroppar som spelar en viktig roll för att bekämpa infektioner. Detta kallas neutropeni. Neutropeni rapporteras ofta efter behandling med irinotekan och är reversibel. Din läkare måste regelbundet utföra blodprov för att övervaka dessa vita blodkroppar. Neutropeni är allvarlig och måste behandlas snabbt och noggrant övervakas.
Andningssvårigheter
Kontakta din läkare omedelbart om du har svårt att andas.
Nedsatt leverfunktion
Innan behandling med irinotekan påbörjas och före varje behandlingskurs kontrollerar din läkare din leverfunktion (med hjälp av blodprov).
Nedsatt njurfunktion
Detta läkemedel har inte testats hos patienter med njurproblem, kontakta din läkare om du har njurproblem.
Efter att ha kommit hem från sjukhuset, om du får ett eller flera av ovanstående symtom, ska du omedelbart kontakta din läkare eller sjukhusenheten som övervakar din behandling med irinotekan.
Graviditet och amning
Använd inte Irinotecan Hospira:
- Om du ammar
Du får inte behandlas med irinotecan om du är gravid om inte det kliniska tillståndet kräver behandling med irinotecan.
Om du eller din partner behandlas med irinotecan måste du undvika att bli gravid under behandlingen. Kvinnor i fertil ålder och män måste använda lämpliga preventivmetoder under behandlingen och åtminstone:
- Hos kvinnor en månad efter avslutad behandling
eller
- Hos män tre månader efter avslutad behandling
Om du också blir gravid under denna period ska du omedelbart informera din läkare.
Köra och använda maskiner
I vissa fall kan Irinotecan Hospira orsaka biverkningar som påverkar förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Kontakta din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.
Du kan uppleva yrsel eller synstörningar under de första 24 timmarna efter behandling med Irinotecan Hospira. Skulle detta hända dig ska du varken köra bil eller använda maskiner.
Irinotecan Hospira innehåller sorbitol. Om din läkare har fått veta att du inte tål vissa sockerarter (t.ex. fruktosintolerans), kontakta din läkare innan du tar detta läkemedel. Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, dvs väsentligen "natriumfritt".
Dosering och användningssätt Hur man använder Irinotecan - Generiskt läkemedel: Dosering
Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar. Kontakta din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.
Endast för vuxna.
Irinotecan kommer att ges som infusion i en ven under en period av 30-90 minuter.
Dosen som ska infunderas beror på din ålder, längd, vikt och ditt hälsotillstånd. Din läkare kommer att beräkna din kroppsyta i kvadratmeter (m2) baserat på din längd och vikt. Dosen beror också på andra behandlingar du kan ha fått för din cancer.
- Om du redan har behandlats med 5-fluorouracil kommer du normalt att behandlas med irinotecan enbart med en dos på 350 mg / m2 var tredje vecka.
- Om du aldrig har behandlats med kemoterapi får du normalt 180 mg / m2 irinotekan varannan vecka följt av folinsyra och 5-fluorouracil.
Om du behandlas med irinotecan i kombination med cetuximab kan irinotecan inte administreras under en timme efter avslutad cetuximab -infusion.
Följ alltid din läkares råd angående pågående behandling.
Dessa doser kan justeras av din läkare efter ditt tillstånd och eventuella oönskade effekter du kan uppleva.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Irinotecan - generiskt läkemedel
Om du får en högre dos irinotekan än vad som krävs kan biverkningarna vara allvarligare. Du får maximalt stöd för att förhindra uttorkning sekundärt till diarré och för att behandla infektiösa komplikationer. Om du tror att du har behandlats med en högre dos, kontakta din läkare.
Om du har ytterligare frågor om användningen av detta läkemedel, tala med din läkare eller apotekspersonal eller sjuksköterska.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Irinotecan - Generic Drug
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
Din läkare kommer att informera dig om dessa biverkningar och förklara riskerna och fördelarna med behandlingen.
Några av dessa biverkningar måste behandlas omedelbart, dessa är:
- diarre
- en minskning av antalet neutrofila granulocyter, en typ av vita blodkroppar, som spelar en viktig roll för att bekämpa infektioner
- feber
- illamående och kräkningar
- andningssvårigheter (troligt symptom på allvarliga allergiska reaktioner)
Läs instruktionerna i avsnittet "Varningar och försiktighetsåtgärder" noggrant och följ dem om du upplever någon av effekterna som beskrivs ovan.
Andra biverkningar inkluderar:
Mycket vanliga biverkningar (hos fler än 1 av 10 patienter)
- blodsjukdomar inklusive ett onormalt lågt antal neutrofila granulocyter, en typ av vita blodkroppar (neutropeni) och en minskning av mängden hemoglobin i blodet (anemi)
- i kombinationsbehandling, trombocytopeni (minskning av antalet trombocyter) med resulterande blåmärken, tendens till blödning och onormal blödning
- ensam, feber
- vid monoterapi, infektioner
- allvarlig fördröjd diarré
- i sig, allvarligt illamående (kräkningar) och kräkningar (illamående)
- håravfall (hår växer tillbaka när behandlingen är klar)
- i kombinationsbehandling, övergående mild till måttlig ökning av serumnivåer av vissa leverenzymer (SGPT, SGOT, alkaliskt fosfatas) eller bilirubin
Vanliga biverkningar (hos färre än 1 av 10 patienter men fler än 1 av 100)
- allvarligt akut övergående kolinergt syndrom: Huvudsymptomen definieras som tidig diarré och flera andra symtom som buksmärtor; röda, smärtsamma, kliande eller vattniga ögon (konjunktivit); rinnande näsa (rinit); lågt blodtryck; spolning sekundärt efter utvidgning av blodkärl (vasodilatation); svettas; frossa; en känsla av allmän sjukdomskänsla och sjukdom yrsel synstörningar; sammandragning av eleven; rivning och ökad salivation som inträffar under eller inom de första 24 timmarna efter infusionen av Irintoecan Hospira
- vid monoterapi, trombocytopeni (minskning av antalet blodplättar) som orsakar blåmärken, tendens till blödning och onormal blödning
- i kombinationsterapi, feber
- i kombinationsterapi, infektioner
- infektioner i samband med en allvarlig minskning av antalet vissa typer av vita blodkroppar (neutropeni), vilket resulterade i tre dödsfall
- feber i samband med en kraftig minskning av antalet vita blodkroppar (febril neutropeni)
- i kombinationsterapi, svårt illamående (kräkningar) och kräkningar (illamående)
- vattenförlust (uttorkning), ofta förknippad med diarré och / eller kräkningar
- förstoppning
- svaghet (asteni)
- vid monoterapi, övergående mild till måttlig ökning av serumnivåer av vissa leverenzymer (transaminas, alkaliskt fosfatas) eller bilirubin
- övergående mild till måttlig ökning av kreatininnivåerna i blodet
- i kombinationsbehandling, övergående och markant (grad 3) ökning av serumbilirubinnivåer
Mindre vanliga biverkningar (hos färre än 1 av 100 patienter men fler än 1 av 1000)
- lindriga allergiska reaktioner (hudrodnad inklusive kliande röd hud, nässelfeber, konjunktivit, rinit)
- milda hudreaktioner
- på infusionsstället, blygsamma reaktioner
- lungsjukdom som uppträder som andfåddhet, torr hosta och inspirationsrallar (interstitiell lungsjukdom); tidiga effekter som andningssvårigheter
- partiell eller total tarmobstruktion (tarmobstruktion, tarmstoppning), mage och tarmblödning
- tarminflammation som orsakar buksmärta och / eller diarré (ett tillstånd som kallas pseudomembranös kolit)
- njursvikt, lågt blodtryck eller hjärtdekompensation hos patienter med tidigare episoder av uttorkning i samband med diarré och / eller kräkningar eller sepsis
Sällsynta biverkningar (hos färre än 1 av 1000 patienter men fler än 1 av 10 000)
- allvarliga allergiska reaktioner (anafylaktisk / anafylaktoid reaktion) som inkluderar svullnad av händer, fötter, vrister, ansikte, läppar, mun eller hals som kan orsaka sväljsvårigheter eller extremt svårt att andas
- muskelryckningar eller kramper eller domningar (parestesi)
- inflammation i tjocktarmen med resulterande buksmärta (kolit inklusive tyflit, ischemisk och ulcerös kolit)
- tarmperforering
- aptitlöshet
- buksmärtor
- inflammation i slemhinnorna
- minskade halter av kalium och natrium i blodet, främst relaterade till diarré och kräkningar
- symptomatisk och asymptomatisk inflammation i bukspottkörteln (särskilt buksmärta)
- ökat blodtryck under och efter behandlingen
Mycket sällsynta biverkningar (hos färre än 1 av 10 000 patienter)
- reversibla talproblem
- ökade nivåer av vissa matsmältningsenzymer som metaboliserar socker (amylaser) och fetter (lipaser)
- ett fall av lågt antal blodplättar i sekundär till närvaron av antikroppar mot trombocyter
Biverkningar utan frekvens känd:
- utslag
- onormalt lågt antal vita blodkroppar (leukopeni).
