Aktiva ingredienser: Rivaroxaban
Xarelto 2,5 mg filmdragerade tabletter
Xarelto förpackningsinsatser är tillgängliga för förpackningsstorlekar:- Xarelto 2,5 mg filmdragerade tabletter
- Xarelto 10 mg filmdragerade tabletter
- Xarelto 15 mg filmdragerade tabletter, Xarelto 20 mg filmdragerade tabletter
Varför används Xarelto? Vad är det för?
Du fick Xarelto eftersom du har diagnostiserats med akut koronarsyndrom (en uppsättning tillstånd som inkluderar hjärtinfarkt och instabil angina, en svår form av bröstsmärta) och har sett en ökning av vissa hjärtmarkörer i blodprov.
Hos vuxna minskar Xarelto risken för ytterligare en hjärtinfarkt eller risken att dö av en sjukdom relaterad till hjärtat eller blodkärlen.
Xarelto innehåller den aktiva substansen rivaroxaban och tillhör en grupp läkemedel som kallas antitrombotiska medel. Dess verkan beror på blockering av en koagulationsfaktor (faktor Xa) som följs av en minskad tendens av blodet att bilda blodproppar.
Xarelto kommer inte att ges till dig ensam. Din läkare kommer också att ordinera dig:
- acetylsalicylsyra (även känd som aspirin) eller
- acetylsalicylsyra plus klopidogrel eller tiklopidin.
Kontraindikationer När Xarelto inte ska användas
Ta inte Xarelto
- om du är allergisk mot rivaroxaban eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt 6)
- om du har överdriven blödning (blödning)
- om du har en sjukdom eller ett tillstånd i en del av kroppen som ökar risken för allvarliga blödningar (t.ex. magsår, sår eller blödning i hjärnan, nyligen utförd hjärn- eller ögonoperation)
- om du tar läkemedel för att förhindra koagulering (t.ex. warfarin, dabigatran, apixaban eller heparin), förutom om du byter antikoagulant terapi eller när du får heparin genom en venös eller artär kateter för att hålla den öppen.
- om du har akut koronarsyndrom och tidigare har haft en blödning eller blodpropp i hjärnan (stroke)
- om du har leversjukdom som ökar risken för blödning,
- under graviditet eller amning
Ta inte Xarelto och tala om för din läkare om något av de beskrivna tillståndet gäller dig.
Försiktighetsåtgärder vid användning Vad du behöver veta innan du tar Xarelto
Tala med din läkare eller apotekspersonal innan du tar Xarelto
Var särskilt försiktig med Xarelto
- om du har ökad risk för blödning, som det kan vara om du har:
- allvarlig njursjukdom, eftersom njurfunktionen kan ändra mängden medicin som är aktiv i kroppen
- om du tar andra läkemedel för att förhindra koagulering (t.ex. warfarin, dabigatranetexilat, apixaban eller heparin), om du ändrar din antikoagulantia -behandling eller när du får heparin genom en ven- eller artärkateter för att hålla den öppen (se avsnitt "Andra läkemedel och Xarelto ")
- blödningsstörningar
- mycket högt blodtryck, inte kontrollerat med läkemedel
- sjukdomar i magen eller tarmarna som kan orsaka blödning, såsom inflammation i tarmarna eller magen, eller inflammation i matstrupen, till exempel orsakad av gastroesofageal refluxsjukdom (sjukdom där surheten i magen stiger upp i matstrupen)
- en störning i blodkärlen i ögats baksida (retinopati)
- en lungsjukdom med förstorade, pusfyllda bronkier (bronkiektas) eller tidigare blödning från lungorna
- en tumör som finns i ett kritiskt organ i kroppen
- är över 75 år
- väger 60 kg eller mindre
Om något av ovanstående gäller dig, tala om för din läkare innan du tar Xarelto. Din läkare kommer att avgöra om du ska behandlas med detta läkemedel och om du ska hållas under noggrann observation.
Om du behöver opereras:
- Det är mycket viktigt att du tar Xarelto före och efter operationen exakt vid de tidpunkter som din läkare anger.
Barn och ungdomar
Xarelto rekommenderas inte för personer under 18 år. Det finns otillräcklig information om dess användning hos barn och ungdomar.
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel som kan förändra effekten av Xarelto
Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel, även receptfria sådana.
- Om du tar:
- vissa läkemedel mot svampinfektioner (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), såvida de inte bara appliceras på huden
- vissa antivirala läkemedel mot hiv / aids (t.ex. ritonavir)
- andra läkemedel som används för att hämma koagulation (t.ex. enoxaparin, klopidogrel eller vitamin K -antagonister som warfarin och acenokumarol)
- antiinflammatoriska och smärtstillande läkemedel (t.ex. naproxen eller acetylsalicylsyra)
- dronedarone, ett läkemedel som används för att behandla förmaksflimmer
Om någon av de beskrivna villkoren gäller dig, tala om för din läkare innan du tar Xarelto, eftersom effekten av Xarelto kan förstärkas.Din läkare kommer att avgöra om du ska behandlas med detta läkemedel och om du ska övervakas noggrant.
Om din läkare tror att du har en ökad risk att utveckla magsår eller tarmsår kan han ordinera förebyggande sårbehandling.
- Om du tar:
- vissa läkemedel mot epilepsi (fenytoin, karbamazepin, fenobarbital)
- Johannesört (Hypericum perforatum), ett växtbaserat läkemedel som används mot depression
- rifampicin, ett antibiotikum
Om något av de beskrivna villkoren gäller dig, tala om för din läkare innan du tar Xarelto, eftersom effekterna av Xarelto kan minska. Din läkare kommer att avgöra om du ska behandlas med Xarelto och om du ska hållas under noggrann observation.
Varningar Det är viktigt att veta att:
Graviditet och amning
Ta inte Xarelto om du är gravid eller ammar. Om det finns möjlighet att bli gravid, använd en pålitlig preventivmetod när du tar Xarelto. Om du blir gravid medan du tar detta läkemedel ska du omedelbart tala om för din läkare, som avgör hur behandlingen ska fortsätta.
Köra och använda maskiner
Xarelto kan orsaka yrsel (vanlig biverkning) eller svimning (ovanlig biverkning) (se avsnitt 4, "Möjliga biverkningar"). Kör inte bil eller använd maskiner om dessa symtom uppträder.
Xarelto innehåller laktos.
Om din läkare har fått veta att du inte tål vissa sockerarter, kontakta din läkare innan du tar detta läkemedel.
Dos, metod och administreringstid Hur man använder Xarelto: Dosering
Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Kontakta din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.
Vilken dos ska tas
Den rekommenderade dosen är en 2,5 mg tablett två gånger om dagen. Ta alltid Xarelto vid samma tid på dagen (till exempel en tablett på morgonen och en på kvällen). Detta läkemedel kan tas med eller utan måltider.
Om du har svårt att svälja tabletten hel, fråga din läkare hur du tar Xarelto annars. Tabletten kan krossas och blandas med lite vatten eller äppelmos direkt innan den tas.
Om det behövs kan din läkare ge dig den krossade Xarelto -tabletten genom ett rör som förs in i magen.
Xarelto kommer inte att ges till dig ensam. Din läkare kommer också att ordinera dig:
- acetylsalicylsyra (även känd som aspirin) eller
- acetylsalicylsyra plus klopidogrel eller tiklopidin.
Din läkare kommer att ordinera rätt dos av dessa läkemedel (vanligtvis 75 till 100 mg acetylsalicylsyra per dag eller en daglig dos på 75 - 100 mg acetylsalicylsyra plus en daglig dos på 75 mg klopidogrel eller en vanlig daglig dos av tiklopidin. ).
