Aktiva ingredienser: Pemetrexed
ALIMTA 100 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning
ALIMTA 500 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning
Indikationer Varför används Alimta? Vad är det för?
ALIMTA är ett läkemedel som används vid behandling av cancer.
ALIMTA ges i kombination med cisplatin, ett annat läkemedel mot cancer, som en behandling för malignt pleuralt mesoteliom, en cancerform som påverkar lungens slemhinnor, till patienter som inte har fått kemoterapi tidigare.
Vidare ges ALIMTA i kombination med cisplatin för förstahandsbehandling vid patienter med avancerad lungcancer.
ALIMTA kan ordineras för avancerad lungcancer om sjukdomen har svarat på behandlingen eller om den förblir i stort sett oförändrad efter första kemoterapin.
ALIMTA är också en behandling för avancerade lungcancerpatienter vars sjukdom har utvecklats efter tidigare initial kemoterapi.
Kontraindikationer När Alimta inte ska användas
Ta inte ALIMTA:
- om du är allergisk (överkänslig) mot pemetrexed eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt 6).
- om du ammar du måste sluta amma under behandling med ALIMTA.
- om du nyligen har fått eller håller på att vaccineras för gul feber.
Försiktighetsåtgärder vid användning Vad du behöver veta innan du tar Alimta
Tala med din läkare eller sjukhusapotekare innan du tar ALIMTA.
Om du har eller har haft njurproblem, berätta för din läkare eller sjukhusapotekare eftersom du kanske inte kan få ALIMTA.
Före varje infusion kommer du att ta blod för att se om du har tillräcklig lever- och njurfunktion och för att kontrollera att du har tillräckligt med blodkroppar för att få ALIMTA. Din läkare kan besluta att ändra dosen eller fördröja behandlingen beroende på ditt allmänna tillstånd och om ditt blodprov (vita blodkroppar och trombocyter) visar sig vara otillräckligt (för lågt) .Om du får cisplatin kommer din läkare att råda dig Du måste se till att du är tillräckligt hydratiserad och att du får lämplig behandling före och efter att du fått cisplatin för att förhindra kräkningar.
Om du har fått eller kommer att behöva genomgå strålbehandling, tala om det för din läkare, eftersom en tidig eller fördröjd reaktion på grund av strålbehandling kan inträffa med ALIMTA.
Tala om för din läkare om du nyligen har vaccinerats, eftersom detta kan orsaka skadliga effekter med ALIMTA.
Tala om för din läkare om du har en hjärtsjukdom eller en historia av hjärtsjukdom.
Om du har ansamling av vätska runt dina lungor kan din läkare besluta att ta bort vätskan innan du ger dig ALIMTA.
Barn och ungdomar
Det finns ingen relevant användning av ALIMTA i den pediatriska populationen
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan förändra effekten av Alimta
Tala om för din läkare om du tar läkemedel mot smärta eller mot en inflammatorisk process (svullnad), till exempel läkemedel som kallas 'icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel' (NSAID), inklusive läkemedel som köpts utan recept (t.ex. 'ibuprofen'). Det finns många typer av NSAID med olika aktivitetstid. Baserat på det förväntade datumet för din ALIMTA -infusion och / eller din njurfunktion kommer din läkare att råda dig om vilka läkemedel du kan ta och när du kan ta dem. Om du är osäker, fråga din läkare eller apotekspersonal om något av dina läkemedel är NSAID.
Tala om för din läkare eller sjukhusapotekare om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, även receptfria sådana.
Varningar Det är viktigt att veta att:
Graviditet
Tala om för din läkare om du är gravid, tror att du kan vara gravid eller planerar att bli gravid. Användning av ALIMTA under graviditet bör undvikas. Din läkare kommer att tala med dig om den potentiella risken att ta ALIMTA under graviditeten. Kvinnor bör använda effektiv preventivmedel medan de tar ALIMTA.
Matdags
Tala om för din läkare om du ammar. Amning ska avbrytas under behandling med ALIMTA.
Fertilitet
Män rekommenderas att inte föda barn under behandling med ALIMTA i upp till 6 månader och sedan använda effektivt preventivmedel under behandling med ALIMTA eller i upp till 6 månader efteråt. Fråga din läkare eller apotekspersonal om du vill bli barn under behandlingen eller inom 6 månader efteråt. Det är lämpligt att be om information om hur man förvarar spermier innan behandling påbörjas.
Köra och använda maskiner
ALIMTA kan framkalla trötthet. Var försiktig när du kör ett fordon eller använder maskiner.
ALIMTA innehåller natrium
ALIMTA 500 mg innehåller cirka 54 mg natrium per injektionsflaska. Det bör beaktas av patienter på en kontrollerad natriumdiet. ALIMTA 100 mg innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per injektionsflaska, dvs den är i huvudsak "natriumfri".
Dos, metod och administreringstid Hur man använder Alimta: Dosering
Dosen ALIMTA är 500 mg för varje kvadratmeter kroppsyta. Hans längd och vikt mäts för att beräkna hans kroppsyta. Din läkare kommer att använda denna kroppsyta för att beräkna rätt dos för dig. Denna dos kan justeras eller behandlingen kan fördröjas beroende på ditt blodprov och allmänna tillstånd.En sjukhusapotekare, sjuksköterska eller läkare kommer att ha blandat ALIMTA -pulver med natriumkloridlösning 9 mg / ml. (0,9%) för injektioner innan det ges till du.
Du kommer alltid att få ALIMTA genom infusion i en ven. Infusionen kommer att pågå i cirka 10 minuter.
När ALIMTA används i kombination med cisplatin: Din läkare eller sjukhusapotekare beräknar den dos du behöver baserat på din längd och vikt. Cisplatin ges också genom infusion i en ven, cirka 30 minuter efter att ALIMTA -infusionen är klar.Cisplatininfusionen kommer att pågå i cirka 2 timmar.
Vanligtvis bör du få infusionen en gång var tredje vecka.
Ytterligare läkemedel:
Kortikosteroider: Din läkare kommer att ordinera dig steroidtabletter (motsvarande 4 milligram dexametason två gånger om dagen) som du måste ta dagen innan, samma dag och dagen efter din ALIMTA -behandling. Detta läkemedel ges till dig för att minska frekvensen och svårighetsgraden av hudreaktioner som kan uppstå under behandling mot cancer.
Vitamintillskott: din läkare kommer att förskriva folsyra (vitamin) eller en multivitaminprodukt som innehåller folsyra (350-1000 mikrogram) i munnen som du måste ta en gång om dagen på ALIMTA. Du måste ta minst 5 doser under de sju dagarna före den första dosen ALIMTA. Du bör fortsätta att ta folsyra i 21 dagar efter den sista dosen ALIMTA. Du kommer också att få en injektion av vitamin B12 (1000 mikrogram) i veckan innan du tar ALIMTA och sedan ungefär var 9: e vecka (motsvarande 3 behandlingar med ALIMTA -behandling). Vitamin B12 och folsyra ges till dig för att minska de möjliga toxiska effekterna av behandling mot cancer.
Fråga din läkare eller apotekspersonal om du har ytterligare frågor om användningen av detta läkemedel.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Alimta
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
Du bör omedelbart kontakta din läkare om du märker någon av följande biverkningar:
- Feber eller infektion (vanligt): om du har en kroppstemperatur på 38 ° C eller högre, svettning eller andra tecken på infektion (eftersom du kan ha färre vita blodkroppar än normalt vilket är mycket vanligt). Infektionen (sepsis) kan vara allvarlig och kan leda till döden.
- Om du börjar känna bröstsmärta (vanligt) eller har en snabb puls (ovanligt).
- Om du har smärta, rodnad, svullnad eller sår i munnen (mycket vanligt).
- Allergisk reaktion: om du utvecklar utslag (mycket vanligt) / brännande eller stickande känsla (vanligt) eller feber (vanligt). Sällan kan hudreaktioner vara allvarliga och kan leda till döden. Kontakta din läkare om du får allvarliga utslag, klåda eller blåsor (Stevens-Johnsons syndrom eller toxisk epidermal nekrolys).
- Om du känner dig trött, svag, ta andan lätt eller se blek ut (eftersom du kan ha mindre hemoglobin än normalt vilket är mycket vanligt).
- Om du har blödning från tandköttet, näsan eller munnen eller blödning som inte slutar, rödaktig eller något rosa urin, oväntade blåmärken (eftersom du kan ha färre trombocyter än normalt vilket är mycket vanligt).