Om du behandlas med irinotecan i kombination med cetuximab kan några av de biverkningar du kan uppleva vara sekundära till denna kombination. Sådana biverkningar kan innefatta akne-liknande rodnad. Läs därför bipacksedeln som medföljer cetuximabförpackningen.
Om du behandlas med irinotecan i kombination med capecitabin kan några av de biverkningar du kan uppleva vara sekundära till denna kombination. Dessa biverkningar kan innefatta: mycket vanliga blodproppar, vanliga allergiska reaktioner, hjärtinfarkt och feber hos patienter med lågt antal vita blodkroppar. Läs därför bipacksedeln som medföljer capecitabinförpackningen.
Om du behandlas med irinotecan i kombination med capecitabin och bevacizumab kan några av de biverkningar du kan uppleva vara sekundära till denna kombination. Sådana biverkningar kan innefatta: minskat antal vita blodkroppar, blodproppar, högt blodtryck och hjärtinfarkt. Se därför till att även läsa bipacksedeln för capecitabin och bevacizumab.
Rapportering av biverkningar
Tala med din läkare eller apotekspersonal om du får några biverkningar. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Biverkningar kan också rapporteras direkt via det nationella rapporteringssystemet på http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. Genom att rapportera biverkningar kan du hjälpa till att ge mer information om läkemedlets säkerhet..
Giltighetstid och lagring
Hur Irinotecan Hospira ska förvaras
- Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
- Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatum som anges på ytterkartongen och injektionsflaskans etikett Utgångsdatumet avser sista dagen i månaden.
- Koncentrat: För att skydda läkemedlet mot ljus, förvara injektionsflaskan i originalförpackningen. Frys inte. Efter första öppnandet, eftersom de inte innehåller ett antimikrobiellt konserveringsmedel, ska injektionsflaskorna användas omedelbart.
- Utspätt koncentrat: Endast för engångsbruk. Restlösningen måste kasseras.
- Efter utspädning: Kemisk och fysisk stabilitet har visats i glukos 50 mg / ml (5%) och natriumklorid 9 mg / ml (0,9%) i 72 timmar mellan 2 ° C och 8 ° C. Ur mikrobiologisk synvinkel bör läkemedlet användas omedelbart. Om den inte används omedelbart förblir lagringstider och förhållanden före användning användarens ansvar och brukar normalt inte överstiga 24 timmar vid 2 ° C till 8 ° C, om inte utspädning har skett. Under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.
Använd inte detta läkemedel om du märker synliga partiklar i koncentratet eller infusionslösningen.
Kasta inte några läkemedel i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare om hur du ska kasta läkemedel som inte längre är användbara. Dessa åtgärder hjälper till att skydda miljön.
Deadline "> Annan information
Vad Irinotecan Hospira innehåller
- Den aktiva substansen är irinotekanhydrokloridtrihydrat. Varje milliliter (ml) lösning innehåller 20 milligram (mg) irinotekanhydrokloridtrihydrat motsvarande 17,33 mg irinotekan.
- Övriga innehållsämnen är sorbitol (E420), mjölksyra och vatten för injektionsvätskor och natriumhydroxid, saltsyra (för att justera pH).
Irinotecans hydroklorids utseende och förpackningens innehåll
Irinotecan Hospira finns i den farmaceutiska formen av koncentrat till infusionsvätska, lösning (en koncentrerad lösning som späds innan den administreras med långsam intravenös infusion).
Detta läkemedel är förpackat i glasflaskor innehållande 2 ml, 5 ml och 25 ml irinotekanhydrokloridtrihydrat.
Injektionsflaskorna är täckta med ett skyddande plastskikt som minskar risken för spill om injektionsflaskan går sönder - dessa är kända under termen ONCO -TAIN. Injektionsflaskorna finns i enstaka förpackningar.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
Deadline "> Information för vårdpersonal
Följande information är endast avsedd för vårdpersonal
INSTRUKTIONER FÖR ANVÄNDNING, HANTERING OCH KASSERING
Precis som med andra potentiellt giftiga föreningar bör försiktighet iakttas vid hantering eller beredning av irinotekanlösningar.
Instruktioner för användning / hantering
Liksom med andra antineoplastiska läkemedel måste irinotecan beredas och hanteras varsamt. Användning av skyddsglasögon, mask och handskar krävs. Gravida kvinnor ska aldrig hantera cytotoxika. Om lösningen av irinotekankoncentrat för infusion eller lösningen beredd för infusionen ska komma i kontakt med huden, tvätta genast och rikligt med tvål och vatten. Om irinotecankoncentrat för infusion eller infusionslösningen ska komma i kontakt med slemhinnor, tvätta genast med vatten.
Beredning av den intravenösa infusionen
Som med alla injicerbara läkemedel måste Irinotecan -lösningen beredas aseptiskt.
Om det konstateras att någon fällning bildas i injektionsflaskorna eller infusionsvätskan, ska produkten kasseras enligt vanliga sjukhusförfaranden som gäller för cellgifter.
Under aseptiska förhållanden, ta ut den erforderliga mängden koncentrerad Irinotecan -lösning från injektionsflaskan med en graderad spruta och injicera i en 250 ml infusionspåse eller flaska som endast innehåller natriumklorid 9 mg / ml (0,9%) eller glukoslösning 50 mg / ml ( 5%). Infusionen måste sedan blandas perfekt genom manuell rotation.
Eliminering
Allt material som används för utspädning och administrering ska kasseras enligt standardiserade sjukhusprocedurer som gäller för cytotoxiska läkemedel.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN -
IRINOTECAN HOSPIRA 20 MG / ML KONCENTRAT FÖR INFUSIONSLÖSNING
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING -
En milliliter innehåller 20 mg Irinotecan hydrokloridtrihydrat, motsvarande 17,33 mg Irinotecan.