När ska jag börja med Xarelto
Behandling med Xarelto bör påbörjas så snart som möjligt efter stabilisering av det akuta koronarsyndromet, inte tidigare än 24 timmar efter sjukhusvistelse och när parenteral antikoagulation (genom injektion) normalt skulle avbrytas.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Xarelto
Om du har tagit för stor mängd av Xarelto
Kontakta din läkare omedelbart om du har tagit för många Xarelto -tabletter. Om du har tagit för mycket Xarelto ökar risken för blödning.
Om du har glömt att ta Xarelto
Ta inte en dubbel dos för att kompensera för en glömd dos. Om du missar en dos, ta nästa dos vid vanlig tidpunkt.
Om du slutar att ta Xarelto
Ta Xarelto regelbundet så länge din läkare föreskriver.
Sluta inte ta Xarelto utan att först tala med din läkare. Om du slutar ta detta läkemedel kan det öka risken för en ny hjärtinfarkt eller stroke eller dö av hjärt- eller blodkärlssjukdom.
Fråga din läkare eller apotekspersonal om du har ytterligare frågor om användningen av detta läkemedel.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Xarelto
Liksom alla läkemedel kan Xarelto orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
Liksom andra liknande läkemedel (antitrombotiska medel) kan Xarelto orsaka potentiellt livshotande blödning. Massiv blödning kan orsaka plötsligt blodtrycksfall (chock). I vissa fall kan blödningen inte uppstå. Vara uppenbart.
Möjliga biverkningar som kan indikera blödning:
Tala omedelbart för din läkare om du märker någon av följande biverkningar:
- långvarig eller överdriven blodförlust
- ovanlig svaghet, trötthet, blekhet, yrsel, huvudvärk, svullnad av okänt ursprung, andfåddhet, bröstsmärta eller angina pectoris, vilket kan vara tecken på blödning,
Din läkare kan besluta att övervaka dig noga eller ändra typ av behandling.
Övergripande lista över möjliga biverkningar:
Vanliga (kan drabba upp till 1 av 10 användare)
- blödning i magen eller tarmarna, urogenital blödning (inklusive blod i urinen och kraftig menstruation), näsblod, tandköttsblödning
- blödning i ögat (inklusive blödning i ögats vita)
- blödning i vävnader eller en hålighet i kroppen (hematom, blåmärken)
- hosta blod
- blödning från huden eller under huden
- blödning efter operationen
- förlust av blod eller vätska från operationssåret
- svullnad i lemmarna
- smärta i lemmarna
- feber
- minskning av antalet röda blodkroppar, vilket kan orsaka blekhet och svaghet eller andfåddhet
- magont, matsmältningsbesvär, illamående eller kräkningar, förstoppning, diarré
- lågt blodtryck (symtom inkluderar yrsel eller svimning när du står)
- minskad styrka och energi (svaghet, trötthet), huvudvärk, yrsel,
- utslag, klåda
- njurfel (kan fastställas med tester som utförts av läkaren)
- ökning av vissa leverenzymer i blodprov
Mindre vanliga (kan drabba upp till 1 av 100 användare)
- blödning i hjärnan eller inuti skallen
- blödning i en led, vilket orsakar smärta och svullnad
- svimning
- obehag
- torr mun
- snabba hjärtslag
- allergiska reaktioner, inklusive allergiska hudreaktioner
- urtikaria
- leverfel (detta kan fastställas genom tester som utförts av läkaren)
- blodprov kan visa en ökning av bilirubin, vissa enzymer i bukspottkörteln eller levern eller i antalet trombocyter
Sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 användare)
- blödning i en muskel
- lokal svullnad
- gulning av hud och ögon (gulsot)
- bildning av blodansamling (hematom) i ljumsken som en komplikation av ett hjärtförfarande som innebär att en kateter sätts in i benets artär (pseudoaneurysm)
Frekvens okänd (frekvens kan inte uppskattas utifrån tillgängliga data)
- ökat tryck i musklerna i benen eller armarna efter en "blödning, som orsakar smärta, svullnad, känselförändringar, domningar eller förlamning (kammarsyndrom efter en" blödning)
- nedsatt njurfunktion efter svår blödning
Följande biverkningar har observerats sedan läkemedlet godkändes: angioödem och allergiskt ödem (svullnad i ansikte, läppar, mun, tunga eller hals).
Rapportering av biverkningar
Tala med din läkare eller apotekspersonal om du får några biverkningar. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet som anges i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du hjälpa till att ge mer information om läkemedlets säkerhet.
Giltighetstid och lagring
Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatum som anges på kartongen och varje blister efter EXP / EXP. Utgångsdatumet avser den sista dagen i den månaden.
Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsförhållanden.
Kasta inga läkemedel i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare om hur du ska kasta läkemedel som du inte använder längre. Detta skyddar miljön.
Sammansättning och läkemedelsform
Vad Xarelto innehåller
- Den aktiva ingrediensen är rivaroxaban. Varje tablett innehåller 2,5 mg rivaroxaban.
- Övriga ingredienser är:
Tablettkärna: mikrokristallin cellulosa, kroskarmellosnatrium, laktosmonohydrat, hypromellos, natriumlaurylsulfat, magnesiumstearat.
Tablettöverlägg: makrogol 3350, hypromellos, titandioxid (E 171), gul järnoxid (E 172).
Hur Xarelto ser ut och förpackningens innehåll
Xarelto 2,5 mg filmdragerade tabletter är ljusgula, runda, bikonvexa, med BAYER-korset präglat på ena sidan och "2,5" och en triangel präglad på den andra sidan.
Tabletterna levereras i blisterförpackningar i kartonger om 14, 28, 30, 56, 60, 98, 168 eller 196 filmdragerade tabletter eller perforerade endosblister i kartonger med 10 x 1 eller 100 x 1 filmdragerade tabletter eller i förpackning storlekar multiplar omfattande 10 förpackningar som vardera innehåller 10 x 1 filmdragerade tabletter.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN
XARELTO 2,5 MG -TABLETTER TÄCKADE MED FILM
▼ Läkemedlet är föremål för ytterligare övervakning. Detta gör det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Vårdpersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar. Se avsnitt 4.8 för information om hur du rapporterar biverkningar.
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje filmdragerad tablett innehåller 2,5 mg rivaroxaban.
Hjälpämne med kända effekter:
varje filmdragerad tablett innehåller 33,92 mg laktos (som monohydrat), se avsnitt 4.4.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM
Filmdragerad tablett (tablett).
Runda, bikonvexa, ljusgula tabletter (diameter 6 mm, krökningsradie mm), med BAYER -korset präglat på ena sidan och "2,5" och en triangel präglad på den andra sidan.
04.0 KLINISK INFORMATION
04.1 Terapeutiska indikationer
Xarelto, ges tillsammans med enbart acetylsalicylsyra (acetylsalicylsyra, ASA) eller med ASA och klopidogrel eller tiklopidin, är indicerat för förebyggande av aterotrombotiska händelser hos vuxna patienter efter akut koronarsyndrom (ACS) med förhöjda hjärtbiomarkörer (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).
04.2 Dosering och administreringssätt
Dosering
Den rekommenderade dosen är 2,5 mg två gånger om dagen.
Dessutom ska patienterna ta en daglig dos på 75-100 mg ASA eller en daglig dos på 75-100 mg ASA utöver antingen en daglig dos på 75 mg klopidogrel eller en vanlig daglig dos av tiklopidin.
Behandlingen måste regelbundet utvärderas hos den enskilda patienten med tanke på å ena sidan risken för ischemiska händelser och å andra sidan risken för blödning.En förlängning av behandlingen utöver 12 månader måste utvärderas utifrån varje enskild patient, eftersom erfarenheterna upp till 24 månader är begränsade (se avsnitt 5.1)
Behandlingen med Xarelto ska påbörjas så snart som möjligt efter stabilisering av ACS -händelsen (inklusive revaskulariseringsprocedurer); tidigast 24 timmar efter sjukhusvistelse och vid den tidpunkt då parenteral antikoagulation normalt skulle avbrytas.
