Kardborre - Bipacksedel

Indikationer Kontraindikationer Försiktighetsåtgärder vid användning Interaktioner Varningar Dosering och användningssätt Överdosering Biverkningar Hållbarhet och lagring Annan information Information till vårdpersonal

Aktiva ingredienser: Bortezomib

VELCADE 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning.

Indikationer Varför används Velcade? Vad är det för?

VELCADE innehåller den aktiva substansen bortezomib, en så kallad 'proteasomhämmare'. Proteasomer spelar en viktig roll för att kontrollera cellfunktion och tillväxt. Genom att störa deras funktion kan bortezomib döda cancerceller.

VELCADE används för att behandla multipelt myelom (en typ av benmärgsmalignitet) hos patienter över 18 år:

• ensam eller tillsammans med läkemedlen pegylerad liposomal doxorubicin eller dexametason, för patienter med förvärrad (progressiv) sjukdom efter att ha fått minst en tidigare behandling eller där blodstamcellstransplantation misslyckats eller inte är genomförbar
• i kombination med läkemedlen melfalan och prednison för patienter med tidigare obehandlad sjukdom som inte kan få högdos kemoterapi med blodstamcellstransplantation.
• i kombination med dexametason eller dexametason tillsammans med talidomid, för patienter med tidigare obehandlad sjukdom och innan de får högdos kemoterapi med blodstamcellstransplantation (induktionsbehandling)

VELCADE används för att behandla mantelcelllymfom (en typ av malignitet som påverkar lymfkörtlarna) hos patienter 18 år eller äldre. I detta fall används VELCADE i kombination med läkemedlen rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison, för patienter med tidigare obehandlad sjukdom och för vilka blodstamcellstransplantation inte är möjlig.

Kontraindikationer När Velcade inte ska användas

Använd inte VELCADE

• om du är allergisk mot bortezomib, bor eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt 6)
• om du har allvarliga lung- eller hjärtproblem.

Försiktighetsåtgärder för användning Vad du behöver veta innan du använder Velcade

Tala om för din läkare om du har:

• lågt antal röda eller vita blodkroppar
• blödningsproblem och / eller lågt antal blodplättar
• diarré, förstoppning, illamående eller kräkningar
• tidigare erfarenheter av svimning, yrsel eller yrsel
• njurproblem
• måttliga till svåra leverproblem
• tidigare klagomål som domningar, stickningar eller smärta i händer eller fötter (neuropati)
• hjärt- eller blodtrycksstörning
• andfåddhet eller hosta
• kramper
• bältros (finns också runt ögonen eller sprider sig till resten av kroppen)
• symptom på tumörlyssyndrom, till exempel muskelkramper, muskelsvaghet, förvirring, störd syn eller synförlust och andfåddhet
• minnesförlust, svårigheter att tänka, svårigheter att gå eller synförlust. Dessa kan vara tecken på en allvarlig hjärninfektion, och din läkare kan indikera ytterligare tester och kontroller.

Du måste regelbundet ta blodprov före och under VELCADE -behandlingen för att ständigt kontrollera dina blodkroppsvärden.

Om du har mantelcelllymfom och får rituximab tillsammans med VELCADE ska du tala om för din läkare:

• om du tror att du har hepatit eller har haft det tidigare. I vissa fall kan patienter som har haft hepatit B få en ny attack av hepatit, vilket kan vara dödligt. Om du har haft en hepatit B -infektion tidigare måste din läkare övervaka dig noga efter tecken och symtom på aktiv hepatit B.

Läs bipacksedeln för alla läkemedel du tar i kombination med VELCADE för information om dessa läkemedel innan du påbörjar behandling med VELCADE.

När VELCADE ges tillsammans med läkemedlet talidomid, var särskilt uppmärksam på råd om graviditetstestning och graviditetsförebyggande program (se "Graviditet och amning" i detta avsnitt).

Barn och ungdomar

VELCADE ska inte användas till barn och ungdomar eftersom det inte är känt hur läkemedlet fungerar hos dessa människor.

Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan förändra effekten av kardborre

Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar eller nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel.

Tala särskilt om för din läkare om du använder läkemedel som innehåller något av följande verksamma ämnen:

• ketokonazol, används för att behandla svampinfektioner
• ritonavir, används för att behandla HIV -infektion - rifampicin, ett antibiotikum som används för att behandla bakteriella infektioner
• karbamazepin, fenytoin eller fenobarbital, används för att behandla epilepsi
• Johannesört (Hypericum perforatum), används för att behandla depression eller andra tillstånd
• orala antidiabetika.

Varningar Det är viktigt att veta att:

Graviditet och amning

Du ska inte använda VELCADE om du är gravid om det inte är absolut nödvändigt.

Män och kvinnor i behandling med VELCADE bör använda effektiva preventivmetoder under och upp till 3 månader efter behandlingen. Om du trots dessa försiktighetsåtgärder blir gravid, tala omedelbart med din läkare.

Du ska inte amma medan du tar VELCADE. Diskutera med din läkare om den bästa tiden att börja amma igen efter avslutad behandling.

Medicinen talidomid orsakar fosterskador och fosterdöd. När VELCADE administreras samtidigt med talidomid måste du följa thalidomids graviditetsförebyggande program (se bipacksedeln för talidomid).

Köra och använda maskiner

VELCADE kan orsaka trötthet, yrsel, svimning eller dimsyn. Kör inte bil eller använd maskiner om du upplever något av dessa symtom. Var också särskilt uppmärksam om dessa effekter inte uppstår.

Dos, metod och administreringstid Hur man använder Velcade: Dosering

Din läkare kommer att beräkna dosen VELCADE i proportion till din längd och vikt. Standard startdos av VELCADE är 1,3 mg / m2 kroppsyta två gånger i veckan. Din läkare kan ändra dosen och det totala antalet behandlingar beroende på ditt svar på behandlingen, förekomsten av vissa biverkningar och dina allmänna hälsotillstånd (t.ex. leverproblem).

Multipelt myelom i progression

När VELCADE ges ensamt får du 4 doser VELCADE intravenöst eller subkutant på dag 1, 4, 8 och 11. Detta följs av en 10-dagars "av" -period utan behandling.

Denna 21-dagars (3-veckors) period motsvarar en behandling.

Du kan få upp till 8 cykler (24 veckor). Du kan också få VELCADE tillsammans med pegylerade liposomala doxorubicin- eller dexametasonläkemedel.

När VELCADE ges tillsammans med pegylerat liposomalt doxorubicin får du en 21-dagars kurs av intravenös eller subkutan VELCADE och 30 mg / m2 pegylerat liposomalt doxorubicin kommer att ges på dag 4 i 21-dagars behandlingscykeln för VELCADE som en infusion intravenöst efter injektion av VELCADE.

Du kan få upp till 8 cykler (24 veckors behandling).

När VELCADE administreras samtidigt med dexametason får du en 21-dagars behandling med intravenös eller subkutan VELCADE och oral dexametason i en dos av 20 mg dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 och 12, av 21-dagars behandling med VELCADE.

Du kan få upp till 8 cykler (24 veckors behandling).

Tidigare obehandlat multipelt myelom

Om du aldrig tidigare har behandlats för multipelt myelom och du inte är kandidat för blodstamcellstransplantation, kommer du att få VELCADE tillsammans med två andra läkemedel: melfalan och prednison.

I detta fall är behandlingsförloppet 42 dagar (6 veckor). Han kommer att få 9 cykler (54 veckor).

• I cyklerna 1-4 administreras VELCADE två gånger i veckan dagarna 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 och 32.
• I cyklerna 5-9 ges VELCADE en gång i veckan dag 1, 8, 22 och 29.

Melfalan (9 mg / m2) och prednison (60 mg / m2) administreras genom munnen dagarna 1, 2, 3 och 4 i den första veckan av varje cykel.

Om du aldrig tidigare har behandlats för multipelt myelom och du är kandidat för blodstamcellstransplantation, kommer du att få VELCADE intravenöst eller subkutant tillsammans med medicinerna: dexametason eller dexametason och talidomid, som induktionsbehandling.

När VELCADE administreras samtidigt med dexametason får du en 21-dagars behandlingskurs med intravenös eller subkutan VELCADE och oral dexametason 40 mg dag 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 och 11 i cykeln. -dag VELCADE -behandling.

Du kommer att få 4 cykler (12 veckors behandling).

När VELCADE ges tillsammans med talidomid och dexametason är behandlingskursens längd 28 dagar (4 veckor).

Dexametason 40 mg administreras oralt dag 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 och 11 i 28-dagars behandlingscykeln med VELCADE och talidomid administreras oralt i en dos av 50 mg dagligen fram till dag 14 i den första cykel och, om det tolereras, ökas talidomiddosen till 100 mg dagarna 15-28 och kan därefter ökas upp till 200 mg per dag från den andra cykeln och framåt. Du kan få upp till 6 cykler (24 veckors behandling).

Tidigare obehandlat mantelcelllymfom

Om du aldrig tidigare har fått specifik behandling för mantelcelllymfom kommer du att få VELCADE intravenöst eller subkutant tillsammans med medicinerna rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison.

VELCADE administreras intravenöst eller subkutant dag 1, 4, 8 och 11, följt av en "vilopaus" utan behandling. Behandlingskursens längd är 21 dagar (3 veckor).

Du kan få upp till 8 behandlingskurser (24 veckor).

Följande läkemedel administreras dag 1 i varje 21-dagars behandlingscykel av VELCADE som en intravenös infusion: rituximab med 375 mg / m2, cyklofosfamid med 750 mg / m2 och doxorubicin med 50 mg / m2.

Prednison administreras oralt i en dos av 100 mg / m2 dag 1, 2, 3, 4 och 5 i VELCADE -behandlingscykeln.