En injektionsflaska med 2 ml injektionsvätska, lösning innehåller 40 mg Irinotecan hydrokloridtrihydrat
En injektionsflaska med 5 ml injektionsvätska, lösning innehåller 100 mg Irinotecan hydrokloridtrihydrat
En injektionsflaska med 25 ml injektionsvätska, lösning innehåller 500 mg Irinotecan hydrokloridtrihydrat
Hjälpämnen:
Innehåller Sorbitol, (E420) 45,0 mg / ml
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1
03.0 LÄKEMEDELSFORM -
Koncentrat för infusionsvätska, lösning.
En klar, färglös till svagt gul lösning.
04.0 KLINISK INFORMATION -
04.1 Terapeutiska indikationer -
Irinotecan är indicerat för behandling av avancerad kolorektal cancer.
• I kombination med 5-fluorouracil (5-FU) och folinsyra (FA) hos patienter som inte tidigare har behandlats med kemoterapi för avancerad sjukdom
• Som monoterapi hos patienter där konventionell behandling med 5 fluorouracil har misslyckats
Irinotecan i kombination med Cetuximab är indicerat för behandling av patienter med vildtyp KRAS-uttryckande epidermal tillväxtfaktor (EGFR) receptoruttryckande metastatisk kolorektal cancer, som inte tidigare har behandlats för metastatisk sjukdom eller efter misslyckad cytotoxisk terapi som innehåller irinotekan ( se avsnitt 5.1).
Irinotecan i kombination med 5-FU, FA och Bevacizumab är indicerat vid förstahandsbehandling av patienter med metastatisk cancer i tjocktarmen eller ändtarmen.
04.2 Dosering och administreringssätt -
Endast för vuxna patienter. Den utspädda Irinotecan -lösningen för infusion ska infunderas i en central eller perifer ven.
Rekommenderad dosering
Doserna av Irinotecan som rapporteras i denna produktresumé avser mg Irinotecan hydrochloride trihydrat.
Som monoterapi (för tidigare behandlade patienter)
Den rekommenderade dosen Irinotecan är 350 mg / m² administrerat genom intravenös infusion varande 30 - 90 minuter var tredje vecka (se avsnitt 4.4 och 6.6).
I kombinationsbehandling (för tidigare obehandlade patienter)
Säkerhet och effekt för Irinotecan i kombination med 5-fluorouracil (5FU) och folinsyra (FA) bestämdes med följande behandlingsregim (se avsnitt 5.1)
• Irinotecan hydroklorid plus 5-FU / AF varannan vecka
Den rekommenderade dosen Irinotecan är 180 mg / m² administrerad varannan vecka som en intravenös infusion som varar 30-90 minuter, följt av infusion av FA och 5 -FU.
Information om dosering och administreringssätt samtidigt med Cetuximab finns i informationen för detta läkemedel. Normalt används samma dos Irinotecan som den som gavs under den sista cykeln av den tidigare Irinotecan-behandlingen. Irinotecan ska inte ges tidigare än en timme efter slutet av Cetuximab-infusionen.
För dos och administreringssätt för Bevacizumab, se respektive produktresumé.
Dosjustering
Irinotecan ska administreras efter att alla NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) grad 0 eller 1 biverkningar har lösts och behandlingsrelaterad diarré har försvunnit helt.
I början av en efterföljande infusionskurs bör dosen Irinotecan, och i förekommande fall 5-FU, minskas i enlighet med graden av allvarligare biverkningar som observerats under föregående infusion. Behandlingen bör fördröjas i 1-2 veckor tills fullständig återhämtning från behandlingsrelaterade biverkningar.
Med följande biverkningar, applicera en 15-20% dosreduktion av Irinotecan och / eller 5-FU efter behov:
• hematologisk toxicitet (neutropeni grad 4), febril neutropeni (neutropeni grad 3-4 och feber grad 2-4), trombocytopeni och leukopeni (grad 4),
• icke-hematologisk toxicitet (grad 3-4).
Rekommendationer för dosjustering av Cetuximab när de ges i kombination med Irinotecan ska följas enligt produktinformationen för detta specifika läkemedel.
För dosjustering av bevacizumab när det ges i kombination med Irinotecan / 5-FU / FA, se bevacizumabs produktresumé.
Behandlingstid
Irinotecan -behandlingen bör fortsätta så länge objektiv sjukdomsprogression observeras och inga symtom på oacceptabel toxicitet uppträder.
Särskilda populationer
Patienter med nedsatt leverfunktion:
Monoterapi
Bilirubinvärden (upp till 3 gånger den övre gränsen för det normala intervallet), hos patienter med WHO: s prestandastatus ≤2, bestämmer initialdosen av Irinotecan.För dessa patienter med hyperbilirubinemi och en protrombintid större än 50%, clearance av Irinotecan reduceras (se avsnitt 5.2), därför finns det en ökad risk för hematisk toxicitet.Därför bör varje veckos fullständiga blodtal övervakas i denna patientpopulation.
• Hos patienter med bilirubinvärden upp till 1,5 gånger den övre gränsen för det normala intervallet är den rekommenderade dosen Irinotecan 350 mg / m².
• Hos patienter med bilirubinvärden mellan 1,5 - 3 gånger den övre gränsen för det normala intervallet är den rekommenderade dosen Irinotecan 200 mg / m².
• Patienter med bilirubinvärden som är större än 3 gånger den övre gränsen för det normala intervallet ska inte behandlas med Irinotecan (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Inga data finns tillgängliga för patienter med nedsatt leverfunktion som behandlats med irinotekan i kombinationsbehandling.
Patienter med nedsatt njurfunktion
Eftersom inga specifika studier har utförts med detta läkemedel i denna patientgrupp rekommenderas inte användning av Irinotecan till patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Pensionärer
Inga specifika farmakokinetiska studier har utförts på äldre. Men på grund av den ökade frekvensen av minskade vitala funktioner bör valet av dosering göras med försiktighet i denna population. Dessa patienter kräver mer tillsyn (se avsnitt 4.4).
04.3 Kontraindikationer -
Kronisk inflammatorisk tarmsjukdom och / eller tarmobstruktion (se avsnitt 4.4).
Historik om allvarliga överkänslighetsreaktioner mot Irinotecan hydrochloride trihydrat eller mot något hjälpämne i Irinotecan.
Amning (se avsnitt 4.6 och 4.4).
Bilirubinvärden> 3 gånger den övre gränsen för det normala intervallet (se avsnitt 4.4).
Svårt benmärgssvikt.
"WHO: s prestationsstatus"> 2.
Samtidig användning av johannesört (se avsnitt 4.5).
För ytterligare kontraindikationer för Cetuximab eller Bevacizumab, se produktinformationen för dessa läkemedel.
04.4 Varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning -
Användning av Irinotecan bör reserveras för enheter som är specialiserade på administrering av cytotoxiska terapier under överinseende av en läkare som är kvalificerad för användning av antineoplastiska behandlingar.
Med tanke på biverkningarnas art och förekomst bör Irinotecan ordineras i följande fall endast efter utvärdering av den förväntade nyttan i förhållande till eventuella riskfaktorer:
• patienter med riskfaktorer, särskilt de med en WHO = 2 "Prestationsstatus".
• i de sällsynta fall där patientens anvisningar för behandling av biverkningar är förutsebara (behov av omedelbar och långvarig antidiarrheal behandling i samband med intag av stora mängder vätska vid uppkomsten av fördröjd diarré). en "noggrann övervakning på sjukhuset.
När Irinotecan används på egen hand ges det vanligtvis enligt doseringsschemat var tredje vecka. Veckoschemat (se avsnitt 5) kan dock övervägas för patienter som behöver mer frekvent övervakning eller som är särskilt utsatta för allvarlig neutropeni.