Om en dos missas ska patienten fortsätta med den rekommenderade vanliga dosen enligt det fastställda doseringsschemat. En dubbel dos ska inte tas för att kompensera för en glömd dos.
Byta från vitamin K (AVK) -antagonister till Xarelto
Hos patienter som byter från VKA till Xarelto, efter att ha tagit XareltoInternationellt normaliserat förhållande (INR) blir falskt högt. INR är inte avsett att mäta antikoagulantaktiviteten för Xarelto och bör därför inte användas (se avsnitt 4.5).
Byta från Xarelto till VitaminK -antagonister (AVK)
Under övergången från Xarelto till AVK finns det en risk för otillräcklig antikoagulant effekt. När en ändring görs av ett annat antikoagulantia måste en tillräcklig och kontinuerlig nivå av antikoagulation säkerställas. Observera att Xarelto kan hjälpa till att höja INR.
Hos patienter som byter från Xarelto till VKA bör VKA ges i kombination tills INR är ≥2,0. Under de två första dagarna av övergångsfasen bör VKA -doseringen vara den ursprungliga standarden och därefter baseras på "INR". I samtidig behandlingsfas med Xarelto och AVK bör INR bestämmas tidigast 24 timmar efter den tidigare dosen Xarelto, men före nästa dos. Efter att Xarelto har stoppats kan INR bestämmas på ett tillförlitligt sätt. Efter minst 24 timmar har förflutit sedan den senaste dosen (se avsnitt 4.5 och 5.2).
Byte från parenterala antikoagulantia till Xarelto
Hos patienter som behandlas med ett parenteralt antikoagulantia ska behandlingen med det parenterala antikoagulantiet avbrytas och Xarelto -behandling påbörjas 0 till 2 timmar innan nästa parenterala läkemedel beräknas (t.ex. heparin med låg molekylvikt).) Eller när ett kontinuerligt parenteralt läkemedel avbryts. produkt (t.ex. intravenöst opraktionerat heparin).
Byt från Xarelto till parenterala antikoagulantia
Administrera den första dosen parenteral antikoagulant när nästa dos Xarelto borde ha ges.
Särskilda populationer
Nedsatt njurfunktion
Begränsade kliniska data från patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 15-29 ml / min) indikerar att plasmakoncentrationerna av rivaroxaban ökar signifikant. Därför ska Xarelto användas med försiktighet hos dessa patienter. Det rekommenderas inte för patienter med kreatininclearance
Inga dosjusteringar krävs hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 50-80 ml / min) eller måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-49 ml / min) (se avsnitt 5.2).
Nedsatt leverfunktion
Xarelto är kontraindicerat hos patienter med leversjukdom i samband med koagulopati och kliniskt signifikant risk för blödning, inklusive cirrotiska patienter med Child Pugh B och C (se avsnitt 4.3 och 5.2).
Äldre befolkning
Ingen dosjustering ù (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Kroppsvikt
Ingen dosjustering (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Sex
Ingen dosjustering (se avsnitt 5.2).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Xarelto hos barn i åldern 0-18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga, därför rekommenderas Xarelto inte för barn under 18 år.
Administreringssätt
För oral användning.
Xarelto kan tas med eller utan föda (se avsnitt 4.5 och 5.2).
För patienter som inte kan svälja hela tabletterna kan Xarelto -tabletten krossas och blandas med lite vatten eller äppelmos omedelbart före användning och administreras oralt.
När den har krossats kan Xarelto -tabletten också administreras via en sondmatning, förutsatt att den bekräftas att röret är korrekt placerat. Den krossade tabletten ska administreras med en liten mängd vatten via ett sondrör, som sedan ska sköljas med vatten (se avsnitt 5.2).
04.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Kliniskt signifikant blödning pågår.
Skador eller tillstånd som utgör en betydande risk för större blödningar. Dessa kan inkludera nyligen pågående eller pågående magsår, förekomst av maligna neoplasmer med hög risk för blödning, senaste hjärn- eller ryggmärgsstrauma, hjärna-, spinal- eller oftalmisk kirurgi, nyligen intrakraniell blödning, kända eller misstänkta esofagealvaricer, arteriovenösa missbildningar, vaskulära aneurysmer eller större intraspinala eller intracerebrala vaskulära dysfunktioner.
Samtidig behandling med andra antikoagulantia, såsom opraktionerade hepariner, lågmolekylära hepariner (enoxaparin, dalteparin, etc.), heparinderivat (fondaparinux, etc.), orala antikoagulantia (warfarin, dabigatranetexilat, apixaban, etc.), förutom i specifikt fall av förändring av antikoagulant terapi (se avsnitt 4.2) eller när opraktionerade hepariner administreras i doser som är nödvändiga för att bibehålla en öppen central kateter, venös eller artär (se avsnitt 4.5).
Samtidig behandling av ACS med trombocythämmande behandling hos patienter med en tidigare stroke eller övergående ischemisk attack (övergående ischemisk attack, TIA) (se avsnitt 4.4).
Leverstörningar associerade med koagulopati och kliniskt signifikant blödningsrisk, inklusive cirrotiska patienter med Child PughB och C (se avsnitt 5.2).
Graviditet och amning (se avsnitt 4.6).
04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning
Xareltos effekt och säkerhet studerades i kombination med trombocythämmande medel aspirin och klopidogrel / tiklopidin.Behandling med andra trombocythämmande medel, t.ex. prasugel eller ticagrelor har inte studerats och rekommenderas inte.
Övervakning enligt den vanliga praxisen hos patienten vid antikoagulantia rekommenderas under hela behandlingstiden.
Blödningsrisk
Liksom med andra antikoagulantia ska patienter som tar Xarelto övervakas noga med avseende på tecken på blödning. Det rekommenderas att använda det med försiktighet vid ökad risk för blödning. Administrering av Xarelto måste avbrytas vid allvarlig blödning.
I kliniska studier rapporterades slemhinneblödning (t.ex. epistaxis, gingival, gastrointestinal och genitourinär blödning) och anemi oftare under långvarig behandling med rivaroxaban utöver enkel eller dubbel trombocytbehandling. Därför utöver adekvat klinisk övervakning kan vara viktigt, om det anses lämpligt, att genomföra laboratoriekontroller av hemoglobin / hematokrit för att upptäcka ockult blödning.
Flera delpopulationer av patienter, som beskrivs i detalj nedan, har en ökad risk för blödning. Därför bör användningen av Xarelto i kombination med dubbel trombocythämmande behandling hos patienter som är kända för att löpa ökad risk för blödning vägas mot nyttan när det gäller förebyggande av aterotrombotiska händelser. Dessutom bör sådana patienter övervakas noggrant med tanke på tecken. och symtom på blödningskomplikationer och anemi efter behandlingens början (se avsnitt 4.8).
En minskning av hemoglobin eller blodtryck av okänt ursprung bör leda till sökandet efter ett hemorragiskt fokus.
Även om behandling med rivaroxaban inte kräver kontinuerlig exponeringsövervakning, kan mätning av rivaroxaban-nivåer med en kalibrerad kvantitativ anti-faktor Xa-analys vara användbar i exceptionella situationer när kunskap om rivaroxaban-exponering kan vara till hjälp. För att fatta ett kliniskt beslut, till exempel vid överdosering och akut kirurgi (se avsnitt 5.1 och 5.2).
Nedsatt njurfunktion
Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance plasmanivåer av rivaroxaban kan öka signifikant (i genomsnitt 1,6 gånger), vilket kan öka risken för blödning. Xarelto ska användas med försiktighet till patienter med kreatininclearance mellan 15 och 29 ml / min. Inte rekommenderas för patienter med kreatininclearance
Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-49 ml / min) som tar andra läkemedel som ökar plasmakoncentrationen av rivaroxaban, ska Xarelto användas med försiktighet (se avsnitt 4.5).