- Om du upplever plötslig andfåddhet, svår bröstsmärta eller hosta med blod i ditt sputum (ovanligt) (detta kan tyda på en blodpropp i blodkärlen i lungorna).
Biverkningar med ALIMTA kan innefatta:
Mycket vanliga (kan förekomma hos fler än 1 av 10 patienter)
- Lågt antal vita blodkroppar
- Låg hemoglobinnivå (anemi)
- Lågt antal blodplättar
- Diarre
- Han retched
- Smärta, rodnad, svullnad eller sår i munnen
- Illamående
- Aptitlöshet
- Trötthet (trötthet)
- Utslag
- Håravfall
- Förstoppning
- Förlust av känsla
- Njurar: onormala blodprov
Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 patienter)
- Allergisk reaktion: utslag / brännande eller stickande känsla Infektion inklusive sepsis
- Feber
- Uttorkning
- Njursvikt
- Hudirritation och klåda
- Bröstsmärta
- Muskelsvaghet
- Konjunktivit (inflammation i ögonen)
- Orolig mage
- Smärta i buken
- Störd smak Lever: onormala blodprov
- Ökad lacrimation
Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 patienter)
- Akut njursvikt
- Ökad hjärtrytm
- Inflammation i matstrupen har uppenbarats med ALIMTA / strålbehandling
- Kolit (inflammation i tjocktarmens inre vägg som kan vara associerad med tarm- eller rektalblödning)
- Interstitiell lunginflammation (små ärr runt lungalveolerna)
- Ödem (överflödig vätska i kroppsvävnaden, vilket orsakar svullnad)
- Vissa patienter har haft en hjärtinfarkt, en cerebrovaskulär olycka, även en mindre, under behandling med ALIMTA, vanligtvis i kombination med "annan cancerbehandling".
- Pancytopeni - lågt antal vita blodkroppar, röda blodkroppar och trombocyter.
Aktinisk lunginflammation (små ärr runt lungalveolerna, relaterad till strålbehandling) kan förekomma hos patienter som får strålbehandling före, under eller efter ALIMTA -infusionen.
Extremitetsvärk, låg kroppstemperatur och missfärgning av huden har rapporterats.Blodproppar i lungblodkärlen (lungemboli).
Sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 patienter)
- Strålningsåterkallelsefenomen (hudutslag som liknar svår solbränna), som kan förekomma i områden på huden som tidigare utsatts för strålbehandling i dagar till år efter bestrålning.
- Blåsbildning (hudsjukdomar som orsakar blåsor) - som inkluderar Stevens -Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys.
- Immunförmedlad hemolytisk anemi (förstörelse av röda blodkroppar av antikroppar).
- Hepatit (inflammation i levern).
- Anafylaktisk chock (allvarlig allergisk reaktion).
Ingen känd frekvens: kan inte uppskattas utifrån tillgängliga data
- Svullnad med smärta och rodnad i nedre extremiteterna
Du kan ha något av dessa symtom och / eller tillstånd. Tala om för din läkare så snart som möjligt när du börjar få någon av dessa biverkningar.
Om du har några frågor om några biverkningar, tala med din läkare.
Rapportering av biverkningar
Tala med din läkare eller apotekspersonal om du får några biverkningar. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet som anges i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du hjälpa till att ge mer information om läkemedlets säkerhet.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Alimta
Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatum som anges på etiketten och kartongen.
Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsförhållanden.
Rekonstituerade lösningar och infusionslösningar: Produkten ska användas omedelbart. Vid beredning enligt anvisningar har kemisk och fysisk stabilitet vid rekonstituering och infusionslösningar av pemetrexed visats i 24 timmar vid kyltemperatur.
Detta läkemedel är endast för engångsbruk, all oanvänd lösning måste kasseras i enlighet med lokala lagkrav.
Giltighetstid och lagring
Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatum som anges på etiketten och kartongen.
Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsförhållanden.
Rekonstituerade lösningar och infusionslösningar: Produkten ska användas omedelbart. Vid beredning enligt anvisningar har kemisk och fysisk stabilitet vid rekonstituering och infusionslösningar av pemetrexed visats i 24 timmar vid kyltemperatur.
Detta läkemedel är endast för engångsbruk, all oanvänd lösning måste kasseras i enlighet med lokala lagkrav.
Annan information
Vad ALIMTA innehåller
Den aktiva ingrediensen är pemetrexed.
ALIMTA 100 mg: Varje injektionsflaska innehåller 100 milligram pemetrexed (som dinatriumpemetrexed)
ALIMTA 500 mg: Varje injektionsflaska innehåller 500 milligram pemetrexed (som dinatriumpemetrexed)
Efter beredning innehåller lösningen 25 mg / ml pemetrexed. Före administrering krävs ytterligare utspädning av vårdpersonal.
Övriga innehållsämnen är mannitol, saltsyra och natriumhydroxid.
Beskrivning av hur ALIMTA ser ut och paketets innehåll
ALIMTA är ett pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning i en injektionsflaska. Det är ett frystorkat pulver som varierar i färg från vitt till ljusgult eller gulgrönt
Varje ALIMTA -förpackning innehåller en injektionsflaska med ALIMTA.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
Följande information är endast avsedd för läkare eller vårdpersonal
Instruktioner för användning, hantering och bortskaffande
- Aseptiska tekniker bör användas under beredning och ytterligare spädning av pemetrexed för intravenös infusionsadministration.
- Beräkna dosen och antalet ALIMTA injektionsflaskor som behövs. Varje injektionsflaska innehåller ett överskott av pemetrexed för att underlätta utmatning av den mängd som anges på etiketten.
- ALIMTA 100 mg: Rekonstituera varje 100 mg injektionsflaska med 4,2 ml natriumklorid 9 mg / ml (0,9%) injektionsvätska, lösning, utan konserveringsmedel, för att erhålla en lösning innehållande 25 mg / ml pemetrexed. ALIMTA 500 mg: Bered varje 500 mg injektionsflaska med 20 ml natriumklorid 9 mg / ml (0,9%) injektionsvätska, lösning, utan konserveringsmedel, för att erhålla en lösning innehållande 25 mg / ml pemetrexed. Skaka försiktigt varje injektionsflaska tills pulvret är helt upplöst. Den sålunda erhållna lösningen är klar och varierar från färglös till gul eller gulgrön utan att det påverkar produktens kvalitet negativt. PH för den rekonstituerade lösningen är mellan 6,6 och 7,8. Ytterligare utspädning krävs.
- Lämplig volym pemetrexed rekonstituerad lösning ska spädas ytterligare till 100 ml med 9 mg / ml (0,9%) natriumkloridlösning för injektion, utan konserveringsmedel, och administreras genom intravenös infusion under 10 minuter.
- Pemetrexed infusionslösningar beredda enligt beskrivningen ovan är kompatibla med polyvinylklorid och polyolefinfodrade infusionspåsar och administreringsset Pemetrexed är inkompatibelt med kalciuminnehållande lösningsmedel, inklusive lakterade Ringer för injektioner och Ringer för injektionsvätskor.
- Före administrering ska parenterala läkemedel kontrolleras visuellt med avseende på förekomst av partiklar och färgförändringar. Administreras inte om partiklar observeras.
- Pemetrexed -lösningar är endast för engångsbruk. Oanvänd produkt och avfall från detta läkemedel måste kasseras i enlighet med lokala lagkrav.
Försiktighetsåtgärder för beredning och administrering: Liksom med andra potentiellt giftiga cancerläkemedel bör försiktighet iakttas vid hantering och beredning av pemetrexed infusionslösningar. Användning av handskar rekommenderas. Om en pemetrexed -lösning kommer i kontakt med huden, tvätta omedelbart och noggrant med tvål och vatten. Om lösningar av pemetrexed kommer i kontakt med slemhinnor, tvätta noggrant med vatten. Pemetrexed blåsar inte. Det finns ingen specifik motgift för pemetrexed extravasation. Vissa fall har rapporterats. extravasation av pemetrexed som inte ansågs allvarligt av utredaren Extravasation bör hanteras enligt standardförfaranden som med andra icke-blåsbildande medel.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN
UTFODRA
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
ALIMTA 100 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning
Varje injektionsflaska innehåller 100 mg pemetrexed (som dinatriumpemetrexed).
Hjälpämnen med kända effekter
Varje injektionsflaska innehåller cirka 11 mg natrium.
ALIMTA 500 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning
Varje injektionsflaska innehåller 500 mg pemetrexed (som dinatriumpemetrexed).
Hjälpämnen med kända effekter
Varje injektionsflaska innehåller cirka 54 mg natrium.