Försenad diarré
Patienterna bör vara medvetna om risken för fördröjd diarré som kan inträffa mer än 24 timmar efter administrering av Irinotecan och när som helst före nästa cykel. Vid monoterapi var medeltiden till första vätskevakuering dag 5. efter infusionen av Irinotecan. Patienter bör omedelbart meddela sin läkare om diarré utvecklas och omedelbart påbörja lämplig behandling.
Patienter med ökad risk för diarré är de som tidigare behandlats med buk- / bäckenstrålbehandling, de med basal hyperleukocytos och de med "Prestationsstatus"> 2 och kvinnor. Om den inte behandlas ordentligt kan diarré hota överlevnaden, särskilt i fall där patienten samtidigt är neutropen.
Så snart den första flytande avföringen dyker upp, bör patienten börja dricka stora mängder vätskor i form av elektrolythaltiga drycker och lämplig antidiarrébehandling startas omedelbart. Lämplig antidiarrheal behandling kommer att ordineras av läkaren som administrerade Irinotecan. Efter utskrivning från sjukhuset ska patienterna ha de föreskrivna medicinerna tillgängliga så att de kan behandla diarré så snart de inträffar, de ska också informera sin läkare eller avdelningen som administrerade Irinotecan om uppkomsten av diarré.
Den för närvarande rekommenderade antidiarrhealbehandlingen är högdos Loperamid (4 mg till att börja med och sedan 2 mg varannan timme). Denna behandling ska fortsätta i 12 timmar efter den sista flytande avföringen och ska inte ändras.Loperamid ska under inga omständigheter administreras vid dessa doser i mer än 48 timmar, på grund av risken för paralytisk ileus, och behandlingen bör pågå minst 12 timmar .
När diarré är associerad med svår neutropeni (neutrofila celler / mm³), bör bredspektrum antibiotisk profylax läggas till antidiarrheal -behandlingen.
Förutom antibiotikabehandling rekommenderas sjukhusvistelse för att kontrollera diarré i följande fall:
§ Diarré i samband med feber,
§ Allvarlig diarré (som att kräva intravenös rehydrering),
§ Ihållande diarré 48 timmar efter behandlingsstart med höga doser Loperamid.
Loperamid ska inte ges som profylax, inte ens till patienter som har upplevt fördröjd diarré vid tidigare behandlingar med läkemedlet.
Dosreduktion rekommenderas till patienter som har upplevt svår diarré i efterföljande cykler (se 4.2).
Hematologi
En fullständig veckokontroll av blodvärden rekommenderas under behandling med Irinotecan. Patienterna bör vara medvetna om risken för neutropeni och betydelsen av feber. Febral neutropeni (temperatur> 38 ° C och neutrofiltal ≤ 1000 celler / mm³) måste behandlas akut på sjukhus med intravenöst bredspektrum antibiotika.
Hos patienter som har upplevt allvarliga hematologiska händelser rekommenderas en dosreduktion för efterföljande administreringar (se avsnitt 4.2).
Risken för infektioner och hematologisk toxicitet ökar hos patienter med svår diarré. Ett fullständigt blodtal bör kontrolleras hos dessa patienter.
Patienter med minskad aktivitet av uridindifosfatglukuronosyltransferas (UGT1A1)
SN-38 avgiftas från UGT1A1 till SN-38 glukuronid. Individer med genetisk brist på UGT1A1 (Crigler-Najjar syndrom typ 1 och typ 2 eller individer som är homozygota för UGT1A1 * 28-allelen [Gilberts syndrom]) har en ökad risk för Irinotecan-toxicitet. Överväg att använda en reducerad startdos av Irinotecan.
Förändrad leverfunktion
Leverfunktionstester bör utföras under baslinjeförhållanden och före varje behandlingscykel.
Veckovis övervakning av fullständiga blodkroppar bör utföras hos patienter med bilirubinvärden 1,5 till 3 gånger den övre gränsen för det normala intervallet på grund av minskad clearance av Irinotecan (se avsnitt 5.2) och därför utgör dessa en högre risk för hematotoxicitet. För patienter med bilirubinvärden> 3 gånger den övre gränsen för det normala intervallet, se avsnitt 4.3.
Illamående och kräkningar
Profylaktisk behandling med ett antiemetikum rekommenderas före varje behandling med Irinotecan. Illamående och kräkningar har ofta rapporterats. Patienter med kräkningar i samband med fördröjd diarré bör läggas in på sjukhus så snart som möjligt.
Akut kolinergt syndrom
Om akut kolinergt syndrom (definierat som tidig diarré i samband med olika andra tecken och symtom som svettning, magkramper, mios och salivation) uppstår, ska atropinsulfat (0,25 mg subkutant) ges om det inte finns några kliniska kontraindikationer (se avsnitt 4.8).
Försiktighet bör iakttas hos patienter med astma. Om patienten rapporterar akut och allvarligt kolinergt syndrom rekommenderas profylaktisk användning av atropinsulfat vid efterföljande administrering av Irinotecan.
Andningssjukdomar
Interstitiella lungsjukdomar som uppträder som lunginfiltrat är ovanliga under behandling med irinotekan. Interstitiell lungsjukdom kan vara dödlig. De troliga riskfaktorerna i samband med utvecklingen av lunginfiltrat är användning av läkemedel som är giftiga för lungorna, strålbehandling och användning av tillväxtfaktorer. Patienter med riskfaktorer bör övervakas noggrant med avseende på andningssymtom före och under behandling med Irinotecan.
Extravasation
Även om irinotecan inte blåser, bör man vara noga med att undvika extravasering och infusionsstället bör observeras för tecken på inflammation.I fall av extravasation, rodnad på injektionsstället, tvättning av platsen rekommenderas och applicering av is.
Hjärtpatologier
Myokardiella ischemiska händelser har observerats efter behandling med irinotekan, främst hos patienter med redan existerande hjärtsjukdom, med andra kända riskfaktorer för hjärtsjukdom eller som tidigare haft cytotoxisk kemoterapi (se avsnitt 4.8 Biverkningar).
Som ett resultat måste patienter med kända riskfaktorer övervakas noggrant och lämpliga åtgärder vidtas för att minimera variabla riskfaktorer (t.ex. rökning, högt blodtryck och hyperlipidemi)
Immunsuppressiva effekter / ökad känslighet för infektioner Administrering av levande eller försvagade vacciner hos patienter som är immunkompromitterade av kemoterapeutiska medel inklusive irinotekan kan orsaka allvarliga eller dödliga infektioner. Vaccination med ett levande vaccin bör undvikas hos patienter som behandlas med irinotecan. De kan administreras. inaktiverat; svaret på sådana vacciner kan dock minskas.
Pensionärer
Hos äldre patienter, på grund av den högre frekvensen av minskade biologiska funktioner, t.ex. leverfunktion, kräver dosreduktion av Irinotecan i denna population större försiktighet (se avsnitt 4.2).
Patienter med tarmobstruktion
Patienter ska inte behandlas med Irinotecan förrän tarmobstruktionen har löst sig (se avsnitt 4.3).
Patienter med nedsatt njurfunktion
Inga specifika studier har utförts på denna population (se avsnitt 4.2 och 5.2).
Andra
Läkemedlet är olämpligt för patienter med ärftlig fruktosintolerans, eftersom det innehåller sorbitol. Sällsynta fall av njursvikt, hypotoni eller cirkulationssvikt har observerats hos patienter med uttorkning i samband med diarré och / eller kräkningar eller med sepsis.
Användning av preventivmedel krävs under och i minst 3 månader efter avslutad behandling hos kvinnor i fertil ålder och hos män (se avsnitt 4.6).