Interaktioner med andra läkemedel
Användning av Xarelto rekommenderas inte till patienter som behandlas samtidigt med systemiska azolsvampmedel (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol och posakonazol) eller hiv-proteashämmare (t.ex. ritonavir). Dessa aktiva substanser är kraftfulla hämmare av CYP3A4 och P-gp och kan därför öka plasmakoncentrationerna av rivaroxaban i kliniskt relevant utsträckning (i genomsnitt 2,6 gånger) vilket kan leda till ökad blödningsrisk (se avsnitt 4.5).
Var försiktig om patienter behandlas samtidigt med läkemedel som påverkar hemostas, såsom icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), acetylsalicylsyra och trombocytantagande medel. Lämplig profylaktisk behandling kan övervägas för patienter med risk för magsår (se avsnitt 4.5).
Efter ett akut kranskärlssyndrom ska patienten som behandlas med Xarelto och ASA eller med Xarelto och ASA plus klopidogrel / tiklopidin få samtidig NSAID -behandling endast om nyttan överväger blödningsrisken.
Andra riskfaktorer för blödning
Som med andra antitrombotika rekommenderas inte rivaroxaban till patienter med ökad blödningsrisk, såsom:
• medfödda eller förvärvade blödningsstörningar
• svår okontrollerad arteriell hypertoni
• annan gastrointestinal sjukdom utan aktivt sår som potentiellt kan leda till blödningskomplikationer (till exempel inflammatorisk tarmsjukdom, esofagit, gastrit och gastroesofageal refluxsjukdom)
• vaskulär retinopati
• bronkiektas eller en historia av lungblödning
Det ska användas med försiktighet hos ACS -patienter:
•> 75 år när de ges tillsammans med ASA ensam eller med ASA plus klopidogrel eller tiklopidin
• med låg kroppsvikt (
Patienter med en tidigare stroke eller TIA
Xarelto 2,5 mg är kontraindicerat för behandling av ACS hos patienter med tidigare stroke eller TIA (se avsnitt 4.3). Vissa ACS -patienter med tidigare stroke eller TIA har studerats, men de begränsade tillgängliga effektdata indikerar att dessa patienter inte har nytta av behandling.
Spinal / epidural bedövning eller punktering
Vid neuraxial anestesi (spinal / epidural anestesi) eller spinal / epidural punktering riskerar patienter som behandlas med antitrombotiska medel för att förebygga tromboemboliska komplikationer att få epidural eller spinal hematom, vilket kan orsaka långvarig eller permanent förlamning. Denna risk kan ökas vid postoperativ användning av inhemska epiduralkatetrar eller kombinerad användning av läkemedel som förändrar hemostas.Risken kan också öka vid traumatisk eller upprepad epidural eller spinal punktering. Patienter bör övervakas ofta. tecken och symtom på neurologiska förändringar (t.ex. domningar eller svaghet i nedre extremiteterna, tarm- eller urinblåsdysfunktion). Omedelbar diagnos och behandling krävs i närvaro av neurologisk försämring. hos patienter för vilka antikoagulationsbehandling planeras för antitrombotisk profylax. Det finns ingen klinisk erfarenhet av användning av rivaroxaban 2,5 mg med ASA ensamt eller med ASA plus klopidogrel eller tiklopidin i dessa situationer.
För att minska den potentiella risken för blödning i samband med samtidig användning av rivaroxaban och neuraxial (epidural / spinal) anestesi eller spinal punktering, bör den farmakokinetiska profilen för rivaroxaban övervägas. . ländryggen när rivaroxabans antikoagulerande effekt uppskattas vara låg (se avsnitt 5.2). Den exakta tiden för att uppnå en tillräckligt låg antikoagulant effekt hos varje patient är dock inte känd.
Trombocythämmande medel bör avbrytas enligt tillverkarens instruktioner.
Dosrekommendationer före och efter invasiva ingrepp och kirurgi
Om ett invasivt ingrepp eller en kirurgi krävs, ska behandlingen med Xarelto 2,5 mg avbrytas, om möjligt och baserat på läkarens kliniska bedömning, minst 12 timmar före operationen. önskad, bör administrering av trombocythämmande medel avbrytas enligt tillverkarens instruktioner.
Om ingreppet inte kan skjutas upp måste den ökade risken för blödning utvärderas i förhållande till hur brådskande ingreppet är.
Behandlingen med Xarelto ska återupptas så snart som möjligt efter det invasiva ingreppet eller operationen, så snart den kliniska situationen tillåter och adekvat hemostas har uppnåtts, baserat på läkarens bedömning (se avsnitt 5.2).
Äldre befolkning
Äldre ålder kan orsaka ökad blödningsrisk (se avsnitt 5.2).
Information om hjälpämnen
Xarelto innehåller laktos. Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta detta läkemedel.
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion
CYP3A4- och P-gp-hämmare
Samtidig administrering av rivaroxaban och ketokonazol (400 mg en gång dagligen) eller ritonavir (600 mg två gånger dagligen) resulterade i en 2,6 / 2,5-faldig ökning av den genomsnittliga rivaroxaban AUC och en 1,7 / 1,6-faldig genomsnittlig Cmax för rivaroxaban, med signifikant ökad farmakodynamik effekter: detta kan bero på en ökad risk för blödning. Därför rekommenderas inte användning av Xarelto till patienter som får systemisk samtidig behandling med azol -svampmedel, såsom ketokonazol, itrakonazol., vorikonazol och posakonazol eller HIV -proteashämmare. Dessa aktiva substanser är potenta hämmare av CYP3A4 och P-gp (se avsnitt 4.4).
Aktiva ämnen som signifikant hämmar endast en av rivaroxabans metaboliska vägar, CYP3A4 eller P-gp, antas öka rivaroxabans plasmakoncentrationer i mindre utsträckning. Klaritromycin (500 mg två gånger dagligen), till exempel, betraktades som en potent CYP3A4-hämmare och en svag till måttlig hämmare av P-gp, inducerade en 1,5-faldig ökning av rivaroxabans genomsnittliga AUC och en 1-faldig ökning. 4 gånger Cmax Denna ökning är anses inte vara kliniskt relevant (för patienter med nedsatt njurfunktion: se avsnitt 4.4).
Erytromycin (500 mg tre gånger dagligen), som hämmar CYP3A4 och P-gp måttligt, resulterade i en 1,3-faldig ökning av genomsnittlig AUC och medelvärde C för rivaroxaban. Denna ökning anses inte vara kliniskt relevant.
Hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion inducerade erytromycin (500 mg tre gånger dagligen) en genomsnittlig 1,8-faldig ökning av den genomsnittliga AUC för rivaroxaban och en 1,6-faldig ökning av C jämfört med personer med normal njurfunktion. Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion inducerade erytromycin en genomsnittlig 2,0-faldig ökning av den genomsnittliga AUC för rivaroxaban och en 1,6-faldig ökning av C jämfört med patienter med normal njurfunktion. Effekten av erytromycin är additiv till njurinsufficiens (se avsnitt 4.4).
Flukonazol (400 mg en gång dagligen), som betraktas som en måttlig hämmare av CYP3A4, ökade den genomsnittliga AUC för rivaroxaban med 1,4 gånger och medelvärdet C med 1,3 gånger. Denna ökning anses inte vara kliniskt relevant. Njurinsufficiens: se avsnitt 4.4).
På grund av de begränsade kliniska data som finns tillgängliga för dronedaron, bör dess samtidig administrering med rivaroxaban undvikas.
Antikoagulantia
Efter samtidig administrering av enoxaparin (40 mg engångsdos) och rivaroxaban (10 mg engångsdos) observerades en additiv effekt på antifaktor Xa-aktivitet i frånvaro av andra effekter på koagulationstester (PT, aPTT). Enoxaparin har inte ändrat farmakokinetiken av rivaroxaban.