Hur VELCADE ges

Detta läkemedel är avsett för intravenös eller subkutan användning. VELCADE kommer att administreras av en vårdpersonal med erfarenhet av användning av cytotoxiska läkemedel. VELCADE -pulvret måste lösas upp före administrering. Detta kommer att göras av en vårdpersonal. Den resulterande lösningen injiceras sedan snabbt i en ven eller subkutant. L "injektion i en ven är snabb, under en period av 3 till 5 sekunder. Subkutan injektion kan göras antingen i låret eller i buken.

Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket kardborre

Eftersom detta läkemedel ges av din läkare eller sjuksköterska är det osannolikt att du kommer att ta mer än du borde. I det osannolika fallet av en överdos kommer din läkare att övervaka biverkningar.

Biverkningar Vilka är biverkningarna av kardborreband

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem. Några av dessa effekter kan vara allvarliga.

Om du får VELCADE för multipelt myelom eller mantelcelllymfom, tala omedelbart med din läkare om du märker något av följande symtom:

• muskelkramper, muskelsvaghet
• förvirring, störd eller synförlust, blindhet, anfall, huvudvärk
• andfåddhet, svullnad i fötterna eller förändringar i hjärtfrekvens, högt blodtryck, trötthet, svimning
• hosta och andningssvårigheter eller täthet i bröstet.

Behandling med VELCADE kan mycket ofta orsaka en minskning av antalet röda och vita blodkroppar och blodplättar. Därför måste du regelbundet ta blodprov före och under behandling med VELCADE för att regelbundet kontrollera dina blodkroppar. Du kan uppleva en minskning av antalet:

• trombocyter, vilket kan göra dig mer benägen för blåmärken eller blödningar utan märkbar skada (till exempel blödning i tarmarna, magen, munnen och tandköttet eller hjärn- eller leverblödning)
• röda blodkroppar, som kan orsaka anemi, med symtom som trötthet och blekhet
• vita blodkroppar, vilket kan göra dig mer mottaglig för infektioner eller influensaliknande symptom.

Om du får VELCADE för behandling av multipelt myelom, listas de biverkningar som kan uppstå nedan.

Mycket vanliga biverkningar (kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer)

• Sensibilisering, domningar, stickningar eller brännande känsla i huden eller smärta i händer eller fötter på grund av nervskada.
• Minskning av antalet röda och / eller vita blodkroppar (se ovan).
• Feber.
• Känsla av illamående eller kräkningar, aptitlöshet.
• Förstoppning med eller utan överskott av gas (kan vara allvarlig).
• Diarré: om detta händer är det viktigt att du dricker mycket mer vatten än vanligt. Din läkare kan ordinera mediciner för att kontrollera diarré.
• Trötthet (trötthet), känsla av svaghet.
• Muskelsmärta, benvärk.

Vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer)

• Lågt blodtryck, plötsligt blodtrycksfall när du står som kan leda till svimning.
• Ökat blodtryck.
• Nedsatt njurfunktion.
• Huvudvärk.
• Allmänhetskänsla, smärta, yrsel, yrsel, svaghetskänsla eller medvetslöshet.
• Frossa.
• Infektioner, inklusive lunginflammation, luftvägsinfektioner, bronkit, svampinfektion, hosta med slem, influensaliknande sjukdom.
• Herpes zoster -infektion (lokaliserad, inklusive runt ögonen, eller spridd över kroppen).
• Bröstsmärta eller andningssvårigheter under fysisk aktivitet.
• Olika typer av hudutslag (utslag).
• Kliande hud, klumpar på huden eller torr hud.
• Rödhet i ansiktet eller små avbrott i kapillärerna.
• Rödhet i huden.
• Uttorkning.
• Halsbränna, uppblåsthet, rapningar, gaser, magont, tarm- eller magblödning.
• Förändring av leverfunktionen.
• Irritation i munnen eller läpparna, muntorrhet, munsår eller halsont.
• Viktminskning, smakförlust.
• Muskelkramper, muskelspasmer, muskelsvaghet, smärta i armar och ben.
• Suddig syn.
• Infektion av det yttersta lagret av ögonen och ögonlockens inre yta (konjunktivit).
• Blödning i näsan (blödning).
• Sömnstörningar eller problem, svettningar, ångest, humörförändringar, deprimerat humör, rastlöshet eller agitation, mental statusförändringar, desorientering.
• Svullnad i kroppen, inklusive svullnad runt ögonen och andra delar av kroppen.

Mindre vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer)

• Hjärtsvikt, hjärtinfarkt, bröstsmärta, obehag i bröstet, ökad eller minskad hjärtfrekvens.
• Njursvikt.
• Inflammation i en ven, blodproppar i venerna och lungorna.
• Blodproppar.
• Cirkulationssvikt.
• Inflammation av membranet som omger hjärtat eller närvaron av vätska runt hjärtat.
• Infektioner inklusive urinvägsinfektioner, influensa, herpesvirusinfektioner, öroninfektioner och cellulit.
• Blod i avföringen eller blödning av slemhinnorna, t.ex. mun, slida.
• Cerebrovaskulära störningar.
• Förlamning, kramper, fall, rörelsestörningar, onormal, förändrad eller minskad känslighet (känsla, hörsel, smak, lukt), uppmärksamhetsstörning, darrningar, spasmer.
• Artrit, inklusive inflammation i lederna i fingrar, tår och käke.
• Sjukdomar som påverkar lungorna, som hindrar din kropp från att få tillräckligt med syre. Några av dessa inkluderar andningssvårigheter, andfåddhet, väsande andning även utan fysisk aktivitet, svårighet med grund andning eller att behöva sluta, väsande andning.
• Hicka, talstörningar.
• Ökad eller minskad urinproduktion (njurskada), smärtsam urinering eller blod / protein i urinen, vätskeretention.
• Förändrade nivåer av medvetande, förvirring, minnesstörning eller förlust.
• Överkänslighet.
• Förlust av hörsel, dövhet eller ringningar i öronen, obehag i örat.
• Hormonella förändringar som kan påverka reabsorptionen av salter och vatten.
• Hyperaktivitet i sköldkörteln.
• Oförmåga att producera tillräckligt med insulin eller resistens mot normala insulinnivåer.
• Ömma eller inflammerade ögon, överdrivet våta ögon, ögonsmärta, torra ögon, ögoninfektioner, urladdning av ögonen, synstörningar, ögonblödning.
• Förstorade lymfkörtlar.
• Led- eller muskelstelhet, tyngdkänsla, ljumskssmärta.
• Håravfall eller onormal hårstruktur.
• Allergiska reaktioner.
• Rödhet eller smärta vid injektionsstället.
• Smärta i munnen.
• Infektion eller inflammation i munnen, sår i munnen, matstrupen, magen och tarmarna som ibland är förknippade med smärta eller blödning, försämrad tarmmotilitet (inklusive tarmblockering), obehag i buken eller matstrupen, sväljsvårigheter, kräkningar av blod.
• Hudinfektioner.
• Bakteriella och virusinfektioner.
• Tandinfektion.
• Inflammation i bukspottkörteln, obstruktion av gallgångarna.
• Smärta i underlivet, erektionsproblem.
• Viktökning.
• Känner mig törstig.
• Hepatit.
• Störningar vid injektionsstället eller kateterstället.
• Hudreaktioner eller störningar (som kan vara allvarliga och livshotande), sår i huden.
• Blåmärken, fall och skador.
• Inflammation eller blödning av blodkärl som kan uppträda som små röda eller lila prickar (vanligtvis på benen) som kan likna stora blåmärken på huden eller vävnaden.
• Godartade cystor.
• Ett allvarligt och reversibelt tillstånd i hjärnan som inkluderar anfall, högt blodtryck, huvudvärk, trötthet, förvirring, blindhet eller andra synproblem.

Sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 personer)

• Hjärtproblem inklusive hjärtinfarkt, kärlkramp.
• Spolar.
• Missfärgning av venerna.
• Inflammation i ryggradsnerven.
• Öronproblem, blödning från örat.
• Minskad aktivitet i sköldkörteln.
• Budd-Chiari syndrom (kliniska tecken orsakas av blockering av levervenerna).
• Förändring eller onormal tarmfunktion.
• Hjärnblödning (blödning).
• Gul missfärgning av ögon och hud (gulsot).
• Allvarlig allergisk reaktion (anafylaktisk chock) tecken inkluderar andningssvårigheter, bröstsmärta eller brösttäthet och / eller yrsel / svaghet, svår kliande hud eller klumpar på huden, svullnad i ansikte, läppar, tunga och / eller hals som kan orsaka svårigheter att svälja, kollapsa.
• Bröststörningar.
• Vaginal urladdning.
• Svullnad av underlivet.
• Oförmåga att tolerera alkoholkonsumtion.
• Slöseri eller förlust av kroppsmassa.
• Ökad aptit.
• Fistlar.
• Gemensam effusion.
• Cysta på membranet som täcker lederna (synoviala cystor).
• Frakturer.
• Nedbrytning av muskelfibrer som leder till andra komplikationer.
• Förstorad lever, leverblödning.
• Njurcancer.
• Hudtillstånd liknande psoriasis.
• Hudcancer.
• Blekhet i huden.
• Ökning av trombocyter eller plasmaceller (en typ av vita blodkroppar) i blodet.
• Onormal reaktion på blodtransfusion.
• Delvis eller total synförlust.
• Minskad libido.
• Förlust av saliv.
• Ögonutskott.
• Fotofobi (överdriven känslighet för ögat för ljus).
• Snabb andning.
• Smärta i ändtarmen.
• Gallstenar.
• Bråck.
• Skador.
• Spröda eller svaga naglar.
• Onormal proteinavsättning i vitala organ.
• Koma.
• Tarmsår.
• Skador på flera organ.
• Död.

Om du får VELCADE tillsammans med andra läkemedel för att behandla mantelcelllymfom, listas de biverkningar som kan uppstå nedan.