Samtidig behandling av Irinotecan med en stark hämmare (t.ex. ketokonazol) eller inducerare (t.ex. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, johannesört) av cytokrom P4503A4 (CYP3A4) kan förändra Irinotecans metabolism och bör undvikas. ).
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion -
Interaktioner mellan Irinotecan och neuromuskulärt blockerande läkemedel kan inte uteslutas. Eftersom Irinotecan har antikolinesterasaktivitet kan läkemedel med antikolinesterasaktivitet förlänga den neuromuskulära blockerande effekten av suxametonium och motverka neuromuskulär blockad från icke-depolariserande läkemedel.
Många studier har visat att samtidig behandling med cytokrom P450 3A (CYP3A) -inducerande antikonvulsiva medel (t.ex. karbamazepin, fenobarbital eller fenytoin) resulterar i minskad exponering för Irinotecan, SN-38 och SN-38 glukuronat och minskad farmakodynamik.
Effekterna av dessa antikonvulsiva läkemedel återspeglades i en minskning av SN-38 och SN-38G AUC med 50% eller mer Förutom induktion av P450 3A-enzymer kan ökad glukuronidering och ökad gallutskillning spela en roll. Viktigt vid minskad exponering till Irinotecan och dess metaboliter.
En studie visade att samtidig behandling med ketokonazol resulterade i en minskning av AUC för dess stora oxidativa metabolit APC med 87% och en ökning av AUC för SN-38 med 109% jämfört med irinotekan administrerat ensam. Försiktighet bör iakttas. på samtidig behandling med läkemedel som är kända för att hämma (t.ex. ketokonazol) eller inducera (t.ex. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin) läkemedelsmetabolism via P450 3A4. Samtidig behandling av Irinotecan med en hämmare / inducerare av denna vägmetabolism kan förändra metabolismen av irinotekan och bör undvikas (se avsnitt 4.4).
I en liten farmakokinetisk studie (n = 5), där Irinotecan 350 mg / m² administrerades samtidigt med 900 mg johannesört (Hypericum perforatum) rapporterades en minskning med 42% av plasmakoncentrationerna av den aktiva metaboliten av Irinotecan, SN-38.
Johannesört minskar plasmanivåerna av SN-38, därför bör det inte administreras tillsammans med Irinotecan (se avsnitt 4.3).
Kombinerad behandling av 5-FU / FA förändrar inte Irinotecans farmakokinetik.
Det finns inga tecken på att säkerhetsprofilen för Irinotecan påverkas av Cetuximab eller vice versa.
I en studie var koncentrationerna av Irinotecan liknande hos patienter som behandlades med Irinotecan / 5-FU / FA ensam eller i kombination med Bevacizumab. Koncentrationerna av SN-38, den aktiva metaboliten av Irinotecan, analyserades i en delmängd av patienter (cirka 30 per behandlingsarm).
SN-38-koncentrationerna var i genomsnitt 33% högre hos patienter som fick Irinotecan / 5-FU / FA i kombination med bevacizumab jämfört med patienter som fick Irinotecan / 5-FU / FA ensam. På grund av den höga inter-variabiliteten mellan patienter och begränsat antal prover är det osäkert om de observerade ökningarna i SN-38-nivåerna var sekundära till Bevacizumab. Det var en blygsam ökning av biverkningarna av diarré och leukocytopeni. Större dosreduktion av Irinotecan rapporterades för patienter som behandlats med irinotecan / 5-FU / FA i kombination med Bevacizumab.
Hos patienter som utvecklar svår diarré, leukocytopeni eller neutropeni med Bevacizumab och Irinotecan i kombination bör dosen Irinotecan justeras enligt beskrivningen i avsnitt 4.2.
Atazanavir sulfat.
Samtidig administrering av atazanavir sulfat, en hämmare av CYP3A4 och UGT1A1, har potential att öka systemisk exponering för SN-38, den aktiva metaboliten av irinotecan.Läkare bör ta hänsyn till detta vid administrering av dessa läkemedel i kombination.
Interaktioner som är gemensamma för alla cytotoxika: Användningen av antikoagulantia är vanlig på grund av en ökad risk för trombotiska händelser vid tumörsjukdomar. Om behandling med antikoagulantia anses vara lämplig är en högre frekvens av övervakning av INR nödvändig. (International Normalized Ratio) ), på grund av deras snäva terapeutiska marginal, den höga individuella variationen i blodtrombogenicitet och möjligheten till interaktioner mellan orala antikoagulantia och kemoterapi mot cancer.
Samtidig användning kontraindicerad
- Gult febervaccin: risk för generaliserad dödlig reaktion på vaccin
Samtidig användning rekommenderas inte
- Levande försvagade vacciner (utom gul feber): risk för möjlig dödlig systemisk sjukdom (t.ex. infektioner). Denna risk är större hos patienter som redan är immunsupprimerade på grund av en redan existerande sjukdom.
Användning av ett inaktiverat vaccin om tillgängligt (poliomyelit)
- Fenytoin: risk för förvärring av kramper till följd av minskning av tarmabsorptionen av fenytoin av cytotoxiskt läkemedel. Samtidig användning ska övervägas - Ciklosporin, Takrolimus: överdriven immunsuppression med risk för lymfoproliferation
04.6 Graviditet och amning -
Graviditet
Det finns ingen information om användning av Irinotecan hos gravida kvinnor Irinotecan har visat sig vara embryotoxiskt och teratogent hos djur (se avsnitt 5.3). Resultat från djurstudier och verkningsmekanism för Iirinotecan betyder att läkemedlet inte gör det bör användas under graviditeten, särskilt under första trimestern, om det inte är absolut nödvändigt. Fördelarna med behandlingen måste uppväga de möjliga riskerna för fostret i varje enskilt fall.
Fertilitet
Kvinnor i fertil ålder och män bör använda effektivt preventivmedel under och i minst tre månader efter avslutad behandling (se avsnitt 4.4).
Det finns inga mänskliga data om effekten av irinotecan på fertilitet Biverkningar av irinotecan på avkommans fertilitet har registrerats hos djur (se avsnitt 5.3).
Matdags
Det är inte känt om Irinotecan utsöndras i bröstmjölk. 14C-Irinotecan har hittats i mjölk från ammande råttor. På grund av eventuella biverkningar hos spädbarnet är amning kontraindicerat under behandling med Irinotecan (se avsnitt 4.3).
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner -
Patienter bör informeras om eventuell förekomst av yrsel eller synstörningar som kan uppstå inom 24 timmar efter administrering av Irinotecan, och att inte köra bil eller använda maskiner om dessa symtom uppstår.
04.8 Biverkningar -
Följande biverkningar är relaterade till administrering av Irinotecan. Det finns inga tecken på att säkerhetsprofilen för Irinotecan påverkas av Cetuximab eller vice versa. I kombination med Cetuximab var de ytterligare rapporterade biverkningarna de som förväntades för Cetuximab (t.ex. akne-liknande utslag hos 88%). Se därför även informationen om läkemedlet Cetuximab.
Information om biverkningar i kombination med Bevacizumab finns i Bevacizumabs produktresumé.
Följande biverkningar som antagligen eller troligen är relaterade till administrering av Irinotecan observerades hos 765 patienter som behandlades med den rekommenderade dosen på 350 mg / m² monoterapi och hos 145 patienter som behandlades med Irinotecan i kombination med 5FU / FA för administrering varannan vecka vid rekommenderad dos på 180 mg / m².
Biverkningar sammanfattas i tabellen nedan med MedDRA -frekvens. Biverkningar presenteras i ordning efter minskande svårighetsgrad inom varje frekvensundergrupp.