Efter beredning (se avsnitt 6.6) innehåller varje injektionsflaska 25 mg / ml pemetrexed.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM
Pulver för koncentrat till infusionsvätska, lösning.
Frystorkat pulver i färg från vitt till ljusgult eller gulgrönt.
04.0 KLINISK INFORMATION
04.1 Terapeutiska indikationer
Malignt pleural mesoteliom
ALIMTA i kombination med cisplatin är indicerat vid kemoterapibehandling av icke-förbehandlade patienter med oresekterbar malign pleural mesoteliom.
Icke-småcellig lungcancer
ALIMTA i kombination med cisplatin är indicerat som första linjens behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastatisk icke-småcellig lungcancer än övervägande skivepitelhistologi (se avsnitt 5.1).
Alimta är indikerat som monoterapi för underhållsbehandling av lokalt avancerad eller metastatisk icke-småcellig lungcancer, annat än övervägande skivepitelhistologi hos patienter vars sjukdom inte har utvecklats omedelbart efter platinabaserad kemoterapi (se avsnitt 5.1).
ALIMTA är indikerat som monoterapi för andra linjens behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer än övervägande skivepitelhistologi (se avsnitt 5.1).
04.2 Dosering och administreringssätt
Dosering
ALIMTA ska endast administreras under överinseende av en läkare som är behörig att använda kemoterapi mot cancer.
UTFODRA i samband med cisplatin
Den rekommenderade dosen ALIMTA är 500 mg / m2 kroppsyta som ska administreras genom intravenös infusion under 10 minuter den första dagen i varje 21-dagarscykel. Den rekommenderade dosen cisplatin är 75 mg / m2 kroppsyta som ska administreras genom infusion under 2 timmar, cirka 30 minuter efter avslutad pemetrexed-infusion den första dagen i varje 21-dagarscykel. Patienter bör få adekvat antiemetisk behandling. och lämplig hydrering före och / eller efter att ha fått cisplatin (se även produktresumén för cisplatin för specifika dosrekommendationer).
UTFODRA i monoterapiHos patienter som behandlats för icke-småcellig lungcancer efter tidigare kemoterapi är den rekommenderade dosen ALIMTA 500 mg / m2 kroppsyta, som ska administreras genom intravenös infusion under 10 minuter den första dagen i varje 21-dagars cykel.
Förmedlingsschema
För att minska förekomsten och svårighetsgraden av hudreaktioner bör en kortikosteroid administreras dagen före, samma dag och dagen efter administrering av pemetrexed. Kortikosteroiden ska motsvara 4 mg dexametason som ges oralt två gånger om dagen. (Se avsnitt 4.4) .
För att minska toxiciteten bör patienter som behandlas med pemetrexed också få vitamintillskott (se avsnitt 4.4). Patienter ska ta oral folsyra eller en multivitaminprodukt som innehåller folsyra (350-1000 μg) dagligen. Minst fem doser folsyra ska tas under de sju dagar som föregår den första dosen pemetrexed och tillskott bör fortsätta under hela behandlingsperioden och i 21 dagar efter den sista dosen pemetrexed. Patienter bör också få en intramuskulär injektion av vitamin B12 (1000 mcg) i veckan före den första dosen pemetrexed och en gång var tredje cykel därefter. Efterföljande injektioner av vitamin B12 kan ges samma dag som pemetrexed.
Övervakning
Patienter som får pemetrexed bör genomgå en kontroll med ett fullständigt blodprov, inklusive antal vita blodkroppar (WCC) och trombocytantal, före varje administrering. Före administrering av varje kemoterapi bör hematologiska kemitester utföras för att utvärdera njur- och leverfunktion. Innan en kemoterapikurs påbörjas bör patienterna ha följande värden: Totalt antal neutrofiler (ANC) bör vara ≥ 1500 celler / mm3 och trombocyter ska vara ≥ 100 000 celler / mm3. Kreatininclearance bör vara ≥ 45 ml / min.
Totalt bilirubin bör vara ≤ 1,5 gånger den övre gränsen för det normala. Alkaliskt fosfatas (AP), aspartataminotransferas (ASAT eller SGOT) och alaninaminotransferas (ALAT eller SGPT) bör vara ≤ 3 gånger den övre normalgränsen. Alkaliskt fosfatas, ASAT och ALAT ≤ 5 gånger normalgränsen är acceptabla om levern är metastatisk.
Dosjusteringar
Dosjusteringar i början av en efterföljande kurs bör göras baserat på det hematologiska antalet nadir eller den högsta graden av icke-hematologisk toxicitet som observerats under föregående behandlingsförlopp. Behandlingen kan försenas för att möjliggöra en tillräcklig återhämtningsperiod. återhämtade, bör de behandlas på nytt i enlighet med riktlinjerna i tabellerna 1, 2 och 3 som är tillämpliga på ALIMTA som används som ett enda läkemedel eller i kombination med cisplatin.
a Blödning ≥ grad 2 enligt National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC) (v2.0; NCI 1998)
Om patienter utvecklar icke-hematologisk toxicitet ≥ grad 3 (exklusive neurotoxicitet) ska ALIMTA avbrytas tills det återgår till mindre än eller lika med vad patienten hade före behandlingen. Behandlingen ska startas om enligt riktlinjerna i tabell 2.
a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)
b Neurotoxicitet utesluten
Vid neurotoxicitet beskrivs den rekommenderade dosjusteringen för ALIMTA och cisplatin i tabell 3. Patienter bör avbryta behandlingen om grad 3 eller 4 neurotoxicitet observeras.
a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)
Behandling med ALIMTA ska avbrytas om en patient upplever någon grad 3 eller 4 hematologisk eller icke-hematologisk toxicitet efter 2 dosreduktioner eller omedelbart om neurotoxicitet grad 3 eller 4 observeras.
Pensionärer
I kliniska prövningar fanns det inga tecken på att patienter 65 år eller äldre löper ökad risk för biverkningar jämfört med patienter yngre än 65 år. Ingen dosreduktion krävs utöver de som rekommenderas för alla patienter.
Pediatrisk population
Det finns ingen indikation för en specifik användning av ALIMTA i den pediatriska populationen med malignt pleural mesoteliom och icke-småcellig lungcancer.
Patienter med nedsatt njurfunktion (Cockcroft och Gault standardformel eller metod för beräkning av glomerulär filtrering mätt med Tc99m-DPTA)
Pemetrexed elimineras främst oförändrat genom njurutsöndring. I kliniska studier krävde patienter med kreatininclearance ≥ 45 ml / min inga dosjusteringar utöver de som rekommenderas för alla patienter. Det finns otillräckliga data om användning av pemetrexed hos patienter med kreatininclearance under 45 ml / min. Därför rekommenderas inte användning av pemetrexed (se avsnitt 4.4).
Patienter med nedsatt leverfunktion
Inga samband identifierades mellan ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) eller totalt bilirubin och pemetrexed farmakokinetik.Patienter med nedsatt leverfunktion, till exempel de med bilirubin ≥ 1,5 gånger den övre gränsen för normal och / eller med aminotransferaser ≥ 3,0 gånger den övre gränsen för det normala (i frånvaro av levermetastaser), eller ≥ 5,0 gånger den övre gränsen för normal (i närvaro av levermetastaser).
Administreringssätt
Se avsnitt 6.6 för försiktighetsåtgärder som ska vidtas innan du hanterar eller administrerar ALIMTA.
ALIMTA ska administreras genom intravenös infusion under 10 minuter den första dagen i varje 21 -dagarscykel. För instruktioner om beredning och utspädning av ALIMTA före administrering, se avsnitt 6.6.
04.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Amning (se avsnitt 4.6).
Samtidig användning av gula febervaccinet (se avsnitt 4.5).
04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning
Pemetrexed kan undertrycka benmärgsfunktionen, vilket framgår av neutropeni, trombocytopeni och anemi (eller pancytopeni) (se avsnitt 4.8). Myelosuppression är vanligtvis dosbegränsande toxicitet. Patienter ska övervakas för myelosuppression under behandlingen och pemetrexed ska inte ges till patienter förrän det totala antalet neutrofiler (ANC) återgår till ≥ 1500 celler / mm3 och trombocytantalet till ≥ 100.000 celler / mm3. Dosminskningar för efterföljande behandlingar baseras på ANC till nadir, trombocytantal och den högsta graden av icke-hematologisk toxicitet som observerats under den tidigare behandlingskuren (se avsnitt 4.2).