Mycket vanliga biverkningar (kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer)

• Lunginflammation.
• Aptitlöshet.
• Sensibilisering, domningar, stickningar eller brännande känsla i huden eller smärta i händer eller fötter på grund av nervskada.
• Illamående och kräkningar.
• Diarre.
• Munsår.
• Intestinal förstoppning.
• Muskelsmärta, benvärk.
• Håravfall eller onormal hårstruktur.
• Trötthet, känsla av svaghet.
• Feber.

Vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer)

• Herpes zoster -infektion (lokaliserad, inklusive runt ögonen eller spridd över kroppen).
• Herpesvirusinfektion.
• Bakteriella och virusinfektioner.
• Andningsinfektioner, bronkit, hosta med slem, influensaliknande sjukdom.
• Svampinfektioner.
• Överkänslighet (allergisk reaktion).
• Oförmåga att producera tillräckligt med insulin eller resistens mot normala insulinnivåer.
• Vattenretention.
• Svårigheter eller sömnproblem.
• Förlust av medvetande.
• Förändrade medvetenhetsnivåer, förvirring.
• Yrsel.
• Ökad puls, högt blodtryck, svettning.
• Synstörningar, dimsyn.
• Hjärtsvikt, hjärtinfarkt, bröstsmärta, obehag i bröstet, ökad eller minskad hjärtfrekvens.
• Högt eller lågt blodtryck.
• Plötsligt blodtrycksfall när du står, vilket kan leda till svimning.
• Andfåddhet vid fysisk aktivitet.
• Hosta.
• Hicka.
• Ringar i öronen, obehag i örat.
• Tarm- eller magblödning.
• Magont.
• Magont, uppblåsthet.
• Svårt att svälja.
• Infektion eller inflammation i magen och tarmarna.
• Magont.
• Irritation i munnen eller läpparna, ont i halsen.
• Förändring av leverfunktionen.
• Kliande hud.
• Rödhet i huden.
• Utslag.
• Muskelryckningar.
• Urinvägsinfektion.
• Smärta i lemmarna.
• Svullnad i kroppen, inklusive svullnad runt ögonen och andra delar av kroppen.
• Frossa.
• Rödhet och smärta vid injektionsstället.
• Känsla av allmän sjukdomskänsla.
• Förlust av kroppsvikt.
• Kroppsviktökning.

Mindre vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer)

• Hepatit.
• Allvarlig allergisk reaktion (anafylaktisk reaktion) vars tecken kan innefatta andningssvårigheter, bröstsmärta eller brösttäthet och / eller yrsel / svaghet, svår kliande hud eller klumpar på huden, svullnad i ansikte, läppar, tunga och / eller svalg som kan orsaka svårigheter att svälja, kollapsa.
• Rörelsestörningar, förlamning, sammandragningar.
• Yrsel.
• Förlust av hörsel, dövhet.
• Sjukdomar som påverkar lungorna, som hindrar din kropp från att få tillräckligt med syre. Några av dessa inkluderar andningssvårigheter, andnöd, väsande andning även utan fysisk aktivitet, andning som blir ytlig, svår eller slutar, väsande andning.
• Blodproppar i lungorna.
• Gul missfärgning av ögon och hud (gulsot).

Rapportering av biverkningar

Tala med din läkare eller apotekspersonal om du får några biverkningar. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet som anges i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du hjälpa till att ge mer information om läkemedlets säkerhet.

Giltighetstid och lagring

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatum som anges på injektionsflaskan och kartongen efter Utg.dat.

Förvaras vid en temperatur som inte överstiger 30 ° C. Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen för att skydda läkemedlet från ljus.

Den beredda lösningen ska användas omedelbart efter beredning. Om den färdigberedda lösningen inte används omedelbart är villkoren och användningstiden beredarens ansvar. Den rekonstituerade lösningen är dock stabil i 8 timmar vid 25 ° C före administrering när den förvaras i originalflaskan och / eller i en spruta, med en maximal lagringstid för det färdigberedda läkemedlet som inte överstiger 8 timmar.

VELCADE är endast för engångsbruk. Oanvänd produkt och avfall måste kasseras i enlighet med gällande lokala föreskrifter.

Deadline "> Annan information

Vad VELCADE innehåller

• Den aktiva ingrediensen är bortezomib. Varje injektionsflaska innehåller 3,5 mg bortezomib (som en boronisk ester av mannitol). Efter beredning innehåller 1 ml injektionsvätska, lösning 1 mg bortezomib.
• Övriga innehållsämnen är mannitol (E421) och kväve.

Beredning för intravenös användning: Efter beredning innehåller 1 ml lösning för intravenös injektion 1 mg bortezomib.

Rekonstituering för subkutan användning: Efter beredning innehåller 1 ml lösning för subkutan injektion 2,5 mg bortezomib.

Beskrivning av hur VELCADE ser ut och förpackningens innehåll

VELCADE pulver till injektionsvätska, lösning är vitt till krämigt vitt.

Varje förpackning med VELCADE 3,5 mg innehåller 1 injektionsflaska med 10 ml med ett blått lock, i en klar blisterförpackning.

Deadline "> Information för vårdpersonal

Följande information är endast avsedd för vårdpersonal

REKONSTITUTION FÖR INTRAVENÖS INJEKTION

Obs: VELCADE är ett cytotoxiskt medel. Följaktligen måste särskild försiktighet iakttas vid hantering och förberedelse. Det rekommenderas att använda handskar och andra skyddskläder för att förhindra kontakt med huden.

Pga avsaknad av någon typ av konserveringsmedel måste aseptiska tekniska standarder följas under hanteringen av Velcade.

1. Beredning av 3,5 mg injektionsflaskan: Tillsätt 3,5 ml steril natriumklorid 9 mg / ml (0,9%) injektionsvätska, lösning till injektionsflaskan som innehåller VELCADE -pulvret. Det frystorkade pulvret löses helt på mindre än 2 minuter.

Koncentrationen av den erhållna lösningen är lika med 1 mg / ml. Lösningen blir klar och färglös med ett slutligt pH mellan 4 och 7. Det är inte nödvändigt att kontrollera lösningens pH.

2. Lösningen bör inspekteras visuellt före administrering för att kontrollera om det finns partiklar eller färgförändringar. I närvaro av partiklar eller färgförändring ska lösningen inte användas och ska kasseras.

Bekräfta koncentrationen på injektionsflaskan för att säkerställa att rätt dos administreras intravenöst (1 mg / ml).

3. Den rekonstituerade lösningen är fri från konserveringsmedel och ska användas omedelbart efter beredning medan den är kemiskt och fysiskt stabil i 8 timmar vid 25 ° C i originalflaskan och / eller i en spruta med högst 8 timmar i sprutan. Den totala lagringstiden för det färdigberedda läkemedlet får inte överstiga 8 timmar före administrering. Om den beredda lösningen inte används omedelbart efter beredning är det användarens ansvar att följa produktens lagringsvillkor och tider före användning.

Det är inte nödvändigt att skydda det färdigberedda läkemedlet från ljus.

ADMINISTRERING

• När den är upplöst, ta ut den lämpliga mängden av den rekonstituerade lösningen i enlighet med den dos som beräknats utifrån patientens kroppsyta.
• Bekräfta dosen och koncentrationen i sprutan före användning (kontrollera att sprutan är markerad för intravenös administrering).
• Injicera lösningen intravenöst som en 3-5 sekunders bolus, genom en perifer eller central intravenös kateter.
• Skölj den intravenösa katetern med steril natriumklorid 9 mg / ml (0,9%) injektionsvätska, lösning.

VELCADE 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning ÄR FÖR SUBKUTAN ELLER INTRAVENÖS ANVÄNDNING. Administreras inte på andra sätt. Intratekal administration resulterade i dödsfall.

FÖRFOGANDE

Injektionsflaskan är endast för engångsbruk och den återstående lösningen ska kasseras.

Oanvänd medicin och avfall från detta läkemedel ska kasseras i enlighet med lokala föreskrifter.

Följande information är endast avsedd för vårdpersonal:

Endast 3,5 mg injektionsflaskan kan administreras subkutant enligt beskrivningen nedan.

REKONSTITUTION FÖR SUBKUTAN INJEKTION

Obs: VELCADE är ett cytotoxiskt medel. Följaktligen måste särskild försiktighet iakttas vid hantering och förberedelse. Det rekommenderas att använda handskar och andra skyddskläder för att förhindra kontakt med huden.

Pga avsaknad av någon typ av konserveringsmedel måste aseptiska tekniska standarder följas under hanteringen av Velcade.

1. Beredning av 3,5 mg injektionsflaskan: Tillsätt 1,4 ml steril natriumklorid 9 mg / ml (0,9%) injektionsvätska, lösning till injektionsflaskan som innehåller VELCADE -pulvret. Det frystorkade pulvret löses helt på mindre än 2 minuter.

Koncentrationen av den erhållna lösningen är lika med 2,5 mg / ml. Lösningen blir klar och färglös med ett slutligt pH mellan 4 och 7. Det är inte nödvändigt att kontrollera lösningens pH.

2. Lösningen bör inspekteras visuellt före administrering för att kontrollera om det finns partiklar eller färgförändringar. I närvaro av partiklar eller färgförändring ska lösningen inte användas och ska kasseras.

Bekräfta koncentrationen på injektionsflaskan för att säkerställa att rätt dos administreras subkutant (2,5 mg / ml).

3. Den rekonstituerade lösningen är fri från konserveringsmedel och ska användas omedelbart efter beredning medan den är kemiskt och fysiskt stabil i 8 timmar vid 25 ° C i originalflaskan och / eller i en spruta med högst 8 timmar i sprutan. Den totala lagringstiden för det färdigberedda läkemedlet får inte överstiga 8 timmar före administrering. Om den beredda lösningen inte används omedelbart efter beredning är det användarens ansvar att följa produktens lagringsvillkor och tider före användning.