Mycket vanligt:> 1/10
Kommun:> 1/100 a
Mindre vanliga:> 1/1000 y
Sällsynt:> 1/10 000 a
Mycket sällsynt
De vanligaste (> 1/10) dosbegränsande biverkningarna av Irinotecan är fördröjd diarré (inträffar efter 24 timmar efter administrering) och blodsjukdomar inklusive neutropeni, anemi och trombocytopeni.
Allvarligt övergående akut kolinergt syndrom har generellt rapporterats. Huvudsymptomen har beskrivits som tidig diarré och olika andra symtom som buksmärtor, konjunktivit, rinit, hypotoni, vasodilatation, svettningar, frossa, illamående, yrsel, synstörningar, mios, tårfläckar och ökad salivförmåga, som uppträdde inom de första 24 timmar efter infusion av Irinotecan Dessa symptom försvann efter administrering av atropin (se avsnitt 4.4).
Försenad diarré
Vid monoterapi: Allvarlig diarré rapporterades hos 20% av patienterna som följde rekommendationerna för kontroll av diarré. 14% av utvärderbara cykler rapporterade svår diarré. Den genomsnittliga tiden för den första flytande avföringen var den femte dagen efter infusionen av Irinotecan.
I kombinationsbehandling: Allvarlig diarré rapporterades hos 13,1% av patienterna som följde rekommendationer för hantering av diarré. Av de utvärderbara behandlingskurserna rapporterades svår diarré hos 3,9%.
Blodsjukdomar
Neutropeni
Neutropeni var reversibel och icke-kumulativ; medeltiden till nadir var 8 dagar för både monoterapi och kombinationsterapi.
Monoterapi: Neutropeni observerades hos 78,7% av patienterna och var allvarlig (antal neutrofiler
I kombinationsbehandling: neutropeni observerades hos 82,5% av patienterna och var allvarlig (antal neutrofiler
Feber med neutropeni rapporterades hos 3,4% av patienterna och 0,9% av behandlingskurserna. Infektiösa episoder inträffade hos cirka 2% av patienterna (0,5% av behandlingskurserna) och var associerade med svår neutropeni hos cirka 2,1% av patienterna (0,5% av behandlingskurserna), med dödlig utgång. I 1 fall.
Anemi
Vid monoterapi:
Anemi rapporterades hos 58,7% av patienterna (8% med hemoglobin
I kombinationsterapi:
Anemi rapporterades hos 97,2% av patienterna (2,1% med hemoglobin
Trombocytopeni
Vid monoterapi:
Trombocytopeni (trombocyter
I kombinationsterapi:
Trombocytopeni (
Ett fall av perifer trombocytopeni i samband med bildandet av trombocytantikroppar har rapporterats under perioden efter marknadsföring av farmakovigilans.
04.9 Överdosering -
Fall av överdosering har rapporterats vid doser upp till ungefär dubbelt den rekommenderade terapeutiska dosen, vilket kan vara dödligt. De huvudsakliga rapporterade biverkningarna var svår neutropeni och svår diarré. Det finns ingen känd motgift mot Irinotecan. Stödjande behandling bör startas omedelbart för att förhindra uttorkning sekundärt till diarré och för att behandla eventuella infektiösa komplikationer.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER -
05.1 "Farmakodynamiska egenskaper -
Farmakoterapeutisk grupp: andra antineoplastiska medel
ATC -kod: L01XX19
Experimentella data
Irinotecan är ett semisyntetiskt derivat av Camptothecin. Det är ett antineoplastiskt medel som fungerar som en specifik hämmare av DNA-topoisomeras typ I. Det metaboliseras av karboxylesteras i de flesta vävnader och producerar därmed SN-38, vilket är mer aktivt än Irinotecan på typ I topoisomeras. renat och mer cytotoxiskt än irinotekan mot olika mus- och humana tumörcellinjer. Hämning av DNA-topoisomeras I med irinotecan eller SN-38 inducerar enkelsträngade DNA-lesioner som blockerar DNA-replikationsgaffeln och är ansvariga för cytotoxicitet. Denna cytotoxiska aktivitet har erkänts som tidsberoende och specifika för S-fasen.
In vitro, Irinotecan och SN-38 känns inte igen av P-glykoprotein (MDR) och Irinotecan uppvisar cytotoxisk aktivitet mot cellinjer som är resistenta mot Doxorubicin och Vinblastine.
Vidare har "Irinotecan" en "bred cancerframkallande aktivitet in vivo mot mus tumörmodeller (bukspottkörtelkanalen adenokarcinom P03, bröst adenokarcinom MA16 / C, kolon adenokarcinom C38 och C51) och mot humana xenotransplantat (kolon adenokarcinom Co-4, bröst adenokarsinom MX-1, mag adenokarsinom ST-15 och SC-16). Irinotecan är också aktivt mot tumörer som uttrycker P-glykoprotein (MDR) (Doxorubicin och Vincristine resistenta P388 leukemier).
Förutom Irinotecans anticanceraktivitet är irinotecans mest relevanta farmakologiska effekt hämning av acetylkolinesteras.
Kliniska data
Som monoterapi för andrahandsbehandling av metastatisk kolorektal cancer
Fas II / III kliniska prövningar har utförts på mer än 980 patienter med metastatisk kolorektal cancer efter misslyckad tidigare 5-FU-behandling, med ett doseringsschema var tredje vecka. Effekten av Irinotecan utvärderades hos 765 patienter med sjukdomsprogression under dokumenterad 5FU -behandling vid studieinträde.
NA: Ej tillämpligt
I fas II-kliniska prövningar, som involverade 455 patienter som behandlades med doseringsschemat var tredje vecka, var den progressionsfria överlevnadsgraden vid 6 månader 30% och medianöverlevnaden var 9 månader. Mediantiden till progression var 18 veckor.
Dessutom genomfördes icke-jämförande fas II-studier på 304 patienter som behandlats enligt ett veckoschema, i en dos på 125 mg / m² administrerat som en intravenös infusion under 90 minuter under 4 veckor i följd följt av 2 veckors vila. I dessa studier var mediantiden till progressionens början 17 veckor och medianöverlevnaden var 10 månader. En jämförbar säkerhetsprofil observerades hos 193 patienter som behandlades med veckodoseringsschemat vid startdosen 125 mg / m² jämfört med schemat var tredje vecka. Medeltiden till början av den första vätskevakueringen var 11 dagar.
Kombinationsterapi för förstahandsbehandling av metastatisk kolorektal cancer
I kombinationsterapi med folinsyra och 5-Fluorouracil
En fas III-förstahandsbehandlingsstudie av 385 patienter med metastatisk kolorektal cancer utfördes med läkemedelsdosering varannan vecka (se avsnitt 4.2) eller en gång i veckan. Vid behandling med administrering varannan vecka, på dag 1 administreras Irinotecan i en dos av 180 mg / m² varannan vecka följt av infusion av FA (200 mg / m² som en 2-timmars intravenös infusion) och 5-FU (400 mg / m² som en intravenös bolus, följt av 600 mg / m² som en 22-timmars intravenös infusion). På dag 2 administrerades AF och 5-FU i samma dosering och med samma schema. Vid veckovis behandling följdes dosen Irinotecan vid 80 mg / m² av infusion av FA (500 mg / m² som en 2-timmars intravenös infusion) och sedan 5-FU (2300 mg / m² som en 24-timmars intravenös infusion) . i 6 veckor.