Lägre toxicitet och minskning av grad 3/4 icke-hematologisk och hematologisk toxicitet såsom neutropeni, febril neutropeni och infektion med grad 3/4 neutropeni har rapporterats när förbehandling med folsyra och vitamin B12 administrerades. Därför bör alla patienter som behandlas med pemetrexed instrueras att ta folsyra och vitamin B12 som en profylaktisk åtgärd för att minska behandlingsrelaterad toxicitet (se avsnitt 4.2).
Hudreaktioner har rapporterats hos patienter som inte förbehandlats med kortikosteroid. Förbehandling med dexametason (eller motsvarande) kan minska förekomsten och svårighetsgraden av hudreaktioner (se avsnitt 4.2).
Ett otillräckligt antal patienter med kreatininclearance under 45 ml / min har studerats. Därför används pemetrexed hos patienter med kreatininclearance
Patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 45 till 79 ml / min) bör undvika att ta icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) som ibuprofen och acetylsalicylsyra (> 1,3 g / dag) under de senaste 2 dagarna, den samma dag och inom 2 dagar efter administrering av pemetrexed (se avsnitt 4.5).
Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion som är berättigade till behandling med pemetrexed, ska NSAID med en lång eliminationshalveringstid avbrytas i minst 5 dagar före, samma dag och minst 2 dagar efter administrering av pemetrexed (se avsnitt 4.5).
Allvarliga njursjukdomar, inklusive akut njursvikt, har rapporterats med pemetrexed ensam eller i kombination med andra kemoterapeutiska medel. De flesta patienter där dessa händelser har inträffat hade riskfaktorer för utveckling av njursjukdomar, inklusive uttorkning, redan existerande hypertoni eller diabetes.
Effekten på pemetrexed av vätskeansamling i det tredje utrymmet, såsom pleural effusion eller ascites, är inte helt definierad. En fas 2 -studie med pemetrexed hos 31 fasta tumörpatienter med stabil vätskeansamling i tredje rymden visade ingen skillnad i dosnormaliserade plasmakoncentrationer eller clearance av pemetrexed jämfört med patienter utan tredje rymdvätskeansamlingar. Följaktligen bör dränering av vätskesamlingen i det tredje utrymmet övervägas före behandling med pemetrexed, även om detta kanske inte är nödvändigt.
Allvarlig uttorkning har observerats efter gastrointestinal toxicitet av pemetrexed administrerat i kombination med cisplatin. Därför bör patienter få adekvat antiemetisk behandling och lämplig hydrering före och / eller efter behandling.
Allvarliga kardiovaskulära händelser, inklusive hjärtinfarkt och cerebrovaskulära händelser har rapporterats sällan i kliniska prövningar med pemetrexed, vanligtvis vid administrering i kombination med ett annat cytotoxiskt medel. De flesta patienter där dessa händelser har observerats hade redan existerande kardiovaskulära riskfaktorer (se avsnitt 4.8).
Immunsuppression är vanligt hos patienter med cancer. Därför rekommenderas inte samtidig användning av levande försvagade vacciner (se avsnitt 4.3 och 4.5).
Pemetrexed kan ha skadliga effekter på en genetisk nivå. Sexuellt mogna män rekommenderas att inte föda under behandlingen och i 6 månader därefter. Preventivmedel eller avhållsamhet rekommenderas.På grund av möjligheten att behandling med pemetrexed orsakar irreversibel infertilitet, rekommenderas män att fråga om hur spermier förvaras innan behandling påbörjas.
Kvinnor i fertil ålder bör använda effektivt preventivmedel under behandling med pemetrexed (se avsnitt 4.6).
Fall av aktinisk lunginflammation har rapporterats hos patienter som får strålbehandling före, under eller efter infusionen med pemetrexed.Särskild uppmärksamhet bör ägnas åt dessa patienter samt för användning av andra radiosensibiliserande medel.
Fall av "återkallande av strålning" har rapporterats hos patienter som har behandlats med strålbehandling under de föregående veckorna eller åren.
Hjälpämnen
ALIMTA 100 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning
Läkemedlet innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per injektionsflaska, dvs det är i huvudsak 'natriumfritt'.
ALIMTA 500 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning
Läkemedlet innehåller cirka 54 mg natrium per injektionsflaska. Detta bör beaktas av patienter på en kontrollerad natriumdiet.
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion
Pemetrexed elimineras huvudsakligen oförändrat renalt genom tubulär utsöndring och i mindre utsträckning genom glomerulär filtrering. Samtidig administrering av nefrotoxiska läkemedel (t.ex. aminoglykosider, loop-diuretika, platina-föreningar, cyklosporin) kan potentiellt leda till en fördröjd clearance av pemetrexed. Denna kombination bör användas med försiktighet. Kreatininclearance bör övervakas vid behov. Noggrant.
Samtidig administrering av ämnen som också utsöndras tubulärt (t.ex. probenecid, penicillin) kan potentiellt leda till fördröjd clearance av pemetrexed. Försiktighet rekommenderas vid användning av dessa läkemedel i kombination med pemetrexed. Vid behov bör kreatininclearance övervakas noggrant.
Hos patienter med normal njurfunktion (kreatininclearance ≥ 80 ml / min), höga doser av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID, såsom ibuprofen i doser> 1600 mg / dag) och högdos acetylsalicylsyra (≥ 1,3 g / dag. kreatinin ≥ 80 ml / min).
Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 45 till 79 ml / min) bör samtidig administrering av pemetrexed med NSAID (t.ex. ibuprofen) eller högre doser acetylsalicylsyra undvikas under de senaste 2 dagarna. Samma dag och inom 2 dagar. efter administrering av pemetrexed (se avsnitt 4.4).
I avsaknad av data om den potentiella interaktionen med längre halveringstid NSAID, såsom piroxicam eller rofecoxib, ska samtidig administrering med pemetrexed avbrytas hos patienter med måttligt till svårt nedsatt njurfunktion minst 5 dagar före, samma dag och minst två dagar efter administrering av pemetrexed (se avsnitt 4.4). Om samtidig administrering av NSAID krävs, bör patienter övervakas noga för toxicitet, särskilt myelosuppression och gastrointestinal toxicitet.
Pemetrexed genomgår begränsad levermetabolism. Resultaten av studierna in vitro med humana levermikrosomer indikerade att pemetrexed inte skulle orsaka en kliniskt signifikant hämning av metabolisk clearance av läkemedel som metaboliseras av cytokrom CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 och CYP1A2.
Interaktioner gemensamma för alla cytotoxika
På grund av den ökade risken för trombos hos cancerpatienter är användning av antikoagulant terapi vanlig. Om det beslutas att behandla patienten med orala antikoagulantia, kräver den höga intraindividuella variationen av koagulation under sjukdomen och möjligheten till interaktion mellan orala antikoagulantia och cancerbehandling mot cancer en högre frekvens av övervakning av INR (International Normalized Ratio).
Samtidig användning kontraindicerad: Gult febervaccin: risk för generaliserad dödlig vaccinsjukdom (se avsnitt 4.3).
Samtidig användning rekommenderas inte: Levande försvagade vacciner (utom vaccin mot gul feber, för vilken samtidig användning är kontraindicerad): risk för möjligen dödlig systemisk sjukdom Risken är större hos patienter som redan är immunsupprimerade på grund av underliggande sjukdom Använd ett inaktiverat vaccin när det finns (poliomyelit) (se avsnitt 4.4).
04.6 Graviditet och amning
Preventivmedel hos män och kvinnor
Kvinnor i fertil ålder måste använda effektivt preventivmedel under behandling med pemetrexed. Pemetrexed kan ha genetiskt skadliga effekter. Sexuellt mogna män rekommenderas att inte föda under behandlingen och i 6 månader därefter. Preventivmedel eller avhållsamhet rekommenderas.
Graviditet
Det finns inga data om användning av pemetrexed hos gravida kvinnor, men pemetrexed liksom andra antimetaboliter antas orsaka allvarliga medfödda abnormiteter vid administrering under graviditet. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Pemetrexed ska inte användas under graviditet om det inte är absolut nödvändigt, efter en noggrann bedömning av moderns behov och risken för fostret (se avsnitt 4.4).
Matdags
Det är inte känt om pemetrexed utsöndras i bröstmjölk och biverkningar hos spädbarn kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling med pemetrexed (se avsnitt 4.3).
Fertilitet
På grund av möjligheten att behandling med pemetrexed orsakar irreversibel infertilitet, rekommenderas män att fråga om hur spermier lagras innan behandling påbörjas.
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Inga studier om effekterna på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Pemetrexed har dock rapporterats orsaka trötthet. Om denna händelse inträffar bör därför patienter varnas för bilkörning och "användning av maskiner.