Det är inte nödvändigt att skydda det färdigberedda läkemedlet från ljus.

ADMINISTRERING

• När den är upplöst, ta ut den lämpliga mängden av den rekonstituerade lösningen i enlighet med den dos som beräknats utifrån patientens kroppsyta.
• Bekräfta dosen och koncentrationen i sprutan före användning (kontrollera att sprutan är markerad för subkutan administrering).
• Injicera lösningen subkutant, i 45-90 ° vinkel
• Den beredda lösningen administreras subkutant i låren (höger eller vänster) eller buken (höger eller vänster)
• Vid efterföljande administrationer är det nödvändigt att ändra injektionsstället i rotation.
• Om lokala reaktioner inträffar på injektionsstället efter subkutan injektion av VELCADE kan en lägre koncentration av VELCADE 3,5 mg lösning (1 mg / ml istället för 2,5 mg / ml) administreras eller det rekommenderas att byta till "intravenös injektion.

VELCADE 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning ÄR FÖR SUBKUTAN ELLER INTRAVENÖS ANVÄNDNING. Administreras inte på andra sätt. Intratekal administration resulterade i dödsfall.

FÖRFOGANDE

Injektionsflaskan är endast för engångsbruk och den återstående lösningen ska kasseras.

Oanvänd medicin och avfall från detta läkemedel ska kasseras i enlighet med lokala föreskrifter.

Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.

Mer information om kardborreband finns på fliken "Sammanfattning av egenskaper". 01.0 LÄKEMEDLETS NAMN - 02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING - 03.0 LÄKEMEDELSFORM - 04.0 KLINISKA UPPGIFTER - 04.1 Terapeutiska indikationer - 04.2 Dosering och administreringssätt - 04.3 Kontraindikationer - 04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder - 04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion - 04.6 Graviditet och amning - 04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner - 05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER - 05.1 Farmakodynamiska egenskaper - 05.2 Farmakokinetiska egenskaper - 05.3 Prekliniska säkerhetsdata - 06.0 FARMACEUTISKA UPPGIFTER - 06.1 Hjälpämnen - 06.2 Inkompatibilitet " 06.3 Hållbarhet " - 06.4 Särskilda förvaringsanvisningar - 06.5 Primärförpackningens art och förpackningens innehåll - 06.6 Anvisningar för användning och hantering - 07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING - 08.0 ANTAL GODKÄNNANDE TILL" PLACERING I HANDEL - 09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDE - 10.0 DATUM FÖR ÖVERSIKT AV TEXTEN - 11.0 FÖR RADIO -DROGMS, HELA DATA OM INTERN STRÅLNINGSDOSIMETRI - 12.0 FÖR RADIO -DROGAR, YTTERLIGARE INSTRUKTIONER

01.0 LÄKEMEDLETS NAMN -

VELCADE 3,5 MG PULVER FÖR INJEKTIONSLÖSNING

02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING -

Varje injektionsflaska innehåller 3,5 mg bortezomib (som en boronisk ester av mannitol).

Efter beredning innehåller 1 ml injektionsvätska, lösning för subkutan användning 2,5 mg bortezomib.

Efter beredning innehåller 1 ml injektionsvätska, lösning för intravenös användning 1 mg bortezomib.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

03.0 LÄKEMEDELSFORM -

Pulver till injektionsvätska, lösning.

Vitt till krämigt vitt pulver (även komprimerat).

04.0 KLINISK INFORMATION -

04.1 Terapeutiska indikationer -

VELCADE som monoterapi eller i kombination med pegylerat liposomalt doxorubicin eller dexametason är indicerat för behandling av vuxna patienter med progressivt multipelt myelom som redan har fått minst en tidigare behandlingslinje och som redan har genomgått eller inte är berättigade till stamcellstransplantation. .

VELCADE i kombination med melfalan och prednison är indicerat för behandling av vuxna patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom som inte är berättigade till högdos kemoterapi med hematopoetisk stamcellstransplantation.

VELCADE i kombination med dexametason eller med dexametason och talidomid är indicerat för induktionsbehandling av vuxna patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom som är berättigade till högdos kemoterapi med hematopoetisk stamcellstransplantation.

VELCADE i kombination med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison är indicerat för behandling av vuxna patienter med tidigare obehandlat mantelcelllymfom som inte är berättigade till hematopoetisk stamcellstransplantation.

04.2 Dosering och administreringssätt -

Behandlingen ska inledas och administreras under överinseende av en läkare med utbildning och erfarenhet av användning av kemoterapeutiska medel.VELCADE ska rekonstitueras av en vårdpersonal.

Dosering för behandling av progressivt multipelt myelom (patienter som har fått minst en tidigare behandlingslinje)

Monoterapi

VELCADE 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning administreras intravenöst eller subkutant vid den rekommenderade dosen 1,3 mg / m² kroppsyta två gånger i veckan i två veckor dagarna 1, 4, 8 och 11 under en 21 dagars behandlingscykel Denna 3 veckorsperiod anses vara en behandlingscykel.

Det rekommenderas att patienter får 2 kurser av VELCADE efter bekräftelse på att ett fullständigt svar har uppnåtts.

Patienter som svarar på behandlingen men inte uppnår fullständig remission rekommenderas att administrera totalt 8 behandlingar med VELCADE.

Minst 72 timmar bör gå mellan administrering av två på varandra följande doser VELCADE.

Dosjusteringar under behandlingen och dess återupptagande som monoterapi

VELCADE-behandlingen ska avbrytas vid början av någon icke-hematologisk toxicitet av grad 3 eller någon grad 4-hematologisk toxicitet, exklusive neuropati, enligt nedan (se även avsnitt 4.4). Toxicitet, behandling med VELCADE kan återupptas med 25% lägre dos ( 1,3 mg / m² reducerad till 1,0 mg / m²; 1,0 mg / m² reducerad till 0,7 mg / m²). Om toxicitetssymtomen inte har försvunnit, eller om de upprepas med en reducerad dos, bör utsättning av VELCADE övervägas om inte fördelarna terapi uppväger uppenbarligen riskerna.

Neuropatisk smärta och / eller perifer neuropati

Patienter som upplever bortezomib-relaterad neuropatisk smärta och / eller perifer neuropati bör hanteras enligt tabell 1 (se avsnitt 4.4).

Patienter med redan existerande svår neuropati kan endast behandlas med VELCADE efter en "noggrann risk / nytta-bedömning."

Tabell 1: Rekommenderade dosändringar * vid neuropati relaterad till administrering av bortezomib

Allvarligheten av neuropati Justering av dosering Grad 1 (asymptomatisk; förlust av djupa senreflexer eller parestesi) utan smärta eller funktionsförlust Ingen Grad 1 med smärta eller grad 2 (måttliga symptom; begränsning av instrumentala aktiviteter i det dagliga livet (ADL) **) Minska VELCADE till 1,0 mg / m² eller ändra VELCADE doseringsschema till 1,3 mg / m² en gång i veckan Grad 2 med smärta eller grad 3 (allvarliga symptom, begränsning av individuell autonomi i ADL ***) Stoppa VELCADE tills symtomen försvinner. När symptomen på toxicitet har försvunnit, fortsätt administreringen av VELCADE genom att minska dosen till 0,7 mg / m² en gång i veckan. Grad 4 (livshotande konsekvenser, akut ingrepp indikerat) och / eller svår autonom neuropati Stoppa VELCADE * Baserat på dosjusteringar i kliniska fas II och III-studier med multipelt myelom och efter marknadsföring. Klassificering baserad på "Common Criteria of Terminology for Adverse Events v4.0" (CTCAE; National Cancer Institute, NCI). ** ADL (aktiviteter i det dagliga livet) instrumental: avser tillagning av måltider, shopping för mat eller kläder, användning av telefon, penninghantering, etc. *** individuell autonomi för ADL: avser tvätt, klädning och avklädning, självmatning, användning av toaletten, intag av mediciner och att inte vara inbunden i sängen.

Kombinationsterapi med pegylerat liposomalt doxorubicin

VELCADE 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning administreras intravenöst eller subkutant vid den rekommenderade dosen 1,3 mg / m² kroppsyta två gånger i veckan i två veckor dagarna 1, 4, 8 och 11 under en 21 dagars behandlingscykel Denna 3 veckorsperiod anses vara en behandlingscykel Minst 72 timmar bör gå mellan administrering av två på varandra följande doser VELCADE.

Pegylerat liposomalt doxorubicin administreras i en dos av 30 mg / m² på dag 4 i VELCADE -behandlingscykeln som en intravenös infusion som varar 1 timme efter injektionen av VELCADE.

Upp till 8 cykler av denna kombinationsbehandling kan ges tills patienter visar progression och tolererar behandling. Patienter som uppnår fullständigt svar kan fortsätta behandlingen i minst 2 cykler efter det första beviset på fullständigt svar, även om detta kräver behandling i mer än 8 cykler. Patienter vars paraproteinnivåer fortsätter att sjunka efter 8 cykler kan fortsätta behandlingen så länge behandlingen tolereras och fortsätta att visa ett svar.

Mer information om pegylerat liposomalt doxorubicin finns i respektive produktresumé.

Kombination med dexametason

VELCADE 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning administreras intravenöst eller subkutant vid den rekommenderade dosen 1,3 mg / m² kroppsyta två gånger i veckan i två veckor dagarna 1, 4, 8 och 11 under en 21 dagars behandlingscykel Denna 3 veckorsperiod anses vara en behandlingscykel Minst 72 timmar bör gå mellan administrering av två på varandra följande doser VELCADE.

Dexametason administreras oralt i en dos av 20 mg dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 och 12 i VELCADE -behandlingscykeln.