På grund av den ökade blödningsrisken bör försiktighet iakttas vid samtidig behandling med andra antikoagulantia (se avsnitt 4.3 och 4.4).
NSAID / trombocythämmande medel
Inga kliniskt relevanta ökningar av blödningstiden observerades efter samtidig administrering av rivaroxaban (15 mg) och naproxen (500 mg). Vissa människor kan dock ha ett mer uttalat farmakodynamiskt svar.
Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska eller farmakodynamiska interaktioner observerades vid samtidig administrering med rivaroxaban och 500 mg acetylsalicylsyra.
Clopidogrel (300 mg laddningsdos, följt av 75 mg underhållsdos) visade ingen farmakokinetisk interaktion med rivaroxaban (15 mg), men en relevant ökning av blödningstiden, utan samband med graden av trombocytaggregation eller P-selectin eller GPIIb / IIIa-receptornivåer.
Var försiktig om patienter behandlas samtidigt med NSAID (inklusive acetylsalicylsyra) och trombocythämmande medel, eftersom dessa läkemedel vanligtvis ökar risken för blödning (se avsnitt 4.4).
Warfarin
Övergången från vitamin K -antagonisten warfarin (INR mellan 2,0 och 3,0) till rivaroxaban (20 mg) eller från rivaroxaban (20 mg) till warfarin (INR mellan 2,0 och 3,0) resulterade i en ökning av protrombintid / INR (Neoplastin) snarare än additiv (enskilda INR -värden upp till 12 kan observeras), medan effekterna på aPTT, hämning av faktor Xa -aktivitet och endogen trombinpotential (ETP) var additiva.
Om de farmakodynamiska effekterna av rivaroxaban under övergångsperioden önskas kan tester för antifaktor Xa, PiCT och Heptest-aktivitet användas, eftersom de inte påverkas av warfarin. Den fjärde dagen efter den sista dosen warfarin kan alla tester ( inklusive PT, aPTT, hämning av Xa -aktivitet och ETP) återspeglar endast effekten av rivaroxaban.
Om det är önskvärt att testa de farmakodynamiska effekterna av warfarin under övergångsperioden, kan INR användas vid dalkoncentrationen (Cvalle) för rivaroxaban (24 timmar efter tidigare rivaroxabanintag) eftersom detta test vid denna tidpunkt påverkas minimalt av rivaroxaban.
Inga farmakokinetiska interaktioner observerades mellan warfarin och rivaroxaban.
CYP3A4 -inducerare
Samtidig administrering av rivaroxaban och det potenta CYP3A4 -inducerande rifampicin resulterade i en cirka 50% minskning av den genomsnittliga AUC för rivaroxaban, samtidigt som dess farmakodynamiska effekter minskades. Johannesört (Hypericum perforatum)) kan minska plasmakoncentrationerna av rivaroxaban. Därför bör samtidig administrering av starka CYP3A4 -inducerare undvikas om inte patienten noggrant övervakas för tecken och symtom på trombos.
Andra samtidiga terapier
Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska eller farmakodynamiska interaktioner observerades vid samtidig administrering av rivaroxaban och midazolam (CYP3A4-substrat), digoxin (P-gp-substrat), atorvastatin (CYP3A4 och P-gp-substrat) eller omeprazol (hämmare av protonpump). Rivaroxaban hämmar eller inducerar inte någon av de viktigaste isoformerna av CYP, såsom CYP3A4.
Inga kliniskt relevanta interaktioner med mat observerades (se avsnitt 4.2).
Laboratorieparametrar
Koagulationsparametrar (t.ex. PT, aPTT, HepTest) förändras förutsägbart på grund av rivaroxabans verkningsmekanism (se avsnitt 5.1).
04.6 Graviditet och amning
Graviditet
Säkerhet och effekt för Xarelto hos gravida kvinnor har inte fastställts. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). För potentiell reproduktionstoxicitet, inneboende blödningsrisk och bevis på att rivaroxaban passerar moderkakan., Är Xarelto kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3).
Kvinnor i fertil ålder bör undvika att bli gravida när de behandlas med rivaroxaban.
Matdags
Säkerhet och effekt för Xarelto hos ammande kvinnor har inte fastställts. Djurdata tyder på att rivaroxaban utsöndras i bröstmjölk. Därför är Xarelto kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3). Ett beslut måste fattas om amning ska avbrytas eller om behandlingen ska avbrytas / avstå.
Fertilitet
Inga specifika studier har utförts med rivaroxaban för att fastställa dess effekter på fertilitet hos män och kvinnor. Inga effekter observerades i en fertilitetsstudie av hanar och kvinnor hos råttor (se avsnitt 5.3).
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Xarelto har en liten påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Biverkningar som synkope (frekvens: ovanlig) och yrsel (frekvens: vanligt) har rapporterats (se avsnitt 4.8). Patienter som uppträder hos dessa. Biverkningar bör inte köra eller använda maskiner.
04.8 Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Säkerheten för rivaroxaban bestämdes i elva fas III -studier med 32 625 patienter exponerade för rivaroxaban (se tabell 1).
Tabell 1: Antal studerade patienter, maximal daglig dos och behandlingstid i fas III -studierna
* Patienter som utsätts för minst en dos av rivaroxaban
De vanligaste rapporterade biverkningarna hos rivaroxabanbehandlade patienter var blödning (se avsnitt 4.4 och "Beskrivning av särskilda biverkningar" nedan). De vanligaste blödningarna (≥4%) var epistaxis (5,9%) och blödning i mag -tarmkanalen (4,2%).
Totalt observerades behandlingsrelaterade biverkningar hos cirka 67% av patienterna som utsattes för minst en dos rivaroxaban. Cirka 22% av patienterna upplevde biverkningar som ansågs relaterade till behandling av utredare.Hos patienter som behandlades med 10 mg Xarelto och genomgick höft- eller knäbyte och hos patienter som var inlagda på sjukhus av medicinska skäl inträffade blödningshändelser hos 6,8% respektive 12,6% av patienterna och anemi inträffade hos 5,9% respektive 2,1% av patienterna. Blödningshändelser har inträffat hos patienter som behandlats med 15 mg Xarelto två gånger dagligen följt av 20 mg en gång dagligen för behandling av DVT eller PE, eller 20 mg en gång dagligen för att förebygga återkommande av DVT och PE. Hos cirka 27,8% av patienterna och anemi inträffade hos cirka 2,2 Hos patienter som behandlas för att förebygga stroke och systemisk emboli har blödning av vilken typ eller omfattning som helst rapporterats med en frekvens av 28 per 100 patientår och anemi med en frekvens av 2,5 per 100 patientår. behandlat för att förebygga aterotrombotiska händelser efter akut koronarsyndrom (ACS) har blödning av vilken svårighetsgrad som helst rapporterats med en frekvens av 22 per 100 patientår.Anemi rapporterades med en frekvens av 1,4 per 100 patientår.
Tabell över biverkningar
Biverkningar som observerats med Xarelto listas i tabell 2 nedan, klassificerade efter systemorgan (enligt MedDRA) och efter frekvens.
Frekvenser definieras enligt följande:
mycket vanligt (≥1 / 10)
vanliga (≥1 / 100,
ovanlig (≥1 / 1000,
sällsynta (≥1 / 10 000,
mycket sällsynt (
inte känd (frekvensen kan inte uppskattas utifrån tillgängliga data).