04.8 Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligast rapporterade biverkningarna relaterade till pemetrexed, när de används ensamma eller i kombination, är undertryckande av benmärgsfunktion som resulterar i anemi, neutropeni, leukopeni, trombocytopeni; och gastrointestinala toxiciteter som uppträder som anorexi, illamående, kräkningar, diarré, förstoppning, faryngit, mukosit och stomatit. Andra biverkningar inkluderar njurtoxicitet, ökade aminotransferaser, alopeci, trötthet, uttorkning, utslag, infektion / sepsis och neuropati. Sällan observerade händelser inkluderar Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys.
Sammanfattningstabell över biverkningar
Tabellen nedan visar frekvensen och svårighetsgraden av oönskade effekter som rapporterades hos mer än 5% av de 168 mesoteliompatienter som randomiserades för att få cisplatin och pemetrexed och i 163 mesoteliompatienter randomiserade för att få cisplatin som ett enda läkemedel. I båda behandlingsgrupperna fick dessa icke-förbehandlade patienter folsyra och vitamin B12-tillskott under behandlingstiden.
Frekvensdefinition: mycket vanlig (≥ 1/10), vanlig (≥ 1/100,
Inom varje frekvensklass rapporteras biverkningar i fallande svårighetsgrad.
* Med hänvisning till version 2 av National Cancer Institute CTC för någon grad av toxicitet utom termen "minskad kreatininclearance"
** härrör från termen "renal / genitourinary - other".
*** Enligt National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), förändring av smak och
alopeci bör endast rapporteras som grad 1 eller 2.
En avstängning på 5% användes för funktionen i denna tabell för att inkludera alla händelser för vilka reportern ansåg att det fanns en möjlig relation till pemetrexed och cisplatin.
Kliniskt relevanta CTC -toxiciteter rapporterade hos ≥ 1% och ≤ 5% av patienterna som slumpmässigt fick cisplatin och pemetrexed inkluderar: njursvikt, infektion, pyrexi, febril neutropeni, ökad ASAT, ALAT och GGT, nässelfeber och bröstsmärta.
Kliniskt relevanta CTC -toxiciteter rapporterade i procent
slumpmässigt tilldelade att ta emot cisplatin och pemetrexed, inkluderar de arytmi och motorisk neuropati.
Tabellen nedan visar frekvensen och svårighetsgraden av oönskade effekter som rapporterades hos mer än 5% av de 265 patienter som slumpmässigt fick pemetrexed som ett enda läkemedel med ett "folsyra- och vitamin B12 -tillskott och hos de 276 patienterna. som slumpmässigt tilldelades att få docetaxel som ett enda läkemedel Alla patienter diagnostiserades med lokalt avancerad eller metastatisk icke-småcellig lungcancer och fick tidigare kemoterapi.
* Med hänvisning till version 2 av National Cancer Institute CTC för varje grad av toxicitet.
** Enligt National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) ska alopeci endast rapporteras som grad 1 eller 2.
En avstängning på 5% användes för funktionen i denna tabell för att inkludera alla händelser för vilka reportern ansåg att det fanns ett möjligt förhållande till pemetrexed.
Kliniskt relevanta CTC -toxiciteter rapporterade vid ≥ 1% och allergisk / överkänslighetsreaktion, ökat serumkreatinin, motorneuropati, sensorisk neuropati, erytem multiforme och buksmärtor.
Kliniskt relevanta CTC -toxiciteter rapporterade i procent
Kliniskt relevanta laboratorietoxicitet av grad 3 och grad 4 var liknande mellan de integrerade fas 2 -resultaten från tre studier med pemetrexed som ett enda läkemedel (n = 164) och fas 3 -studien med pemetrexed som ett enda läkemedel som beskrivits ovan, med undantag för neutropeni ( 12,8% mot 5,3% respektive) och "ökning av" alaninaminotranferas (15,2% respektive 1,9%).Dessa skillnader berodde sannolikt på skillnader i patientpopulationen, eftersom fas 2-studierna inkluderade både icke-förbehandlade och kraftigt förbehandlade patienter med bröstcancer och redan existerande levermetastaser och / eller leverfunktionstester med onormala utgångsvärden.
Tabellen nedan visar frekvensen och svårighetsgraden av oönskade effekter som kan anses vara relaterade till studieläkemedel som rapporterades hos mer än 5% av de 839 patienter med icke-småcellig lungcancer, randomiserade för att ta emot cisplatin och pemetrexed och 830 patienter med cancer. icke-småcellig lungsjukdom, randomiserad för att få cisplatin och gemcitabin. Alla patienter fick ovanstående behandlingar som den första behandlingen för lokalt avancerad eller metastatisk icke-småcellig lungcancer och patienter i båda behandlingsgrupperna fick folsyra och vitamin B12-tillskott under studiens längd.
* P-värden
** Med hänvisning till National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) för varje grad av toxicitet.
*** Enligt National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) ska smakstörningar och alopeci endast rapporteras som grad 1 eller 2.
I denna tabell användes en cut-off på 5% för att inkludera alla händelser för vilka en möjlig relation till pemetrexed och cisplatin övervägdes.
Kliniskt relevant toxicitet, rapporterad hos ≥ 1% och ≤ 5% av patienterna som slumpmässigt fick cisplatin och pemetrexed, inkluderar: ASAT -förhöjt, ALAT -ökat, infektion, febril neutropeni, njursvikt, pyrexi, uttorkning, konjunktivit och minskad kreatinin undanröjning.
Kliniskt relevant toxicitet, rapporterad i procent av bröstsmärta, arytmi och motorisk neuropati.
När det gäller kön överlappade kliniskt relevanta toxiciteter väsentligt i hela populationen av patienter som behandlades med pemetrexed plus cisplatin.
Tabellen nedan visar frekvensen och svårighetsgraden av oönskade effekter som kan anses vara relaterade till studieläkemedel som rapporterades hos mer än 5% av de 800 patienter som randomiserats till pemetrexed som ett enda läkemedel och 402 patienter randomiserade till placebo i pemetrexedstudierna. underhållsmedicin (JMEN: N = 663) än fortsättning av pemetrexed vid underhåll (PARAMOUNT: N = 539). Alla patienter hade diagnostiserats med stadium IIIB eller IV NSCLC och hade tidigare fått platinabaserad kemoterapi. Patienter i båda behandlingsgrupperna fick komplett folsyra och vitamin B12 -tillskott.
Förkortningar: ALT = alaninaminotransferas; AST = aspartataminotransferas; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Event; NCI = National Cancer Institute; SGOT = serumglutamisk oxaloättikaminotransferas; SGPT = pyruviskt glutaminserumaminotransferas.
* Definition av frekvens: Mycket vanligt - ≥ 10%; Vanligt -> 5% e
** Med hänvisning till NCI CTCAE -kriterierna (version 3.0; NCI 2003) för varje grad av toxicitet. De rapporterade frekvenserna är i enlighet med version 3.0 av CTCAE.
*** Tabellen över integrerade biverkningar kombinerar resultaten av studierna av pemetrexed vid underhåll enligt JMEN -protokollet (N = 663) och pemetrexed vid kontinuerligt underhåll enligt PARAMOUNT -protokollet (N = 539).
**** Kombinerad term inkluderar ökat serum / blodkreatinin, minskad glomerulär filtrering, njur- och njur- / genitourinär insufficiens - annat.
Kliniskt relevant CTC -toxicitet av vilken klass som helst som har rapporterats för ≥ 1% och lakrimation, yrsel och motorisk neuropati.
Kliniskt relevant CTC -toxicitet som har rapporterats vid allergisk / överkänslighetsgrad, erytem multiforme, supraventrikulär arytmi och lungemboli.
Säkerheten utvärderades för patienter som randomiserades till att få pemetrexed (N = 800). För patienter som fick ≤ 6 cykler av underhållspemetrexed (N = 519) bedömdes incidensen av biverkningar och jämfördes med patienter som fick> 6 cykler av pemetrexed (N = 281) Ökning av biverkningar (alla grader av toxicitet) observerades med längre exponering. En signifikant ökning av incidensen av grad 3/4 neutropeni möjligen relaterad till studieläkemedel observerades med längre exponering för pemetrexed (≤6 cykler: 3,3 %,> 6 cykler: 6,4 %: p = 0,046) Inga statistiskt signifikanta skillnader observerades i andra individuella grad 3/4/5 biverkningar med längre exponering.