Patienter som uppnår sjukdomssvar eller stabilisering efter 4 cykler av denna kombinationsbehandling kan fortsätta att få samma kombination i upp till 4 ytterligare cykler.

Mer information om dexametason finns i respektive produktresumé.

Dosjustering för kombinationsbehandling hos patienter med progressivt multipelt myelom

För dosjusteringar av VELCADE i kombinationsterapi följ rekommendationerna för dosjustering som beskrivs i avsnittet monoterapi ovan.

Dosering för behandling av tidigare obehandlat multipelt myelom hos patienter som inte är berättigade till högdos kemoterapi med hematopoetisk stamcellstransplantation.

Kombinationsterapi med melfalan och prednison

VELCADE 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning administreras intravenöst eller subkutant i kombination med oralt melfalan och oralt prednison enligt tabell 2. En 6-veckorsperiod anses vara en behandling. I cykler 1-4 ges VELCADE två gånger i veckan dag 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 och 32. I cykler 5-9 ges VELCADE en gång i veckan dag 1, 8, 22 och 29. Minst 72 timmar bör gå mellan administrering av två på varandra följande doser VELCADE.

Melfalan och prednison ska båda administreras oralt dagarna 1, 2, 3 och 4 i den första veckan i varje VELCADE -behandlingscykel. 9 behandlingscykler för denna kombinationsterapi administreras.

Tabell 2: Schema för rekommenderad dosering av VELCADE i kombination med melfalan och prednison

VELCADE varannan vecka (cykler 1-4) Vecka 1 2 3 4 5 6 Vc (1,3 mg / m²) Dag 1 - - - - Dag 4 Dag 8 Dag 11 Vila Dag 22 Dag 25 Dag 29 Dag 32 Vila M (9 mg / m²) P (60 mg / m²) Dag 1 Dag 2 Dag 3 Dag 4 - - - - Vila - - - - - - - - Vila VELCADE en gång i veckan (cykler 5-9) Vecka 1 2 3 4 5 6 Vc (1,3 mg / m²) Dag 1 - - - - - - Dag 8 Vila Dag 22 Dag 29 Vila M (9 mg / m²) P (60 mg / m²) Dag 1 Dag 2 Dag 3 Dag 4 - - Vila - - - - Vila Vc = VELCADE; M = melfalan, P = prednison

Dosjusteringar under behandlingen och dess återupptagande i kombination med melfalan och prednison

Innan du börjar en ny terapi:

• trombocytantalet bör vara ≥ 70 x 109 / l och absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 x 109 / l

• Icke-hematologisk toxicitet måste ha minskat till grad 1 eller baslinjen

Tabell 3: Förändringar i dosering under efterföljande kurser i VELCADE -terapi i kombination med melfalan och prednison

Giftighet Justering eller uppskjutning av doseringen Hematologisk toxicitet under en cykel: • Vid förlängd neutropeni av grad 4 eller trombocytopeni eller trombocytopeni med blödning som observerats under föregående cykel Överväg att minska melfalandosen med 25% på nästa cykel • Vid trombocytantal ≤ 30 × 109 / l eller ANC ≤ 0,75 x 109 / l på dagen för administrering av VELCADE (annat än dag 1) Avbryt administrering av VELCADE • Om flera doser VELCADE har missats i en cykel (≥ 3 doser under behandling två gånger i veckan eller ≥ 2 doser under behandling en gång i veckan) Minska dosen VELCADE med en nivå (från 1,3 mg / m² till 1 mg / m², eller från 1 mg / m² till 0,7 mg / m²) Grad ≥3 icke-hematologiska toxiciteter Avbryt VELCADE -doseringen tills symptomen på toxicitet sjunker till grad 1 eller baslinjen. Därefter kan behandlingen med VELCADE återupptas med en dos reducerad med en nivå (från 1,3 mg / m² till 1 mg / m² eller från 1 mg / m² till 0,7 mg / m²). Vid VELCADE-relaterad neuropatisk smärta och / eller perifer neuropati, avbryt och / eller ändra VELCADE-dosen enligt tabell 1.

Mer information om melfalan och prednison finns i deras respektive produktresuméer.

Dosering för behandling av tidigare obehandlat multipelt myelom hos patienter som är berättigade till hematopoetisk stamcellstransplantation (induktionsterapi).

Kombinationsterapi med dexametason

VELCADE 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning administreras intravenöst eller subkutant vid den rekommenderade dosen 1,3 mg / m² kroppsyta två gånger i veckan i två veckor dagarna 1, 4, 8 och 11 under en 21 dagars behandlingscykel Denna 3 veckorsperiod anses vara en behandlingscykel Minst 72 timmar bör gå mellan administrering av två på varandra följande doser VELCADE.

Dexametason administreras oralt i en dos av 40 mg dag 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 och 11 i VELCADE -behandlingscykeln.

Fyra behandlingscykler för denna kombinationsterapi administreras.

Kombinationsbehandling med talidomid och dexametason

VELCADE 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning administreras intravenöst eller subkutant vid den rekommenderade dosen 1,3 mg / m² kroppsyta två gånger i veckan i två veckor dagarna 1, 4, 8 och 11 under en 28 dagars behandlingscykel Denna 4 veckorsperiod anses vara en behandlingscykel.

Minst 72 timmar bör gå mellan administrering av två på varandra följande doser VELCADE.

Dexametason administreras oralt i en dos av 40 mg dag 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 och 11 i VELCADE -behandlingscykeln.

Talidomid administreras oralt i en daglig dos på 50 mg dag 1-14; om det tolereras, ökas dosen till 100 mg dagarna 15-28 och kan därefter ökas ytterligare till 200 mg per dag från cykel 2 (se tabell 4).

Fyra behandlingscykler för denna kombinationsterapi administreras.

För patienter som uppnår åtminstone ett partiellt svar rekommenderas ytterligare 2 behandlingskurer.

Tabell 4: Dosering av kombinationsbehandling med VELCADE för behandling av tidigare obehandlat multipelt myelom hos patienter som är berättigade till hematopoetisk stamcellstransplantation.

Vc + Dx Cykler 1 till 4 Vecka 1 2 3 Vc (1,3 mg / m²) Dag 1, 4 Dag 8, 11 Vila Dx 40 mg Dag 1, 2, 3, 4 Dag 8, 9, 10, 11 - Vc + Dx + T Cykel 1 Vecka 1 2 3 4 Vc (1,3 mg / m2) Dag 1, 4 Dag 8, 11 Vila Vila T 50 mg Dagligen Dagligen - - T 100 st - - Dagligen Dagligen Dx 40 mg Dag 1, 2, 3, 4 Dag 8, 9, 10, 11 - - Cykler 2 till 4b Vc (1,3 mg / m2) Dag 1, 4 Dag 8, 11 Vila Vila T 200 st Dagligen Dagligen Dagligen Dagligen Dx 40 mg Dag 1, 2, 3, 4 Dag 8, 9, 10, 11 - - Vc = VELCADE; Dx = dexametason; T = talidomid a Talidomiddosen ökas till 100 mg från vecka 3 i cykel 1 endast om 50 mg tolereras och till 200 mg från cykel 2 och framåt om 100 mg tolereras b Upp till 6 cykler kan administreras till patienter som har uppnått åtminstone ett partiellt svar efter 4 cykler

Dosjustering för transplantationskandidater

För dosjustering av VELCADE för neuropati, se tabell 1.

När VELCADE administreras i kombination med andra kemoterapeutiska medel bör dessutom lämplig dosreduktion av dessa läkemedel övervägas vid toxicitet enligt rekommendationerna i den relevanta produktresumén.

Dosering för patienter med tidigare obehandlat mantelcelllymfom (MCL)

Kombinationsbehandling med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison (VcR-CAP)

VELCADE 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning administreras intravenöst eller subkutant vid den rekommenderade dosen 1,3 mg / m² kroppsyta två gånger i veckan i två veckor dagarna 1, 4, 8 och 11, följt av en 10 dagars viloperiod på dagar 12 till 21. Denna 3 -veckorsperiod betraktas som ett behandlingsförlopp Minst 72 timmar bör gå mellan administrering av två på varandra följande doser VELCADE.

6 behandlingscykler med denna kombinationsterapi rekommenderas. Patienter med ett dokumenterat första svar på cykel 6 kan ges ytterligare 2 behandlingskurser.

Följande läkemedel administreras som en intravenös infusion dag 1 i varje 3-veckors behandlingscykel med VELCADE: rituximab i en dos på 375 mg / m², cyklofosfamid i en dos av 750 mg / m² och doxorubicin i en dos av 50 mg / m².

Prednison administreras oralt i en dos av 100 mg / m² dag 1, 2, 3, 4 och 5 i varje behandlingscykel med VELCADE.

Dosjustering under behandling av patienter med tidigare obehandlat MCL

Innan du börjar en ny terapi:

• Trombocytantalet måste vara ≥ 100.000 celler / mcL och det absoluta neutrofila antalet (ANC) måste vara ≥ 1500 celler / mcL

• Trombocytantalet bör vara ≥ 75 000 celler / mcL hos patienter med benmärgsinfiltration eller mjältsekvestrering

• Hemoglobin måste vara ≥ 8 g / dL

• Icke-hematologisk toxicitet bör reduceras till grad 1 eller baslinje.

VELCADE-behandlingen ska avbrytas vid början av någon grad ≥ 3-VELCADE-relaterad icke-hematologisk toxicitet (exklusive neuropati) eller hematologisk toxicitet av grad ≥ 3 (se även avsnitt 4.4). För dosjustering, se tabell 5 nedan.

Vid hematologisk toxicitet kan granulocyttillväxtfaktorer administreras enligt lokal standardpraxis. Förebyggande användning av granulocyttillväxtfaktorer bör övervägas vid upprepade förseningar i administrering av behandlingskurser.Om det är kliniskt lämpligt bör transfusion av trombocyter övervägas för behandling av trombocytopeni.