Tabell 2: Alla behandlingsrelaterade biverkningar rapporterade hos patienter i fas III-studier
En observerad vid förebyggande av venös tromboembolism (VTE) hos vuxna patienter som genomgår elektiv höft- eller knäbytesoperation
B observerades vid behandling av DVT och PE och vid förebyggande av återfall som mycket vanligt hos kvinnor
C observeras som ovanligt vid förebyggande av aterotrombotiska händelser hos patienter efter ACS (efter perkutan koronar intervention)
Beskrivning av särskilda biverkningar
På grund av sin farmakologiska verkningsmekanism kan användningen av Xarelto vara förknippad med en ökad risk för öppen eller ockult blödning i någon vävnad eller organ, vilket kan leda till posthemorragisk anemi. Tecken, symtom och svårighetsgrad (inklusive dödlig utgång) varierar beroende på blödningens lokalisering och grad eller omfattning (se avsnitt 4.9 Hantering av blödning). I kliniska studier rapporterades slemhinneblödning (t.ex. epistaxis, gingival, gastrointestinal och genitourinär blödning) och anemi oftare jämfört med behandling med VKA under långtidsbehandling med rivaroxaban. Till adekvat klinisk övervakning kan det vara viktigt om det anses lämpligt att utföra laboratoriekontroller av hemoglobin / hematokrit för att upptäcka ockult blödning. Blödningsrisken kan ökas i vissa patientkategorier, t.ex. hos patienter med svår okontrollerad arteriell hypertoni och / eller som samtidigt behandlas med effekter på hemostas (se hemorragisk risk i avsnitt 4.4). Menstruationen kan vara av längre intensitet och / eller varaktighet. Blödningskomplikationer kan uppstå som svaghet, blekhet, yrsel, huvudvärk eller svullnad av okänt ursprung, dyspné och chock av okänt ursprung.I vissa fall har symtom på hjärtiskemi såsom bröstsmärta eller angina pectoris observerats som en följd av anemi.
Kända komplikationer av svår blödning, såsom kammarsyndrom och nedsatt njurfunktion på grund av hypoperfusion, har rapporterats med Xarelto. Därför bör risken för blödning övervägas vid utvärdering av patienternas tillstånd vid behandling med antikoagulantia.
Anmärkningar efter marknadsföring
Följande biverkningar har rapporterats efter marknadsföring i tidsmässigt samband med användning av Xarelto. Frekvensen av dessa biverkningar rapporterade i erfarenhet efter marknadsföring kan inte uppskattas.
Immunsystemet: Angioödem och allergiskt ödem (i poolade fas III -studier var dessa händelser ovanliga (≥1 / 1000,
Lever- och gallvägar: Kolestas, hepatit (inklusive hepatocellulär skada) (I poolade fas III -studier var dessa händelser sällsynta (≥ 1 /10 000,
Blod- och lymfsystemet: Trombocytopeni (i sammanslagna fas III -studier var dessa händelser ovanliga (≥ 1 /1000,
Rapportering av misstänkta biverkningar
Rapportering av misstänkta biverkningar som inträffar efter godkännande av läkemedlet är viktigt eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av nytta / riskförhållandet för läkemedlet.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via den italienska läkemedelsmyndigheten. , webbplats: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Överdosering
Sällsynta fall av överdosering upp till 600 mg utan blödningskomplikationer eller andra biverkningar har rapporterats. På grund av begränsad absorption förväntas en takeffekt utan ytterligare ökning av medelplasmaexponeringen vid supraterapeutiska doser på 50 mg rivaroxaban eller högre.
Det finns ingen specifik motgift som kan motverka de farmakodynamiska effekterna av rivaroxaban.
Vid överdosering av rivaroxaban kan användning av aktivt kol övervägas för att minska absorptionen.
Hantering av blödning
Om en blödningskomplikation inträffar hos en patient som behandlas med rivaroxaban, ska efterföljande administrering av rivaroxaban skjutas upp eller behandlingen avbrytas vid behov. Rivaroxaban har en halveringstid på cirka 5 till 13 timmar (se avsnitt 5.2). Patienthantering bör individualiseras utifrån blödningens svårighetsgrad och lokalisering. Vid behov kan lämplig symtomatisk behandling utföras såsom mekanisk kompression (till exempel vid svår epistaxis), kirurgisk hemostas med blödningskontrollprocedurer, vätskeåterställning och hemodynamiskt stöd, administrering av blodprodukter (koncentrat erytrocyter eller färskt fryst plasma, beroende på associerad anemi eller koagulopati) eller trombocyter.
Om blödning inte kan kontrolleras med de beskrivna åtgärderna, ett specifikt prokoagulerande medel för att vända antikoagulerande effekten, såsom protrombinkomplexkoncentrat (PCC), aktiverat protrombinkomplexkoncentrat (APCC) eller rekombinant faktor VIIa (r-FVIIa).
Hittills finns det dock mycket begränsad klinisk erfarenhet av användning av dessa produkter hos patienter som behandlats med rivaroxaban. Rekommendationen är också baserad på begränsade prekliniska data. Det bör övervägas att upprepa administrering av rekombinant faktor VIIa, justera dosen baserat på förbättrad blödning.Baserad på lokal tillgänglighet bör en koagulationsexpert konsulteras vid större blödningar (se avsnitt 5.1).
Protaminsulfat och K -vitamin förväntas inte påverka rivaroxabans antikoagulerande aktivitet. Det finns begränsad erfarenhet av tranexamsyra hos patienter som behandlats med rivaroxaban, medan det inte finns någon erfarenhet av aminokapronsyra och aprotinin. Det finns ingen vetenskaplig motivering för en möjlig fördel eller erfarenhet av den systemiska hemostaten desmopressin hos patienter som behandlats med rivaroxaban.På grund av dess höga plasmaproteinbindning är det osannolikt att dialogen är rivaroxaban.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Direkt faktor Xa -hämmare, ATC -kod: B01AF01
Handlingsmekanism
Rivaroxaban är en direkt och mycket selektiv hämmare av Xa -faktor, med oral biotillgänglighet. Hämning av faktor Xa stör den inre och yttre vägen för koagulationskaskaden och hämmar både trombinbildning och trombutveckling.Rivaroxaban hämmar inte trombin (aktiverad faktor II) och har inte visat sig ha någon effekt på trombocyter.
Farmakodynamiska effekter
Hos människor observerades en dosberoende hämning av faktor Xa-aktivitet. Om det testas med Neoplastin påverkas protrombintid (PT) av rivaroxaban på ett dosberoende sätt, med en nära korrelation med plasmakoncentrationerna (r-värde lika med Olika resultat erhålls med andra reagenser. PT måste uttryckas i sekunder, eftersom INR (International Normalized Ratio) är kalibrerat och validerat endast för kumariner och kan inte användas för andra antikoagulantia.
I en klinisk farmakologisk studie som undersökte möjligheten att motverka de farmakodynamiska effekterna av rivaroxaban hos friska vuxna försökspersoner (n = 22), effekterna av enkeldoser (50 IE / kg) av två olika typer av PCC, en PCC med 3 faktorer (faktorer II, IX och X) och en 4-faktor PCC (faktor II, VII, IX och X). 3-faktor PCC minskade genomsnittliga PT-värden med Neoplastin med cirka 1,0 sekund inom 30 minuter, jämfört med minskningen på cirka 3,5 sekunder med 4-faktor PCC. Däremot hade 3-faktor PCC en större och snabbare övergripande effekt av antagoniserande förändringar i endogen trombingenerering än 4-faktor PCC (se avsnitt 4.9).
Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) och HepTest ökade på ett dosberoende sätt; de rekommenderas dock inte för att bestämma de farmakodynamiska effekterna av rivaroxaban. Under behandling med rivaroxaban är övervakning av koagulationsparametrar inte nödvändig i klinisk praxis. Där det dock är kliniskt indikerat kan rivaroxabanhalter mätas med ett lämpligt kalibrerat kvantitativt anti-factorXa-test (se avsnitt 5.2).