Allvarliga kardiovaskulära och cerebrovaskulära händelser inklusive hjärtinfarkt, angina pectoris, cerebrovaskulär olycka och övergående ischemisk attack har rapporterats sällan under kliniska prövningar med pemetrexed, vanligtvis vid administrering i kombination med ett annat cytotoxiskt medel. De flesta patienter där dessa händelser observerades hade redan existerande kardiovaskulära riskfaktorer.
Sällsynta fall av hepatit, potentiellt allvarliga, har rapporterats i kliniska prövningar med pemetrexed.
Pancytopeni har rapporterats sällan i kliniska prövningar med pemetrexed.
I kliniska prövningar har fall av kolit (i samband med ibland dödlig tarm- och rektal blödning, tarmperforering, tarmnekros och tyflit) rapporterats ovanligt hos patienter som behandlats med pemetrexed.
I kliniska prövningar har fall av interstitiell lunginflammation i samband med andningssvikt, ibland dödlig, rapporterats ovanligt hos patienter som behandlats med pemetrexed.
Mindre vanliga fall av ödem har rapporterats hos patienter som behandlats med pemetrexed.
Strålningsesofagit / esofagit har rapporterats sällan i kliniska studier med pemetrexed.
Sepsis, ibland med dödlig utgång, har ofta rapporterats i kliniska studier med pemetrexed.
Under övervakningen efter marknadsföring har följande biverkningar rapporterats hos patienter som behandlats med pemetrexed:
Mindre vanliga fall av akut njursvikt har rapporterats med pemetrexed ensamt eller i kombination med andra kemoterapeutiska medel (se avsnitt 4.4).
Mindre vanliga fall av aktinisk lunginflammation har rapporterats hos patienter som får strålbehandling före, under eller efter infusionen med pemetrexed (se avsnitt 4.4).
Sällsynta fall av "återkallande av strålning" har rapporterats hos patienter som har behandlats med strålbehandling under de senaste veckorna eller åren (se avsnitt 4.4).
Mindre vanliga fall av perifer ischemi, som ibland leder till nekros i extremiteterna, har rapporterats.
Det har förekommit sällsynta rapporter om bulliga tillstånd, inklusive Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys, som i vissa fall har varit dödlig.
I sällsynta fall har immunförmedlad hemolytisk anemi rapporterats hos patienter som behandlats med pemetrexed.
Sällsynta fall av anafylaktisk chock har rapporterats.
Med okänd frekvens har erytematöst ödem rapporterats främst i nedre extremiteterna.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Rapportering av misstänkta biverkningar som inträffar efter godkännande av läkemedlet är viktigt eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av läkemedlets nytta / riskbalans.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet. I bilaga V.
04.9 Överdosering
Överdoseringssymtom som rapporteras inkluderar neutropeni, anemi, trombocytopeni, mukosit, sensorisk polyneuropati och hudreaktion. Förväntade komplikationer av överdosering inkluderar undertryckande av benmärgsfunktionen, vilket framgår av neutropeni, trombocytopeni och anemi. Dessutom kan infektion med eller utan feber, diarré och / eller mukosit observeras. Vid misstänkt överdos bör patienter kontrolleras med avseende på blodvärden och vid behov få stödjande behandling. Användning av kalciumfolinat / folinsyra bör övervägas vid behandling av pemetrexed överdos.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: folsyraanaloger.
ATC -kod: L01BA04.
ALIMTA (pemetrexed) är ett mångfaldigt antitumörantifolatmedel som utövar sin verkan genom att störa de grundläggande folatberoende metaboliska processerna som är väsentliga för cellreplikation.
Utbildning in vitro har visat att pemetrexed fungerar som ett flermåls antifolatmedel genom att hämma tymidylatsyntas (TS), dihydrofolatreduktas (DHFR) och glycinamid-ribonukleotid-formyltransferas (GARFT) som är viktiga folatberoende enzymer för biosyntes de novo av tymidin och purinnukleotider. Pemetrexed transporteras in i celler av både den reducerade folatbäraren och de folatbindande membranproteintransportsystemen. Väl inne i cellen omvandlas pemetrexed snabbt och effektivt till polyglutamatformer via cellen. "Enzym foli-polyglutamatsyntetas. Polyglutamatformer behålls i celler och är ännu starkare hämmare av TS och GARFT Polyglutamation är en tids- och koncentrationsberoende process som sker i tumörceller och i mindre utsträckning i normala vävnader.
Polyglutamatmetaboliterna har en längre "intracellulär halveringstid som bestämmer en" långvarig verkan av läkemedlet i maligna celler.
Europeiska läkemedelsmyndigheten har avstått från skyldigheten att lämna resultaten av studier med ALIMTA i alla undergrupper av den pediatriska populationen i de godkända indikationerna (se avsnitt 4.2).
Klinisk effekt
Mesoteliom
EMPHACIS, en blindad, multicenter, randomiserad fas 3-studie av ALIMTA plus cisplatin kontra cisplatin hos icke-förbehandlade patienter med malign pleural mesoteliom, visade att patienter behandlade med ALIMTA och cisplatin hade en kliniskt signifikant fördel på 2,8 månader vid medianöverlevnad jämfört med patienter som fick cisplatin ensam.
Under studien tillsattes låga doser av folsyra och vitamin B12 till patienternas behandling för att minska toxiciteten. Den primära analysen av denna studie utfördes på populationen av alla patienter som slumpmässigt tilldelades en behandlingsarm som fick studieläkemedel (randomiserat och behandlat). En undergruppsanalys utfördes på patienter som hade fått folsyra och vitamin B12 -tillskott under hela studien terapiperiod (kompletteras under behandlingstiden). Resultaten av dessa effektanalyser sammanfattas i följande tabell:
Förkortning: CI = konfidensintervall
* p-värde hänvisar till jämförelsen mellan de två armarna.
** I ALIMTA / cisplatin -armen randomiserad och behandlad (N = 225) och integrerad under behandlingstiden (N = 167)
En statistiskt signifikant förbättring av kliniskt specifika symtom (smärta och dyspné) associerad med malignt pleuralt mesoteliom påvisades i ALIMTA / cisplatin -armen (212 patienter) jämfört med cisplatin -ensam -armen (218 patienter) med användning av lungcancersymptomsskala. Dessutom observerades statistiskt signifikanta skillnader i lungfunktionstester. Skillnaden mellan behandlingsarmar gjordes genom att utvärdera förbättring av lungfunktionen i ALIMTA / cisplatin -armen och försämring av lungfunktionen över tiden i kontrollarmen.
Det finns begränsade kliniska data från patienter med malignt pleuralt mesoteliom som behandlats med ALIMTA enbart. ALIMTA vid en dos av 500 mg / m2 studerades som ett enda läkemedel hos 64 icke-behandlade patienter med malignt pleuralt mesoteliom. Den totala svarsfrekvensen var 14,1%.
NSCLC, andra linjens behandling
En öppen, multicenter, randomiserad fas 3-studie av ALIMTA kontra docetaxel hos patienter med lokalt avancerad eller metastatisk NSCLC efter tidigare kemoterapi visade medianöverlevnadstider på 8,3 månader för patienter behandlade med ALIMTA (Intent To Treat Patients n = 283) och 7,9 månader för docetaxelbehandlade patienter (ITT n = 288). Tidigare kemoterapi inkluderade inte ALIMTA. En "analys av histologins inverkan av icke-småcellig lungcancer på behandlingens effekt på den övergripande överlevnaden var till förmån för ALIMTA över docetaxel för övervägande icke-skvamös histologi (n = 399, 9,3 mot 8). 0 månader, korrigerad HR = 0,78; 95% CI = 0,61 - 1,00, p = 0,047) och var för docetaxel för plattformig histologi (n = 172, 6,2 mot 7,4 månader, korrigerad HR = 1,56; 95% CI = 1,08 - 2,26, p = 0,018). När det gäller säkerhetsprofilen för ALIMTA sågs inga kliniskt signifikanta skillnader mellan de histologiska undergrupperna.
Begränsade kliniska data från en enkel, randomiserad, fas 3-kontrollerad studie tyder på att effektdata (total överlevnad, progressionsfri överlevnad) för pemetrexed är liknande mellan tidigare docetaxel-förbehandlade patienter (n = 41) och patienter som inte tidigare har behandlats med docetaxel (n = 540).
Effekt av ALIMTA vs docetaxel i NSCLC ITT -population
Förkortningar: CI = konfidensintervall; HR = riskförhållande; ITT = avsikt att behandla; n = totalbefolkningens storlek.