Tabell 5: Dosjustering under behandling av patienter med tidigare obehandlat MCL

Giftighet Justering eller uppskjutning av doseringen Hematologisk toxicitet • Grad ≥ 3 neutropeni med feber, grad 4 neutropeni som varar mer än 7 dagar, trombocyttal VELCADE -behandlingen ska avbrytas i upp till 2 veckor tills patienten har ett ANC ≥ 750 celler / mcL och ett trombocytantal ≥ 25 000 celler / mcL. • Om toxiciteten inte har försvunnit efter avbrytande av VELCADE, enligt definitionen ovan, ska VELCADE avbrytas. • Om toxiciteten försvinner och t.ex. patienten har ANC ≥ 750 celler / mcL och trombocytantal ≥ 25.000 celler / mcL, VELCADE kan återupptas med en dos reducerad med en nivå (från 1,3 mg / m² till 1 mg / m² eller från 1 mg / m² till 0,7 mg / m² ). • Vid trombocytantal Avbryt administrering av VELCADE Grad ≥ 3 icke-hematologiska toxiciteter som ansågs relaterade till VELCADE Avbryt behandlingen med VELCADE tills symptomen på toxicitet sjunker till grad 2 eller mindre. Därefter kan behandlingen med VELCADE återupptas med en dos reducerad med en nivå (från 1,3 mg / m² till 1 mg / m² eller från 1 mg / m² till 0,7 mg / m²). Vid VELCADE-relaterad neuropatisk smärta och / eller perifer neuropati, avbryt och / eller ändra VELCADE-dosen enligt tabell 1.

När VELCADE administreras i kombination med andra kemoterapeutiska medel bör dessutom en "lämplig dosreduktion av dessa läkemedel övervägas vid toxicitet, enligt rekommendationerna i respektive produktresumé".

Särskilda populationer

Äldre patienter

Det finns inga kliniska bevis som tyder på behov av dosjustering hos patienter över 65 år med multipelt myelom eller mantelcelllymfom.

Det finns inga studier om användning av VELCADE hos äldre patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom som är kandidater för högdos kemoterapi med hematopoetisk stamcellstransplantation.

Därför kan inga dosrekommendationer göras i denna population.

I en studie på tidigare obehandlade mantelcelllymfompatienter låg 42,9% och 10,4% av patienterna som utsattes för VELCADE i intervallet 65-74 år respektive ≥ 75 år. Hos patienter ≥ 75 år tolererades båda regimer, VELCADE i kombination med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison (VcR-CAP) och rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vincristin och prednison (R-CHOP) (se avsnitt 4.8) ).

Leverdysfunktion

Patienter med lätt nedsatt leverfunktion behöver ingen dosjustering och bör behandlas med den rekommenderade dosen.Patienter med måttligt eller allvarligt nedsatt leverfunktion bör påbörja behandling med VELCADE med en reducerad dos på 0,7 mg / m² per injektion under den första behandlingscykeln, och en efterföljande dosökning till 1,0 mg / m² eller ytterligare dosreduktion till 0,5 mg / m² kan övervägas utifrån patienttolerans (se tabell 6 och avsnitt 4.4 och 5.2).

Tabell 6: Rekommenderade initialdosmodifieringar av VELCADE för patienter med nedsatt leverfunktion

Svårighetsgrad av leversvikt * Bilirubinnivåer SGOT -nivåer (AST) Justering av den ursprungliga doseringen Mild ≤ 1,0x ULN > LSN Ingen > 1,0x-1,5x LSN Några Ingen Måttlig > 1,5x-3x LSN Några Minska VELCADE till 0,7 mg / m² under den första behandlingscykeln. I efterföljande cykler, överväg att öka dosen till 1,0 mg / m² eller ytterligare minska dosen till 0,5 mg / m² baserat på patientens tolerans. Allvarlig > 3x LSN Några Förkortningar: SGOT = serum glutamisk-oxaloättik transaminas; AST = aspartataminotransferas; LSN = övre gräns för normalområdet. * Baserat på NCI Organ Dysfunction Working Group klassificering för att kategorisera leverinsufficiens (mild, måttlig, svår).

Njurfunktion

Farmakokinetiken för bortezomib påverkas inte av patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance [CrCL]> 20 ml / min / 1,73 m²); därför krävs inga dosjusteringar hos dessa patienter. Det är okänt om farmakokinetiken för bortezomib har förändrats hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion som inte har dialys (CrCL

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för VELCADE hos patienter under 18 år har inte fastställts (se avsnitt 5.1 och 5.2). Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

VELCADE 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning är för intravenös eller subkutan administrering.

VELCADE 1 mg pulver till injektionsvätska, lösning är endast för intravenös administrering.

VELCADE får inte administreras på andra sätt. Intratekal administrering orsakade dödsfall.

Intravenös injektion

Den rekonstituerade lösningen av VELCADE 3,5 mg administreras intravenöst som en 3-5 sekunders bolus, via en perifer eller central intravenös kateter, följt av spolning med natriumklorid 9 mg / ml (0, 9%). Det ska gå minst 72 timmar mellan två på varandra följande doser VELCADE.

Subkutan injektion

Den beredda lösningen av VELCADE 3,5 mg administreras subkutant i låren (höger eller vänster) eller buken (höger eller vänster). Lösningen ska injiceras subkutant i 45-90 ° vinkel.

Injektionsställena måste bytas i rotation för efterföljande injektioner.

Om reaktioner på injektionsstället inträffar efter subkutan administrering av VELCADE kan en mindre koncentrerad lösning av VELCADE (VELCADE 3,5 mg rekonstituerad med 1 mg / ml istället för 2,5 mg / ml) administreras subkutant eller att byta till intravenös administrering rekommenderas.

När VELCADE administreras i kombination med andra läkemedel, se produktresumén för dessa läkemedel för instruktioner om administrering.

04.3 Kontraindikationer -

Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot bor eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Akut diffus infiltrativ lungsjukdom och perikardiopati.

När VELCADE administreras i kombination med andra läkemedel, se den relevanta produktresumén för ytterligare kontraindikationer.

04.4 Varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning -

När VELCADE administreras i kombination med andra läkemedel, bör den relevanta produktresumén konsulteras innan behandling med VELCADE påbörjas. Särskild uppmärksamhet bör ägnas graviditetstestning och graviditetsförebyggande föreskrifter när talidomid administreras. Se avsnitt 4.6).

Intratekal administration

Det har förekommit dödsfall efter oavsiktlig intratekal administrering av VELCADE. VELCADE 1 mg pulver till injektionsvätska, lösning är endast avsett för intravenös användning, medan VELCADE 3,5 mg pulver för injektionsvätska, lösning är avsett för intravenös eller subkutan användning. VELCADE ska inte administreras intratekalt.

Gastrointestinal toxicitet

Gastrointestinala toxiska effekter, inklusive illamående, diarré, kräkningar och förstoppning, är mycket vanliga under behandling med VELCADE. Fall av paralytisk ileus har rapporterats ovanligt (se avsnitt 4.8). Därför bör patienter som upplever förstoppning övervakas noggrant.

Hematologisk toxicitet

VELCADE -behandling är mycket ofta förknippad med hematologiska toxiska effekter (trombocytopeni, neutropeni och anemi). I studier som utförts på patienter med återfallande multipelt myelom behandlade med VELCADE och hos patienter med tidigare obehandlat MCL behandlat med VELCADE i kombination med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison (VcR-CAP) var en av de vanligaste hematologiska toxiciteterna övergående trombocytopeni. Trombocyter var på sin lägsta nivå på dag 11 i varje VELCADE behandlingscykel och återvände till baslinjenivåer vanligtvis under nästa cykel. Det fanns inga tecken på kumulativ trombocytopeni. Det genomsnittliga trombocytvärdet nadir var cirka 40% av basvärdet i multipla myelomstudier med VELCADE som monoterapi och 50% i MCL -studien. Hos patienter med avancerat myelom var svårighetsgraden av trombocytopeni relaterad till trombocytvärden före behandling: för trombocytvärden vid 75 000 / mcl vid baslinjen hade endast 14% av 309 patienter trombocytantal ≤ 25 000 / mcl under studien.

Hos patienter med MCL (studie LYM-3002) var det en högre förekomst (56,7% mot 5,8%) Trombocytopeni av grad ≥ 3 i VELCADE-behandlingsgruppen (VcR-CAP) jämfört med gruppen utanför VELCADE (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vincristin och prednison [R-CHOP]). De två behandlingsgrupperna var lika i både den totala förekomsten av blödningshändelser av alla grader (6,3% i VcR-CAP-gruppen och 5,0% i R-CHOP-gruppen) och grad 3 och större blödningar (VcR-CAP: 4 patienter [ 1,7%]; R-CHOP: 3 patienter [1,2%]). I VcR-CAP-gruppen fick 22,5% av patienterna en trombocytransfusion jämfört med 2,9% av patienterna i R-CHOP-gruppen.

Gastrointestinal och intracerebral blödning har rapporterats i samband med behandling med VELCADE. Därför bör trombocytnivåerna övervakas före administrering av varje dos VELCADE. VELCADE -behandlingen ska avbrytas när trombocytantalet når värden

Kompletta blodtal, med differentialtal och inklusive trombocyttal, bör övervakas ofta under behandling med VELCADE. När det är kliniskt lämpligt bör trombocytransfusion övervägas (se avsnitt 4.2).