I kombinationsbehandlingsstudien med de två doseringsregimerna som beskrivits ovan utvärderades effekten av Irinotecan hydroklorid hos 198 behandlade patienter:
Irin: Irinotecan
5-FU: 5-fluorouracil,
AF: folinsyra
NS: inte signifikant
*: enligt protokollpopulationanalys
I det veckovisa doseringsschemat var "incidensen av svår diarré 44,4% hos patienter behandlade med Irinotecan i kombination med 5-FU / FA och 25,6% hos patienter som behandlades med 5-FU / FA ensam. L" förekomst av svår neutropeni (neutrofil räkna
Dessutom var medeltiden för att definiera försämring av prestandastatus signifikant längre i gruppen behandlad med Irinotecan i kombination med 5-FU / AF jämfört med 5-FU / AF-gruppen (p = 0,046) ensam.
I denna fas III-studie undersöktes livskvalitet med hjälp av EORTC QLQ-C30-frågeformuläret. Tiden till början av definitiv försämring inträffade alltid senare i irinotekangrupperna. Övergripande hälsostatus / livskvalitet var något bättre, om än inte signifikant, i gruppen som behandlades med Irinotecan i kombination, vilket stödde det faktum att Irinotecans effekt i kombination kan uppnås utan att äventyra livskvaliteten.
I kombinationsterapi med cetuximab
EMR 62202-013: Denna randomiserade studie av patienter med tidigare obehandlad metastatisk kolorektal cancer för metastatisk sjukdom jämfördes med kombinationen av Cetuximab och Irinotecan plus 5-fluorouracil / folinsyra (5-FU / FA) infusion (599 patienter) jämfört med samma kemoterapi utan Cetuximab (599 patienter). Andelen patienter med vildtyp KRAS-tumörer inom patientpopulationen som kan utvärderas för KRAS-status var 64%.
Effektdata som genereras i denna studie sammanfattas i tabellen nedan:
CI = konfidensintervall, FOLFIRI = Irinotecan plus 5-FU / FA infusion, ORR = objektiv svarsfrekvens (patienter med helt eller delvis svar), PFS = sjukdomsfri överlevnadstid
I kombination med Cetuximab efter misslyckad cytotoxisk behandling inklusive Irinotecan
Effekten av kombinationen av Cetuximab och Irinotecan studerades i två kliniska studier. Totalt 356 patienter med EFFR-uttryckande metastatisk kolorektal cancer där nyligen behandlad Irinotecan-behandling misslyckades och med Karnofsky-prestandastatus på minst 60%, medan majoriteten av dem hade en Karnofsky -prestandastatus> 80%.
EMR 62 202-007: Denna randomiserade studie jämförde kombinationen av Cetuximab och Irintoecan (218 patienter) med enbart Cetuximab (111 patienter).
IMCL CP02-9923: Denna öppna enarmade studie studerade kombinationsbehandling hos 138 patienter.
Effektdata från dessa studier sammanfattas nedan.
CI = konfidensintervall; DCR = sjukdomskontrollhastighet (patienter med fullständigt eller partiellt svar eller stationär sjukdom i minst 6 veckor); ORR = objektiv svarsfrekvens (patienter med helt eller delvis svar); OS = total överlevnadstid; PFS-progressionsfri överlevnad
När det gäller frekvensen av objektiv respons (ORR), sjukdomskontroll (DCR) och sjukdomsfri överlevnad (PFS) var effekten av kombinationen Cetuximab och Irinotecan högre än Cetuximabs ensam.I den randomiserade studien är de inte effekter på total överlevnad har visats (riskförhållande 0,91, p = 0,48).
I kombinationsterapi med Bevacizumab
En dubbelblind, randomiserad, kontrollerad klinisk fas III-studie utvärderade bevacizumab i kombination med Irinotecan / 5-FU / FA som förstahandsbehandling för metastatisk kolorektal cancer (studie AVD2170g). Tillägget av Bevacizumab till kombinationen Irinotecan / 5-FU / FA resulterade i en statistiskt signifikant ökning av total överlevnad. Klinisk nytta, mätt med total överlevnad, var tydlig i alla förspecificerade patientgrupper, inklusive de som definieras av ålder., kön, prestationsstatus, primär tumörplats, antal organ inblandade och varaktighet för metastatisk sjukdom. Se även Bevacizumab Produktresumé. Tabellen nedan sammanfattar effektresultaten från studie AVF2107g.
Farmakokinetiska / farmakodynamiska data
Intensiteten hos de viktigaste toxiska effekterna som ses med irinotekanhydroklorid (t.ex. diarré och neutropeni) är relaterad till exponeringen (AUC-området under kurvan) för moderläkemedlet och metaboliten SN-38. En signifikant korrelation observerades mellan hematologisk toxicitet (minskade leukocyter och neutrofiler vid nadir) eller mellan intensiteten av diarré och AUC-värden för både irinotekan och metaboliten SN-38 ensam.
Patienter med minskad UGT1A1-aktivitet: Uridindifosfat-glukuronosyl 1A1-transferas (UGT1A1) är involverad i metabolisk deaktivering av SN-38, den aktiva metaboliten av irinotecan, till den inaktiva SN-38-glukuroniden (SN-38G). UGT1A1-genen är mycket polymorf, vilket resulterar i variabel metabolisk kapacitet mellan individer. En specifik variant av UGT1A1-genen inkluderar en polymorfism i promotorregionen känd som UGT1A1 * 28-varianten. Denna variant och andra medfödda brister i UGT1A1-uttryck (som Crigler-Najjar och Gilbert) är associerade med en minskad aktivitet av detta enzym.
Metaanalysdata indikerar att personer med Crigler-Najjar syndrom (typ 1 och 2) eller homozygot för UGT1A1 * 28-allelen (Gilbert syndrom) löper ökad risk för hematologisk toxicitet (grad 3 och 4). Efter administrering av irinotekan vid måttlig eller höga doser (> 150 mg / m²). Ett samband mellan UGT1A1-genotypen och förekomsten av irinotekaninducerad diarré har inte fastställts. Patienter som är kända för att vara homozygota för UGT1A1 * 28 bör behandlas med den normalt indikerade startdosen irinotekan Men dessa patienter bör övervakas för hematologisk toxicitet En minskad startdos av irinotekan bör övervägas för patienter som har upplevt hematologisk toxicitet vid tidigare behandling. bör baseras på tolerans mot patientbehandling. (se avsnitt 4.2 och 4.4) Det finns för närvarande otillräckliga data för att dra slutsatser om den kliniska användbarheten av UGT1A1 -genotypning.
05.2 "Farmakokinetiska egenskaper -
I en fas I-studie på 60 patienter med en 30-minuters intravenös infusionsdosering på 100 till 750 mg / m² en gång var tredje vecka visade Irinotecan en tvåfasig eller trifasisk elimineringsprofil.Den genomsnittliga plasmaclearance var 15 l / h / m² och distributionsvolymen vid staday state (Vdss) var 157 l / m². Plasmahalveringstiden för den första fasen av den trifasiska modellen var 12 minuter, den för den andra fasen var 2,5 timmar och terminalfashalveringstiden var 14,2 timmar. SN-38 uppvisade en bifasisk elimineringsprofil med en genomsnittlig terminal elimineringshalveringstid på 13,8 timmar. Vid slutet av infusionen, vid den rekommenderade dosen på 350 mg / m², var de genomsnittliga maximala plasmakoncentrationerna av Irinotecan och SN-38 7,7 mcg / ml respektive 56 ng / ml med motsvarande medelvärden för "yta" under kurvan (AUC) på 34 mcg.h / ml respektive 451 ng.h / ml. En "bred interindividuell variation av farmakokinetiska parametrar observerades speciellt för SN-38".