NSCLC, förstahandsbehandling
En öppen, multicenter, randomiserad fas 3-studie av ALIMTA plus cisplatin kontra gemcitabin plus cisplatin hos icke-förbehandlade patienter med lokalt avancerad eller metastatisk icke-småcellig lungcancer (steg IIIb eller IV) visade att ALIMTA plus cisplatin (Intent population) To -Treat [ITT] n = 862) nådde sin primära effektmått och visade liknande klinisk effekt som gemcitabin plus cisplatin (ITT n = 863) i total överlevnad (korrigerat riskförhållande 0,94; 95% KI 0,84 - 1,05) Alla patienter som ingår i detta studien hade en prestandastatus på 0 eller 1 på ECOG -skalan.
Den primära effektanalysen baserades på ITT -populationen. Känslighetsanalyser av de viktigaste effektmålen utvärderades också på Protocol Qualified (PQ) -populationen. Effektivitetsanalyserna med PQ -populationen överensstämmer med analyserna på ITT -populationen och stöder icke -inferioritet av AC kontra GC.
Progressionsfri överlevnad (PFS) och objektiv svarsfrekvens var liknande mellan de två behandlingsgrupperna: median PFS var 4,8 månader för ALIMTA plus cisplatin jämfört med 5,1 månader för gemcitabin plus cisplatin (riskförhållande korrigerat 1,04; 95% KI 0,94 - 1,15) och den objektiva svarsfrekvensen var 30,6% (95% KI 27,3 - 33,9) för ALIMTA plus cisplatin jämfört med 28,2% (95% KI 25,0 - 31,4) för gemcitabin plus cisplatin. PFS -data bekräftades delvis av en oberoende granskning (400/1725 patienter valdes slumpmässigt ut för granskning).
Vid icke-småcellig lungcancer visade analys av histologins inverkan på total överlevnad kliniskt meningsfulla skillnader efter histologisk typ, se tabell nedan.
Effekt av ALIMTA + cisplatin vs. gemcitabin + cisplatin som behandling av
första raden av icke-småcellig lungcancer
ITT -population och histologiska undergrupper
Förkortningar: CI = konfidensintervall; ITT = avsikt att behandla; N = storleken på den globala befolkningen.
a Statistiskt signifikant för icke-underlägsenhet, med fullt konfidensintervall för HR långt under icke-underlägsenhetsmarginalen 1.17645 (p
Inga kliniskt signifikanta skillnader i säkerhetsprofilen för ALIMTA plus cisplatin observerades inom de histologiska undergrupperna.
Patienter som behandlades med ALIMTA och cisplatin krävde färre transfusioner (16,4% mot 28,9%, p röda blodkroppar (16,1% mot 27,3%, p erytropoietin / darbepoietin (10,4% mot 18, 1%, p järnderivat (4,3% mot 7,0%, p = 0,021).
NSCLC, underhållsbehandling
JMEN
En fas 3 (JMEN) placebokontrollerad, dubbelblind, randomiserad, multicenterstudie jämförde effekten och säkerheten för ALIMTA underhållsbehandling kombinerat med bästa stödjande vård (BSC) (n = 441) med "Effekt och säkerhet för BSC-associerad placebo behandling (n = 222) hos patienter med lokalt avancerat (steg IIIB) eller metastaserad (icke-småcellig lungcancer (steg IV)) som inte har utvecklats efter 4 behandlingar med Cisplatin eller Carboplatin i kombination med Gemcitabine, Paclitaxel eller Docetaxel. ALIMTA fanns inte i den första raden av dubbel läkemedelsbehandling. Alla patienter som ingår i denna studie hade en prestandastatus på 0 eller 1 på ECOG -skalan. Patienterna fick underhållsbehandling fram till sjukdomsprogressionen. Effektivitet och säkerhet mättes med tiden till randomisering efter avslutad första linjens (induktions) terapi. Patienterna fick en median på 5 behandlingar med ALIMTA underhållsbehandling och 3,5 kurser med placebo. Totalt 213 patienter (48,3%) genomförde ≥ 6 cykler och totalt 103 patienter (23,4%) genomförde ≥ 10 ALIMTA -kurser.
Studien nådde sin primära slutpunkt och visade en ökning av PFS i ALIMTA -armen jämfört med placebo -armen (n = 581, oberoende granskad population; median på 4,0 månader respektive 2,0 månader) (riskförhållande = 0, 60, 95% CI: 0,49-0,73, p radiologiska undersökningar av patienterna bekräftade undersökarnas resultat angående utvärderingen av PFS. Median överlevnad (OS) för hela befolkningen (n = 663) var 13,4 månader för ALIMTA-armen och 10,6 månader för placebo -armen, riskförhållande = 0,79 (95% KI: 0,65 till 0,95; p = 0,01192).
En skillnad i effekt enligt histologin för NSCLC observerades i JMEN -studien, i överensstämmelse med andra studier med ALIMTA. För patienter med annan NSCLC än övervägande skivepitelhistologi (n = 430, oberoende granskad population) var median PFS 4,4 månader för ALIMTA-armen och 1,8 månader för placebo-armen, riskförhållande = 0,47, 95% CI: 0,37-0,60, p = 0,00001. Median OS för patienter med annan NSCLC än övervägande skivepitelcellhistologi (n = 481) var 15, 5 månader för ALIMTA-armen och 10,3 månader för placebo-armen (riskförhållande = 0,70, 95% CI: 0,56- 0,88, p = 0,002). Utöver induktionsfasen var median-OS för NSCLC-patienter med undantag för övervägande platta cellhistologi 18,6 månader för ALIMTA-armen och 13,6 månader för placebo-armen (riskförhållande = 0,71, 95% CI: 0,56-0,88, p = 0,002).
Resultaten av PFS och OS hos patienter med skivepitelhistologi tyder inte på någon fördel för ALIMTA jämfört med placebo.
Det observerades inga kliniskt relevanta skillnader för säkerhetsprofilen för ALIMTA inom de histologiska undergrupperna.
AV STÖRSTA VIKT
En fas 3, multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie (PARAMOUNT), jämförde effektiviteten och säkerheten för underhållsbehandling med ALIMTA plus BSC (n = 359) med behandling av placebo plus BSC (n = 180) hos patienter med lokalt avancerad (steg IIIB) eller metastatisk (steg IV) NSCLC med undantag för övervägande skivepitelcellhistologi som inte har utvecklats efter 4 behandlingar med förstahandsbehandling med ALIMTA i kombination med cisplatin. Av de 939 induktionspatienter som behandlades med ALIMTA plus cisplatin randomiserades 539 patienter till underhållsbehandling med pemetrexed eller placebo. Av de randomiserade patienterna uppnådde 44,9% fullständigt / partiellt svar och 51,9% sjukdomsstabilitet efter induktion med ALIMTA plus cisplatin. Alla patienter som randomiserats till underhållsbehandling var tvungna att ha en prestandastatus på 0 eller 1 på ECOG -skalan. Mediantiden från initiering av ALIMTA plus cisplatin -induktionsbehandling till underhållsstart var 2,96 månader i både pemetrexed- och placebo -armarna. Randomiserade patienter fick underhållsbehandling fram till sjukdomsprogression. Effekt och säkerhet mättes från tidpunkten för randomisering efter avslutad förstahandsbehandling (induktion). Patienterna fick en median på 4 behandlingar med ALIMTA-underhållsbehandling och 4 kurser med placebo. Totalt 169 patienter (47,1%) avslutade ≥ 6 kurser av ALIMTA underhållsbehandling, vilket motsvarar minst 10 kurser av ALIMTA totalt.
Studien nådde sin primära slutpunkt och visade en statistiskt signifikant ökning av PFS i ALIMTA -armen jämfört med placebo -armen (n = 472, oberoende granskad befolkning; median på 3,9 månader respektive 2,6 månader) (hazard ratio = 0,64, 95% CI = 0,51-0,81, p = 0,0002). Den oberoende granskningen av patienternas radiologiska undersökningar bekräftade undersökarnas resultat om utvärderingen av PFS. För randomiserade patienter, vid mätning från initiering av ALIMTA plus första linjens cisplatin (induktions) behandling, var medianutredaren detekterad PFS 6,9 månader för ALIMTA-armen och 5,6 månader för placebo-armen (riskförhållande = 0,59 95% CI = 0,47 -0,74).