Hos MCL -patienter utan tecken på kumulativ neutropeni observerades övergående reversibel neutropeni mellan behandlingskurserna. Neutrofiler var på sin lägsta nivå på dag 11 i varje VELCADE behandlingscykel och återvände vanligtvis till baslinjen i nästa cykel. I studie LYM-3002 användes stöd för tillväxtfaktor hos 78% av patienterna i VcR-CAP-armen och 61% av patienterna i R-CHOP-armen. Eftersom patienter med neutropeni löper ökad risk för infektioner bör de övervakas för tecken och symtom på infektion och behandlas omedelbart. Granulocyttillväxtfaktorer kan administreras för behandling av hematologisk toxicitet enligt lokal standardpraxis. Vid upprepade förseningar i administreringen av terapikurser, bör förebyggande användning av granulocyttillväxtfaktorer övervägas (se avsnitt 4.2).

Återaktivering av Herpes zoster -viruset

Administrering av antiviral profylax rekommenderas hos patienter som får VELCADE. I fas III -studien på patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom var den totala förekomsten av herpes zosterreaktivering vanligare hos patienter som behandlats med VELCADE + Melphalan + Prednison än hos patienter som behandlats med Melphalan + Prednison (14 % respektive 4 %).

Hos patienter med MCL (studie LYM-3002) var incidensen av herpes zoster-infektion 6,7% i VcR-CAP-armen och 1,2% i R-CHOP-armen (se avsnitt 4.8).

Återaktivering och infektion med hepatit B -virus (HBV)

När rituximab används i kombination med VELCADE ska screening för HBV alltid utföras innan behandling påbörjas hos patienter med risk för HBV -infektion. Bärare av hepatit B och patienter med tidigare hepatit B bör övervakas noga med avseende på kliniska och laboratorietecken på aktiv HBV -infektion under och efter behandling med rituximab i kombination med VELCADE. Antiviral profylax bör övervägas. Mer information finns i produktresumén för rituximab.

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

Mycket sällsynta fall av John Cunningham (JC) virusinfektion som resulterar i PML och död har rapporterats hos patienter som behandlats med VELCADE, med okänd orsakssamband. Patienter som diagnostiserats med PML hade tidigare tagit immunsuppressiv behandling eller tog det samtidigt. De flesta fall av PML diagnostiserades inom 12 månader efter att ha tagit den första dosen VELCADE. Patienter bör övervakas med jämna mellanrum för eventuella nya eller förvärrade neurologiska symptom eller tecken som kan indikera PML bland differentialdiagnoser av problem i centrala nervsystemet. Om en diagnos av PML misstänks ska patienter hänvisas till en läkare som specialiserat sig på hantering av PML och lämpliga diagnostiska åtgärder för PML implementerad. Vid en bekräftad diagnos av PML ska behandlingen med VELCADE avbrytas.

Perifer neuropati

Behandling med VELCADE är oftast förknippad med början av perifer, främst sensorisk neuropati, men fall av svår motorisk neuropati med eller utan perifer sensorisk neuropati har rapporterats.

Förekomsten av perifer neuropati ökar tidigt i behandlingen och toppar vid cykel 5.

Patienterna bör övervakas noga med avseende på symtom på neuropati såsom brännande känsla, hyperestesi, hypoestesi, parestesi, sjukdomskänsla, neuropatisk smärta eller svaghet.

I den kliniska fas III -studien där VELCADE administrerades intravenöst till subkutan väg var incidensen av grad 2 -perifer neuropati -händelser 24% i den subkutana administrationsgruppen och 41% i den intravenösa injektionsgruppen (p = 0,0124). neuropati inträffade hos 6% av patienterna i den subkutana behandlingsgruppen jämfört med 16% i den intravenösa behandlingsgruppen (p = 0,0264). alla grader av perifer neuropati med intravenöst administrerad VELCADE var lägre i tidigare studier där VELCADE administrerades intravenöst än i studie MMY -3021.

Neurologisk utvärdering rekommenderas hos patienter med påbörjad eller försämrad perifer neuropati, för vilka en förändring av dos eller regim eller ändring av administreringsväg till subkutan väg kan krävas (se avsnitt 4.2). Neuropati hanterades med stödjande eller andra behandlingar.

Tidig och regelbunden övervakning av symtom på behandlingsrelaterad neuropati med en neurologisk utvärdering bör övervägas hos patienter som får VELCADE i kombination med läkemedel som är kända för att vara associerade med neuropati (t.ex. talidomid) och lämplig övervägande bör beaktas vid dosreduktion eller avbrott av behandlingen .

Förutom perifer neuropati kan autonom neuropati bidra till uppkomsten av vissa biverkningar, såsom postural hypotoni och svår ileusförstoppning.Det finns fortfarande begränsad information om autonom neuropati och dess bidrag till dessa biverkningar.

Kramper

Kramper har rapporterats ovanligt hos patienter utan anfall eller epilepsi. Särskild försiktighet krävs vid behandling av patienter med risk för anfall.

Hypotoni

VELCADE -behandling är vanligtvis associerad med ortostatisk / postural hypotoni. De flesta biverkningar är lätta till måttliga i svårighetsgrad och har observerats under behandlingen. Patienter som upplevde ortostatisk hypotoni med VELCADE (injicerat intravenöst) hade inga tidigare episoder av ortostatisk hypotoni före behandlingen. Terapi för behandling av ortostatisk hypotoni krävdes hos de flesta patienter.En minoritet av patienterna med ortostatisk hypotension upplevde synkopeepisoder.Orthostatisk / postural hypotoni var inte akut relaterad till bolusinfusion av VELCADE.

Mekanismen för denna händelse är okänd, även om en komponent kan bestämmas av autonom neuropati. Autonom neuropati kan vara relaterad till bortezomib, eller det är möjligt att läkemedlet kan förvärra ett redan existerande tillstånd, såsom diabetisk eller amyloidotisk neuropati. Den största försiktigheten bör iakttas vid behandling av patienter med tidigare synkope som behandlas med läkemedel som är kända för att vara relaterade till hypotoni, eller patienter som uppvisar uttorkning till följd av återkommande diarré eller kräkningar. Ortostatisk / postural hypotoni kan behandlas med dosjustering av antihypertensiva läkemedel, rehydrering eller administrering av mineralokortikosteroider och / eller sympatomimetika.Patienter bör rådas att konsultera sin läkare vid yrsel, yrsel eller korta svimningsepisoder.

Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES)

Det har rapporterats om PRES hos patienter som får VELCADE. PRES är en sällsynt neurologisk form som kännetecknas av snabb, ofta reversibel utveckling som kan manifestera sig med anfall, högt blodtryck, huvudvärk, slöhet, förvirring, blindhet och andra visuella och neurologiska förändringar. Diagnosen bekräftas av radiologiska bilder av hjärnstrukturer, företrädesvis erhållna med Nuclear Magnetic Resonance (MRI). Hos patienter som utvecklar PRES bör behandling med VELCADE avbrytas.

Hjärtsvikt

Akut debut eller förvärring av hjärtsvikt och / eller utveckling av minskad utkastningsfraktion i vänster kammare har observerats under behandling med bortezomib Vätskeretention kan vara en predisponerande faktor för tecken och symtom på hjärtsvikt. Patienter med hjärtsvikt eller med riskfaktorer för hjärtsvikt bör övervakas noggrant.

Elektrokardiografiska undersökningar

Enskilda fall av QT -intervallförlängning har observerats i kliniska studier, vars orsakssamband inte har fastställts.

Lungförändringar

Sällsynta fall av akut diffus infiltrativ lungsjukdom med okänd etiologi, såsom lunginflammation, interstitiell lunginflammation, lunginfiltration och akut andningssyndrom (ARDS), har rapporterats hos patienter som får VELCADE (se avsnitt 4.8). Några av dessa episoder har varit dödliga. En röntgenbild på bröstet före behandlingen rekommenderas som referens för potentiella lungförändringar efter behandlingen.

Vid uppkomst eller försämring av lungsymtom (t.ex. hosta, dyspné) måste en snabb diagnostisk utvärdering av patienten och därmed lämplig behandling utföras. Risk / nytta -balansen bör övervägas innan du fortsätter med VELCADE -behandlingen.

Under en klinisk studie dog två av två patienter som fick hög dos cytarabin (2 g / m² per dag) som en 24-timmars kontinuerlig infusion i kombination med daunorubicin och VELCADE för behandling av återfallande akut myeloid leukemi på grund av ARDS. den inledande fasen av behandlingen stoppades studien. Denna specifika kombinationsbehandling med hög dos cytarabin (2 g / m² per dag) i kontinuerlig 24 timmars infusion rekommenderas därför inte.

Nedsatt njurfunktion

Njurkomplikationer är vanliga hos patienter med multipelt myelom. Patienter med nedsatt njurfunktion bör övervakas noggrant (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Bortezomib metaboliseras av leverenzymer. Hos patienter med måttligt eller allvarligt nedsatt leverfunktion ökar exponeringen för bortezomib; sådana patienter ska behandlas med en reducerad dos av VELCADE och bör noggrant övervakas för eventuell toxicitet (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Leverreaktioner

Sällsynta fall av leversvikt har rapporterats hos patienter som får VELCADE och samtidigt läkemedelsbehandlingar och med allvarlig underliggande sjukdom.Andra leverreaktioner som ökade leverenzymer, hyperbilirubinemi och hepatit har rapporterats. Dessa förändringar kan vara reversibla efter avslutad behandling med bortezomib (se avsnitt 4.8).

Tumörlyssyndrom

Eftersom bortezomib är en cytotoxisk substans och därför snabbt kan förstöra maligna plasmaceller och MCL -celler kan komplikationer från tumörlyssyndrom observeras. Patienter som riskerar att utveckla tumörlyssyndrom är de som har visat en hög tumörbörda innan behandling påbörjas. Dessa patienter bör övervakas noggrant och försiktighetsåtgärder vidtas.

Samtidig administrering av andra läkemedel

Patienter som samtidigt behandlas med bortezomib och potenta CYP3A4 -hämmare bör övervakas noggrant. Särskild försiktighet bör iakttas vid samtidig administrering av bortezomib- och CYP3A4- eller CYP2C19-substrat (se avsnitt 4.5).