En "farmakokinetisk analys av irinotekan" genomfördes i en population av 148 patienter med metastaserad kolorektal cancer behandlad med olika scheman och med olika doser i fas II -studier. De farmakokinetiska parametrarna som beräknades i modellen med tre fack var mycket lika dem som observerades i fas I. Studierna visade att exponering för Irinotecan (CPT-11) och SN-38 ökar proportionellt med administrerad dos av CPT-11; deras farmakokinetik är oberoende av antalet tidigare cykler och av behandlingsregimen.
Bindningen till plasmaproteiner in vitro, av Irinotecan och SN-38 var cirka 65% respektive 95%.
Massbalans och metaboliska studier som genomförts med det 14-C-märkta läkemedlet har visat att mer än 50% av en intravenöst administrerad dos Irinotecan utsöndras oförändrat, 33% utsöndras i avföringen huvudsakligen med galla. Och 22% i urinen.
Två metaboliska vägar är var och en ansvarig för minst 12% av dosen:
• Karboxylesterasmedierad hydrolys för att aktivera den aktiva metaboliten SN-38. SN-38 elimineras främst genom glukuronidering och utsöndras ytterligare via gall- och njurvägarna (mindre än 0,5% av dosen Irinotecan). SN-38-glukuronid kommer sannolikt att senare hydrolyseras i tarmen.
• Oxidation främjas av enzymet P450 3A vilket resulterar i öppning av den yttre piperidinringen med bildning av derivatet av aminopentansyra (PCA) och primärt aminderivat (NPC) (se avsnitt 4.5).
I plasma är huvudenheten oförändrad Irinotecan, följt av APC, SN-38-glukuronid och SN-38. Endast SN-38 har en signifikant cytotoxisk effekt.
Clearance för irinotekan reduceras med cirka 40% hos patienter med bilirubin mellan 1,5 och 3 gånger den övre gränsen för det normala intervallet. Hos dessa patienter resulterar en dos Irinotecan på 200 mg / m² i en plasmaexponering av läkemedlet som är jämförbart med det som hittades för 350 mg / m² hos cancerpatienter med normala leverparametrar.
05.3 Prekliniska säkerhetsdata -
Irinotecan och SN-38 har visat sig vara mutagena in vitro i kromosomavvikelsestestet på CHO -celler samt in vivo i musens mikronukleustest. Men i Ames -testet visade de sig sakna mutagen potential.
Hos råttor som behandlats en gång i veckan i 13 veckor med en maximal dos på 150 mg / m² (vilket är mindre än hälften av den rekommenderade humana dosen) rapporterades inga behandlingsrelaterade tumörer inom 91-veckorsperioden därefter.
Studier av toxicitet vid enstaka och upprepade doser utfördes på möss, råttor och hundar. De viktigaste toxiska effekterna observerades i de hematopoetiska och lymfatiska systemen. Försenad diarré i samband med fokal atrofi och nekros i tarmslemhinnan har rapporterats hos hundar. Alopeci observerades också hos hundar. Allvarlighetsgraden av dessa effekter är dosrelaterad och reversibel.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION -
06.1 Hjälpämnen -
Sorbitol (E420)
Mjölksyra (E270)
Natriumhydroxid och / eller saltsyra (för att justera pH)
Vatten för injektionsvätskor
06.2 Inkompatibilitet "-
Detta läkemedel får inte blandas med andra medicinska produkter förutom de som nämns i avsnitt 6.6.
06.3 Giltighetstid "-
Hållbarheten för oöppnade injektionsflaskor är 3 år.
Injektionsflaskor med Irinotecan till infusion bör användas omedelbart efter öppnandet, eftersom de inte innehåller antimikrobiella konserveringsmedel.
Stabilitet efter utspädning:
Kemisk-fysikalisk stabilitet vid användning har visats i glukos 50 mg / ml (5%) och i natriumklorid 9 mg / ml (0,9%) i 72 timmar mellan 2 ° C och 8 ° C. Ur mikrobiologisk synvinkel bör produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är lagringstider och förhållanden före användning användarens ansvar och brukar normalt inte överstiga 24 timmar vid 2 ° C till 8 ° C, såvida inte utspädning sker under aseptiska förhållanden. Kontrolleras och valideras.
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar -
Förvara injektionsflaskan i originalförpackningen. Frys inte.
Injektionsflaskor med Irinotecan hydrokloridkoncentrat till infusionsvätska, lösning måste skyddas från ljus.
För förvaringsförhållanden för det utspädda läkemedlet, se avsnitt 6.3.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll -
• 40 mg / 2 ml: En 5 ml Onco-Tain injektionsflaska av typ I-glas med en fluorbutylgummilucka täckt med teflon på insidan.
• 100 mg / 5 ml: En 5 ml brun Onco-tain injektionsflaska av typ I-glas, med en fluorbutylgummilucka täckt med teflon på insidan.
• 500 mg / 25 ml: En Onco-Tain Type I brun 30 ml injektionsflaska med en fluorobutylgummilucka täckt med teflon på insidan.
Varje förpackning innehåller en injektionsflaska. Alla godkända och markerade förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
Onco-Tain är Hospiras egenutvecklade externa flaskskyddssystem.
06.6 Anvisningar för användning och hantering -
Lösningen måste spädas före användning. Förpackningar för engångsbruk. Eventuella rester kvar i injektionsflaskan ska kasseras.
Liksom med andra antineoplastiska läkemedel bör Irinotecan -infusioner beredas och hanteras varsamt. Användning av glasögon, mask och handskar krävs. Gravida kvinnor ska inte hantera cytotoxika.
Om lösningen av Irinotecan -koncentrat för infusion eller infusionslösningen skulle komma i kontakt med huden, tvätta genast med mycket vatten och tvål. Vid kontakt med slemhinnor, tvätta genast med vatten.
Förberedelse för administrering av intravenös infusion: Liksom alla injicerbara läkemedel måste Irinotecan -lösningen beredas aseptiskt (se avsnitt 6.3).
Om det konstateras att någon fällning bildas i injektionsflaskorna eller infusionsvätskan, ska produkten kasseras enligt vanliga sjukhusförfaranden som gäller för cellgifter.
Under aseptiska förhållanden, ta ut den erforderliga mängden koncentrerad Irinotecan -lösning från injektionsflaskan med en graderad spruta och injicera i en 250 ml infusionspåse eller flaska som endast innehåller natriumklorid 9 mg / ml (0,9%) eller glukoslösning 50 mg / ml ( 5%). Infusionen måste sedan blandas perfekt genom manuell rotation.
Eliminering. Allt material som används för utspädning och administrering ska kasseras i enlighet med vanliga sjukhusprocedurer som gäller för cytotoxiska läkemedel.
07.0 INNEHAVARE AV "MARKNADSFÖRINGANDE GODKÄNNANDE" -
Hospira Italia S.r.l.
Via Orazio, 20/22
80122 Neapel
Italien
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND -
Irinotecan Hospira 20 mg / ml koncentrat till infusionsvätska, lösning 2 ml injektionsflaska
A.I.C. n. 037037013
Irinotecan Hospira 20 mg / ml koncentrat till infusionsvätska, lösning 5 ml injektionsflaska
A.I.C. n. 037037025
Irinotecan Hospira 20 mg / ml koncentrat till infusionsvätska, lösning i 25 ml injektionsflaska
A.I.C. n. 037037037
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDE -
Bestämmelse n. 258 av den 19 juli 2006
Officiell tidning nr. 178 den 2 augusti 2006
10.0 DATUM FÖR REVISION AV TEXTEN -
02/2014