Efter induktion med ALIMTA plus cisplatin (4 cykler) visade behandling med ALIMTA en statistiskt signifikant ökning av total överlevnad (OS) jämfört med behandling med placebo (median 13,9 månader mot 11,0 månader, Hazard ratio = 0,78,95 % CI = 0,64-0,96 , p = 0,0195). Vid tidpunkten för den slutliga överlevnadsanalysen var 28,7% av patienterna i ALIMTA-armen vid liv eller förlorade för uppföljning jämfört med 21,7% i placebogruppen. Den relativa effekten av ALIMTA-behandling var konsekvent för alla patienter. Undergrupper (inklusive stadium sjukdom, respons på induktionsbehandling, prestationsstatus enligt ECOG-skalan, rökstatus, kön, histologi och ålder) och liknande den som observerats i den övergripande överlevnaden (OS) och överlevnadsanalysen progressionsfri (PFS). Överlevnadsgraden på 1 och 2 år för patienter som behandlades med ALIMTA var 58% respektive 32%, jämfört med 45% och 21% för patienter som behandlades med placebo. Sedan initieringen av förstahandsbehandling med ALIMTA plus cisplatin (induktion) var medianöverlevnaden totalt 16,9 månader för patienter i ALIMTA-armen och 14 månader för patienter i placebogruppen (riskförhållande = 0, 78, 95 % CI = 0,64-0,96) Andelen patienter som fick behandling efter studien var 64,3% av patienterna i ALIMTA-gruppen och 71,7% av de i placebo-armen.
Säkerhetsprofilerna för ALIMTA underhållsbehandling i de två studierna JMEN och PARAMOUNT befanns vara likartade.
05.2 Farmakokinetiska egenskaper
De farmakokinetiska egenskaperna hos pemetrexed som ett enda läkemedel utvärderades hos 426 cancerpatienter, med en mångfald fasta tumörer, vid doser mellan 0,2 och 838 mg / m2 administrerade genom infusion under en 10 -minutersperiod. Pemetrexed har en distributionsvolym i steady state på 9 L / m2. Utbildning in vitro indikerar att pemetrexed är cirka 81% bundet till plasmaproteiner Bindningen påverkas inte särskilt av olika grader av njurinsufficiens Pemetrexed genomgår begränsad levermetabolism Pemetrexed elimineras huvudsakligen i urinen, med 70% - 90% av den administrerade dosen som återställs oförändrat i urinen under de första 24 timmarna efter administrering in vitro indikerar att pemetrexed elimineras aktivt av den organiska anjontransportören OAT3. Den totala systemiska clearance för pemetrexed är 91,8 ml / min och halveringstiden för plasma är 3,5 timmar hos patienter med normal njurfunktion (kreatininclearance på 90 ml / min). Variationen i clearance mellan patienterna är blygsam med 19,3%. systemisk exponering (AUC) och maximal plasmakoncentration av pemetrexed ökar dos-proportionellt. Farmakokinetiken för pemetrexed är konstant över flera behandlingskurser.
De farmakokinetiska egenskaperna hos pemetrexed påverkas inte av samtidig administrering med cisplatin. Integrering av oral folsyra och intramuskulärt vitamin B12 påverkar inte pemetrexeds farmakokinetik.
05.3 Prekliniska säkerhetsdata
Administrering av pemetrexed till gravida möss resulterade i en minskning av fostrets aktivitet, en minskning av fostrets vikt, ofullständig ossifiering av vissa skelettstrukturer och sprickor i gommen.
Administrering av pemetrexed till hanmöss resulterade i nedsatt reproduktionskapacitet som kännetecknades av en minskning av fertilitetsgraden och testikelatrofi. En studie utförd på beaglehundar, som administrerade intravenösa bolus av pemetrexed i 9 månader, avslöjade testikelförändringar (degeneration / nekros av seminiferous epitel). Detta tyder på att pemetrexed kan påverka fertiliteten hos män. Effekten på kvinnlig fertilitet har inte studerats.
Pemetrexed var inte mutagent i varken det kinesiska hamstrets äggstockscellkromosomavvikelsestest eller Ames -testet. Pemetrexed visade sig vara klastogent i testet in vivo på mikronukleus i musen.
Inga studier har utförts för att utvärdera den cancerframkallande potentialen hos pemetrexed.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION
06.1 Hjälpämnen
Mannitol.
Saltsyra.
Natriumhydroxid.
06.2 Oförenlighet
Pemetrexed är fysiskt inkompatibelt med kalciuminnehållande lösningsmedel, inklusive laktrerade Ringer för injektioner och Ringer för injektioner. I avsaknad av andra kompatibilitetsstudier får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.
06.3 Giltighetstid
Stängd injektionsflaska
3 år.
Rekonstituerade lösningar och infusionslösningar
Vid beredning enligt anvisningar innehåller rekonstituerade lösningar och infusionslösningar av ALIMTA inga antimikrobiella konserveringsmedel. Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning av rekonstituerade och infusionslösningar av pemetrexed har visats i 24 timmar vid kyltemperatur. Ur mikrobiologisk synpunkt bör produkten användas omedelbart. Lagring av produkten vid användning och förhållandena före användning är användarens ansvar och får inte överstiga 24 timmar vid en temperatur mellan 2 ° C och 8 ° C.
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Stängd injektionsflaska
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
Förvaringsförhållanden efter beredning av läkemedlet, se avsnitt 6.3.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll
ALIMTA 100 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning
Injektionsflaska av typ I med gummipropp innehållande 100 mg pemetrexed.
Förpackning med 1 injektionsflaska.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
ALIMTA 500 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning
Injektionsflaska av typ I med gummipropp innehållande 500 mg pemetrexed.
Förpackning med 1 injektionsflaska.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
06.6 Anvisningar för användning och hantering
1. Använd aseptisk teknik vid beredning och spädning av pemetrexed för intravenös infusionsadministration.
2. Beräkna dosen och antalet ALIMTA injektionsflaskor som behövs. Varje injektionsflaska innehåller ett överskott av pemetrexed för att underlätta utmatning av den mängd som anges på etiketten.
3. ALIMTA 100 mg
Rekonstituera 100 mg injektionsflaskorna med 4,2 ml natriumklorid 9 mg / ml (0,9%) injektionsvätska, lösning, utan konserveringsmedel, för att erhålla en lösning innehållande 25 mg / ml pemetrexed.
ALIMTA 500 mg
Rekonstituera 500 mg injektionsflaskorna med 20 ml natriumklorid 9 mg / ml (0,9%) injektionsvätska, lösning, utan konserveringsmedel, för att erhålla en lösning innehållande 25 mg / ml pemetrexed.
Skaka försiktigt varje injektionsflaska tills pulvret är helt upplöst. Den sålunda erhållna lösningen är klar och varierar från färglös till gul eller gulgrön utan att det påverkar produktens kvalitet negativt. PH för den rekonstituerade lösningen är mellan 6,6 och 7,8. Ytterligare utspädning krävs.
4. Lämplig volym rekonstituerad pemetrexed -lösning ska spädas ytterligare till 100 ml med 9 mg / ml (0,9%) natriumkloridlösning för injektion, utan konserveringsmedel och administreras genom intravenös infusion under 10 minuter.
5. Pemetrexed -infusionslösningar framställda enligt beskrivningen ovan är kompatibla med polyvinylklorid och polyolefinfodrade infusionspåsar och administreringssatser.
6. Före administrering ska parenterala läkemedel kontrolleras visuellt med avseende på förekomst av partiklar och färgförändringar. Administreras inte om partiklar observeras.
7. Pemetrexed -lösningar är endast för engångsbruk. Oanvänd medicin och avfall från detta läkemedel måste kasseras i enlighet med lokala föreskrifter.
Försiktighetsåtgärder vid beredning och administrering
Precis som med andra potentiellt giftiga cancerläkemedel bör försiktighet iakttas vid hantering och beredning av pemetrexed infusionslösningar. Användning av handskar rekommenderas. Om en pemetrexed -lösning kommer i kontakt med huden, tvätta omedelbart och noggrant med tvål och vatten. Om pemetrexed -lösningar kommer i kontakt med slemhinnor, tvätta noggrant med vatten. Pemetrexed blåsas inte. Det finns ingen specifik motgift för pemetrexed extravasation. Några fall av pemetrexed extravasation har rapporterats som inte ansågs allvarliga av utredaren. Extravasation bör hanteras enligt standardförfaranden som med andra icke-blåsbildande medel.
07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Eli Lilly Nederland B.V.
Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht
Nederländerna
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
EU/1/04/290/001
036587018
EU/1/04/290/002
036587020
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET
Datum för första godkännandet: 20 september 2004
Datum för senaste förnyelse: 20 september 2009
10.0 DATUM FÖR REVISION AV TEXTEN
D.CCE februari 2017