Klinisk effekt och säkerhet
Rivaroxabans kliniska program skapades för att demonstrera effekten av Xarelto vid förebyggande av kardiovaskulär (CV) död, hjärtinfarkt eller stroke hos personer med nyligen ACS (ST-elevation myokardinfarkt). Infarkt, STEMI], hjärtinfarkt utan ST-höjd [ icke-ST-höjd hjärtinfarkt, NSTEMI] eller instabil angina [instabil angina, UA]). I den avgörande dubbelblinda studien ATLAS SCA 2 TIMI 51 randomiserades 15 526 patienter i förhållandet 1: 1: 1 till en av tre behandlingsgrupper: Xarelto 2,5 mg oralt två gånger dagligen, 5 mg oralt två gånger dagligen eller placebo två gånger dagligen, samtidigt administrerat med ASA ensam eller med ASA plus en tienopyridin (klopidogrel eller tiklopidin). Patienter med ACS och yngre än 55 år var tvungna att har antingen diabetes mellitus eller tidigare hjärtinfarkt. Median behandlingstid var 13 månader och varaktigheten av maximal behandlingstid var cirka 3 år. 93,2% av patienterna fick ASA plus tienopyridin tillsammans och 6,8% endast ASA. Av patienter som behandlats med dubbel trombocytplättsterapi fick 98,8% klopidogrel, 0,9% fick tiklopidin och 0,3% fick prasugrel. Patienterna fick den första dosen Xarelto tidigast 24 timmar och upp till 7 dagar (genomsnitt 4,7 dagar) efter sjukhusvistelse, men så snart som möjligt efter stabilisering av ACS -händelsen, inklusive revaskulariseringsprocedurer, och vid vilken tidpunkt parenteral antikoagulantbehandling skulle avbrytas.
Båda rivaroxabanregimerna, 2,5 mg två gånger dagligen och 5 mg två gånger dagligen, var effektiva för att ytterligare minska förekomsten av CV -händelser utöver standard trombocythämmande behandling. 2,5 mg -regimen två gånger dagligen reducerade dödligheten och det finns tecken på lägre blödningsrisk den lägre dosen: därför rekommenderas rivaroxaban 2,5 mg två gånger dagligen, tillsammans med acetylsalicylsyra (ASA) ensamt eller med ASA och en tienopyridin (klopidogrel eller tiklopidin) för att förebygga aterotrombotiska händelser hos vuxna patienter efter ACS med förhöjda hjärtbiomarkörer.
Jämfört med placebo reducerade Xarelto signifikant den primära sammansatta slutpunkten för CV -död, hjärtinfarkt eller stroke.Nyttan bestämdes av en minskning av CV -död och hjärtinfarkt som uppträdde på kort tid och med konsekvent behandling. Var effektiva under hela behandlingsperioden. sig själv (se tabell 3 och figur 1). Den första sekundära slutpunkten (död av någon orsak, hjärtinfarkt eller stroke) minskades också signifikant. En "ytterligare retrospektiv analys visade en nominellt signifikant minskning av incidensen av stenttrombos jämfört med placebo (se tabell 3). Förekomsten av det primära säkerhetsresultatet (icke-CABG TIMI större blödningar) var högre hos patienter som behandlades med Xarelto jämfört med patienter som fick placebo (se tabell 5.) Men förekomsten var liknande. av dödliga blödningar, hypotoni som kräver behandling med intravenösa inotropa medel och operation för ihållande blödning.
Tabell 4 visar effektresultaten hos patienter som genomgår perkutan koronar intervention (PCI). Säkerhetsresultaten i denna undergrupp av patienter var jämförbara med de övergripande säkerhetsresultaten.
Patienter med förhöjda biomarkörer (troponin eller CK-MB) och utan tidigare stroke / TIA utgjorde 80% av studiepopulationen. Resultaten från denna patientpopulation överensstämde också med de totala effekt- och säkerhetsresultaten.
b) vs. placebo; Log-Rank p-värde * statistiskt överlägsen ** nominellt signifikant
b) vs. placebo; Log-Rank p-värde ** nominellt betydande
a) befolkning som kan bedömas av säkerhetsskäl, under behandling
b) vs. placebo; Log-Rank p-värde
* statistiskt säkerställt
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har skjutit upp skyldigheten att lämna in resultaten från studier med Xarelto i en eller flera undergrupper av den pediatriska populationen vid behandling av tromboemboliska händelser. Europeiska läkemedelsmyndigheten har avstått från skyldigheten att lämna in resultaten av studier med Xarelto i alla undergrupper av den pediatriska populationen för att förebygga tromboemboliska händelser (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).
05.2 Farmakokinetiska egenskaper
Absorption
Rivaroxaban absorberas snabbt och toppkoncentrationer (Cmax) uppstår 2-4 timmar efter att tabletten tagits.
Oral absorption av rivaroxaban är nästan fullständig och den orala biotillgängligheten för 2,5 mg och 10 mg tabletten är hög (80-100%), oavsett fastande eller matintag. Intag med mat påverkar inte rivaroxabans AUC eller Cmax vid doser på 2,5 mg och 10 mg. Rivaroxaban 2,5 mg och 10 mg tabletter kan tas med eller utan mat.
Rivaroxabans farmakokinetik är ungefär linjär upp till cirka 15 mg en gång dagligen. Vid högre doser begränsas absorptionen genom upplösning, med minskad biotillgänglighet och absorptionshastighet när dosen ökar. Denna aspekt är mer uttalad vid fastande förhållanden än efter måltider. Variabiliteten i rivaroxabans farmakokinetik är måttlig, med interindividuell variation (CV%) från 30%till 40%.
Absorptionen av rivaroxaban är beroende av frisättningsstället i mag -tarmkanalen. En minskning av AUC och Cmax med 29% och 56% jämfört med tabletten har rapporterats när rivaroxabangranuler släpps ut i den proximala tunntarmen. Exponeringen reduceras ytterligare när rivaroxaban släpps ut i den distala tunntarmen eller stigande tjocktarmen. Därför bör administrering av rivaroxaban distalt i magen undvikas eftersom absorptionen av rivaroxaban och därför kan exponeringen minska.
Biotillgängligheten (AUC och Cmax) var jämförbar för 20 mg rivaroxaban administrerat oralt som en krossad tablett blandad med äppelmos eller återuppslammad i vatten och administrerad genom sondmatning följt av en flytande måltid jämfört med hela tabletten. Med tanke på rivaroxabans förutsägbara och dosproportionella farmakokinetiska profil kommer resultaten av biotillgängligheten som erhållits i denna studie sannolikt att gälla även för lägre doser av rivaroxaban.
Distribution
Hos människor är plasmaproteinbindningen hög och når cirka 92% -95%. Huvudkomponenten i bindningen är serumalbumin. Distributionsvolymen är måttlig, med en Vss på cirka 50 liter.
Biotransformation och eliminering
Cirka 2/3 av den administrerade dosen rivaroxaban genomgår metabolisk nedbrytning; den ena halvan elimineras sedan med njuren och den andra hälften via fekalin.Resterande 1/3 av den administrerade dosen utsöndras direkt via njuren, som oförändrad aktiv ingrediens i urinen, främst genom aktiv njursekretion.
Rivaroxaban metaboliseras via CYP3A4, CYP2J2 och av mekanismer oberoende av CYP. Den oxidativa nedbrytningen av morfolinongruppen och hydrolysen av amidbindningarna är de viktigaste platserna för biotransformation. Baserat på erhållna data in vitro, rivaroxaban är ett substrat för transportproteinerna P-gp (P-glykoprotein) och Bcrp (bröstcancerresistensprotein).
Oförändrat rivaroxaban är den huvudsakliga föreningen som finns i humanplasma, där inga viktiga eller aktiva cirkulerande metaboliter detekteras. Med ett systemiskt clearance på cirka 10 l / h kan rivaroxaban beskrivas som ett ämne med lågt clearance. Efter intravenös administrering av en dos på 1 mg är eliminationshalveringstiden cirka 4,5 timmar. Efter oral administrering begränsas eliminationen av absorptionshastigheten. Eliminering av rivaroxaban från plasma sker med en terminal halveringstid på 5-9 timmar hos unga patienter och 11-13 timmar hos äldre.
Särskilda populationer
Sex
Det fanns inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetik och farmakodynamik mellan manliga och kvinnliga patienter.
Äldre befolkning
Högre plasmakoncentrationer observerades hos äldre patienter än hos unga patienter, med genomsnittliga AUC -värden cirka 1,5 gånger högre, främst på grund av (uppenbar) minskad total och renal clearance. Ingen dosjustering är nödvändig.
Viktkategorier
Extrema kroppsvikt (120 kg) hade bara ett "reducerat" inflytande på plasmakoncentrationerna av rivaroxaban (mindre än 25%). Ingen dosjustering är nödvändig.
Inter-etniska skillnader
Inga kliniskt relevanta etniska skillnader observerades mellan kaukasiska, afroamerikanska, latinamerikanska, japanska eller kinesiska patienter angående rivaroxabans farmakokinetik och farmakodynamik.
Nedsatt leverfunktion
Hos cirrotiska patienter med lätt nedsatt leverfunktion (klassificerad som Child Pugh A) observerades endast små förändringar i rivaroxabans farmakokinetik (genomsnittlig 1,2-faldig ökning av rivaroxabans AUC), nästan jämförbara med dem i den friska kontrollgruppen. Cirrotisk med måttligt nedsatt leverfunktion ( klassad som Child Pugh B), var den genomsnittliga AUC för rivaroxaban signifikant 2,3-faldigt jämfört med friska frivilliga. Obundet AUC ökades 2,6-faldigt. Dessa patienter hade också minskad renal eliminering av rivaroxaban, liknande patienter med måttligt nedsatt njurfunktion. Inga data finns tillgängliga för patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion.
Hämning av faktor Xa-aktivitet ökade 2,6-faldigt hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska frivilliga; PT -förlängningen ökades också med 2,1 gånger. Patienter med måttligt nedsatt leverfunktion var mer känsliga för rivaroxaban, vilket resulterade i en ökning av PK / PD -korrelationslinjen mellan koncentration och PT.
Xarelto är kontraindicerat hos patienter med leversjukdom i samband med koagulopati och kliniskt relevant blödningsrisk, inklusive cirrotiska patienter med Child Pugh B och C (se avsnitt 4.3).
Nedsatt njurfunktion
Det var en ökning av rivaroxabans exponering relaterad till nedsatt njurfunktion, baserat på bestämning av kreatininclearance.För personer med mild (kreatininclearance 50-80 ml / min), måttlig (kreatininclearance 30-49 ml / min) och svår (kreatininclearance 15- 29 ml / min), ökade plasmakoncentrationerna av rivaroxaban (AUC) med 1,4, 1,5 respektive 1,6 gånger. Motsvarande ökning av farmakodynamiska effekter var mer uttalad. ökade med 1,5, 1,9 respektive 2,0 gånger jämfört med friska frivilliga, på samma sätt ökades PT med 1,3, 2,2 respektive 2,4 gånger. Det finns inga data tillgängliga för patienter med kreatininclearance.
På grund av dess höga plasmaproteinbindning förväntas rivaroxaban inte vara dialyserbart.
Det rekommenderas inte för patienter med kreatininclearance
Farmakokinetiska data från patienter
Hos patienter som får rivaroxaban 2,5 mg två gånger dagligen för att förebygga aterotrombotiska händelser hos ACS-patienter, är den geometriska medelkoncentrationen (prediktionsintervall 90%) efter 2-4 timmar och cirka 12 timmar efter dosering (som de ungefär representerar maximal och minsta koncentration i intagsområdet) var 47 (13-123) respektive 9,2 (4,4-18) mcg / l.
Farmakokinetisk / farmakodynamisk relation
Det farmakokinetiska / farmakodynamiska (FC / FD) sambandet mellan rivaroxabans plasmakoncentration och olika FD -slutpunkter (faktor Xa -hämning, PT, aPTT, HepTest) utvärderades efter administrering av ett brett spektrum av doser (5 - 30 mg två gånger dagligen). Förhållandet mellan rivaroxabankoncentration och faktor Xa -aktivitet beskrivs bäst av en Emax -modell. För PT beskriver den linjära regressionsmodellen generellt bäst data. Beroende på de olika reagenser som används skiljer sig lutningen avsevärt. När Neoplastin användes för PT, baslinjen PT var cirka 13 sekunder och lutningen cirka 3-4 s / (100 mikrogram / l). Resultaten från analysen av FC / FD i fas II och III är jämförbara med data som erhållits från friska försökspersoner.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt hos barn och ungdomar upp till 18 år har inte verifierats.
05.3 Prekliniska säkerhetsdata
Icke-kliniska data avslöjar ingen speciell fara för människor baserat på konventionella studier av säkerhetsfarmakologi, engångstoxicitet, fototoxicitet, genotoxicitet, cancerframkallande potential och ungdomstoxicitet.
Effekter som observerades i studier av toxicitet vid upprepade doser berodde huvudsakligen på överdriven farmakodynamisk aktivitet av rivaroxaban.Råttor observerade ökade plasmanivåer av IgG och IgA vid kliniskt relevanta exponeringsnivåer.
Hos råtta observerades inga effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet relaterad till den farmakologiska verkningsmekanismen för rivaroxaban (t.ex. blödningskomplikationer). Vid kliniskt relevanta plasmakoncentrationer har embryofetal toxicitet (förlust efter implantation, fördröjd / progressiv ossifikation) observerats. Flera ljusa leverfläckar ), ökad förekomst av vanliga missbildningar och placentabnormaliteter I före- och postnatalstudien på råttor observerades en minskning av avkommans livskraft vid maternalt toxiska doser.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION
06.1 Hjälpämnen
Kärnan på surfplattan
Mikrokristallin cellulosa
Kroskarmellosnatrium
Laktosmonohydrat
Hypromellos
Natriumlaurylsulfat
Magnesiumstearat
Beläggningsfilm
Makrogol 3350
Hypromellos
Titandioxid (E 171)
Gul järnoxid (E 172)
06.2 Oförenlighet
Inte relevant.
06.3 Giltighetstid
3 år
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsförhållanden.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll
PP / aluminiumblister i kartonger med 14, 28, 30, 56, 60, 98, 168 eller 196 filmdragerade tabletter eller perforerade endosblister i kartonger om 10x1 eller 100x1 eller i multipelförpackningar innehållande 100 filmdragerade tabletter (10 förpackningar med 10x1).
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
06.6 Anvisningar för användning och hantering
Inga särskilda anvisningar för destruktion.
07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Bayer Pharma AG
13342 Berlin
Tyskland
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
14 tabletter blister (PP / alu) EU / 1/08/472/025 038744254 / E
28 tabletter blister (PP / alu) EU / 1/08/472/026 038744266 / E
56 tabletter blister (PP / alu) EU / 1/08/472/027 038744278 / E
60 tabletter blister (PP / alu) EU / 1/08/472/028 038744280 / E
98 tabletter blister (PP / alu) EU / 1/08/472/029 038744292 / E
168 tabletter blister (PP / alu) EU / 1/08/472/030 038744304 / E
196 tabletter blister (PP / alu) EU / 1/08/472/031 038744316 / E
10 x 1 tabletter blister (PP / alu) EU / 1/08/472/032 038744328 / E
100 x 1 tabletter blister (PP / alu) EU / 1/08/472/033 038744330 / E
10 x 10 x 1 tabletter blister (PP/alu) EU/1/08/472/034
30 tabletter blister (PP/alu) EU/1/08/472/035
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET
Datum för första godkännandet: 30 september 2008
Datum för senaste förnyelse: 22 maj 2013
10.0 DATUM FÖR REVISION AV TEXTEN
05/2015