Normal leverfunktion bör bekräftas hos patienter som får orala hypoglykemiska läkemedel och behandlas med försiktighet (se avsnitt 4.5).

Potentiellt immunkomplexa medierade reaktioner

Potentiella immunkomplexrelaterade reaktioner, såsom serumsjukdom, polyartrit med utslag och proliferativ glomerulonefrit, har rapporterats ovanligt. Administrering av bortezomib ska avbrytas vid allvarliga händelser.

04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion -

Utbildning in vitro indikerar att bortezomib är en svag hämmare av cytokrom P450 -isoenzymer (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 och 3A4. Med tanke på det begränsade bidraget (7%) av CYP2D6 -isoenzymet till metabolismen av bortezomib, tror man att denna lågmetaboliserande fenotyp inte påverkar den totala tillgängligheten av bortezomib.

En läkemedelsinteraktionsstudie, baserad på data från 12 patienter, för att undersöka effekten av ketokonazol, en kraftig CYP3A4-hämmare, på farmakokinetiken för bortezomib (injicerat intravenöst) visade en genomsnittlig ökning av AUC. 35% bortezomib (90% CI [ 1.032-1.772)] Därför bör patienter som får samtidig behandling med bortezomib och potenta CYP3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol, ritonavir) övervakas noggrant.

I en läkemedelsinteraktionsstudie, baserad på data från 17 patienter, för att undersöka effekten av omeprazol, en potent CYP2C19-hämmare, på farmakokinetiken för bortezomib (injicerad intravenöst) fanns det inga tecken på effekt. Signifikant på farmakokinetiken för bortezomib .

En klinisk läkemedelsinteraktionsstudie, baserad på data från 6 patienter, för att undersöka effekten av rifampicin, en kraftig CYP3A4-inducerare, på farmakokinetiken för bortezomib (injicerad intravenöst) visade en genomsnittlig minskning av AUC. 45% bortezomib. Därför samtidigt användning av bortezomib med starka CYP3A4 -inducerare (t.ex. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital och johannesört) rekommenderas inte eftersom effekten kan minska.

I samma kliniska studie av läkemedelsinteraktion, om data från sju patienter, för att verifiera effekten av dexametason, en svag inducerare av CYP3A4, på farmakokinetiken för bortezomib (injicerad intravenöst), fanns det ingen signifikant effekt på bortezomibs farmakokinetik.

En läkemedelsinteraktionsstudie, baserad på data från 21 patienter, för att utvärdera effekten av melfalan-prednison på bortezomibs farmakokinetik (injicerat intravenöst), visade en ökning av AUC för bortezomib med 17%.

Detta ansågs inte vara kliniskt relevant.

I kliniska prövningar rapporterades hypoglykemi och hyperglykemi ovanligt hos diabetespatienter som fick orala hypoglykemiska läkemedel. Patienter som tar oral diabetesbehandling får VELCADE kan behöva noggrann blodsockermätning och dosjustering av antidiabetika.

04.6 Graviditet och amning -

Preventivmedel hos män och kvinnor

Män och kvinnor i fertil ålder måste använda lämpliga preventivmedel under administrering och i 3 månader efter behandlingen.

Graviditet

Inga kliniska data om exponering för bortezomib under graviditet finns tillgängliga. Bortezomibs teratogena potential har inte undersökts fullständigt.

I prekliniska studier visade administrering av bortezomib vid de maximalt tolererade doserna av modern ingen effekt på embryofoetal utveckling hos råttor och kaniner. Djurstudier har inte utförts för att fastställa några effekter på förlossning och utveckling efter födseln (se avsnitt 5.3). VELCADE ska inte användas under graviditet om inte patientens kliniska tillstånd kräver användning.

Patienten ska informeras om de potentiella riskerna för fostret om VELCADE administreras under graviditeten eller om patienten blir gravid under behandlingen.

Talidomid är en potent teratogen hos människor och orsakar allvarliga, livshotande fosterskador.Talidomid är kontraindicerat under graviditet och hos kvinnor i fertil ålder om inte alla villkor i det talidomidprogram för graviditetsförebyggande är uppfyllda. Patienter som får VELCADE i kombination med talidomid måste följa thalidomid -programmet för förhindrande av graviditet Se produktresumén för talidomid för ytterligare information.

Matdags

Det är okänt om bortezomib utsöndras i bröstmjölk. På grund av risken för allvarliga biverkningar av VELCADE hos spädbarn som ammas, ska amning avbrytas under behandling med VELCADE.

Fertilitet

Fertilitetsstudier har inte utförts med VELCADE (se avsnitt 5.3).

04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner -

VELCADE kan måttligt påverka förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.

VELCADE kan mycket ofta associeras med trötthet, vanligtvis med yrsel, ovanligt med synkope, vanligtvis med ortostatisk / postural hypotoni eller dimsyn. Patienter bör vara ytterst försiktiga när de kör fordon eller använder maskiner (se avsnitt 4.8).

05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER -

05.1 "Farmakodynamiska egenskaper -

Farmakoterapeutisk grupp: antineoplastiska läkemedel, andra antineoplastiska läkemedel.

ATC -kod: L01XX32.

Handlingsmekanism

Bortezomib är en proteasomhämmare. Det är specifikt indikerat att hämma den kymotrypsinliknande aktiviteten hos 26S-proteasomen i däggdjursceller. 26S-proteasomen är ett stort polypeptidkomplex som ansvarar för nedbrytningen av ubiquinerade proteiner. Den ubiquitin-proteasome metaboliska vägen spelar en viktig roll för att kontrollera omsättningen av specifika proteiner, vilket bibehåller homeostas i cellerna. Hämning av 26S -proteasomen förhindrar denna riktade proteolys och påverkar signalöverföring inom cellen, vilket resulterar i cancerceldöd.

Bortezomib är mycket selektiv för proteasomen. Vid koncentrationer av 10 mcM hämmar bortezomib inte någon av de många utvärderade receptorerna och proteaserna och är mer än 1500 gånger mer selektiv för proteasomen än det andra målenzymet. Proteosomhämningskinetik utvärderades in vitro och bortezomib dissocierar från proteasomen med en t½ på 20 minuter, vilket visar att bortezomib -inhibering är reversibel.

Bortezomib-medierad inhibering av proteasomen har många effekter på cancerceller, inklusive, men inte begränsat till, förändringen av regulatoriska proteiner som styr cellcykelprogressionen och "aktivering av kärnfaktor kB (NF-kB). L" -hämning av proteasom leder till cellcykelstopp och apoptos.

NF-kB är en transkriptionsfaktor vars aktivering krävs i många stadier av karcinogenes, inklusive celltillväxt och överlevnad, angiogenes, cellinteraktion och metastasering. Vid myelom påverkar bortezomib myelomcellernas förmåga att interagera med benmärgsmikromiljön.

Försök har visat att bortezomib är cytotoxiskt för många typer av cancerceller och att dessa celler är mycket mer känsliga för de proapoptotiska effekterna av proteasomhämning än normala. Bortezomib orsakar minskad tumörtillväxt. in vivo i många prekliniska cancermodeller, inklusive multipelt myelom.

Data in vitro, ex vivo och i djurmodeller tyder på att bortezomib ökar osteoblastisk differentiering och aktivitet och hämmar osteoklastisk funktion Dessa effekter har observerats hos patienter med multipelt myelom med avancerad osteolytisk sjukdom och behandlats med bortezomib.

Klinisk effekt vid tidigare obehandlat multipelt myelom

En internationell, randomiserad (1: 1), öppen, prospektiv fas III (MMY-3002 VISTA) klinisk studie genomfördes på 682 patienter för att utvärdera om VELCADE (Vc) (1,3 mg / m² injicerat intravenöst) i kombination med melfalan ( M) (9 mg / m²) och prednison (P) (60 mg / m²) förbättrade tiden till progression (TTP) jämfört med melfalan (9 mg / m²) och prednison (60 mg / m²) hos patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom . Behandlingen gavs i upp till 9 cykler (cirka 54 veckor) och stoppades tidigt vid sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. I studien var medianåldern för patienterna 71 år, 50% var män, 88% var kaukasiska och patienternas medianvärde för Karnofsky -prestandastatus var 80. Patienterna hade IgG / IgA / lätta kedjemyelom hos 63% / 25 % / 8% av fallen, ett medianhemoglobin på 105 g / l och ett medianantal blodplättar på 221,5 x 109 / l. I de två grupperna var andelen patienter som hade kreatininclearance ≤ 30 liknande. Ml / min ( 3% i varje arm).

Vid tiden förinterimsanalys planerad, hade den primära slutpunkten, tid till progression, nåtts och patienter i M + P-armen erbjöds Vc + M + P-behandling. Medianuppföljning var 16,3 månader. Efter en medianuppföljning Den slutliga överlevnadssiffran uppdaterades under 60,1 månader En statistiskt signifikant överlevnadsfördel observerades till förmån för Vc + M + P-behandlingsgruppen (HR = 0,695, p = 0,00043) trots efterföljande behandlingar inklusive VELCADE-baserade regimer. Medianöverlevnad i Vc + M + P-behandlingen gruppen var 56,4 månader jämfört med 43,1 månader i M + P -behandlingsgruppen. Effektresultat visas i tabell 11.

Tabell 11: Effektresultat efter slutlig uppdatering av VISTA -överlevnadsdata

Effekt slutpunkt Vc + M + P n = 344 M + P n = 338 Tid till progression Händelser n (%) 101 152 Median (95% CI) 20,7 månader (17,6 / 24/7) 15,0 månader (14,1 / 17,9) Riskförhållande b (95% CI) 0,54 (0,42 / 0,70) p-värde c 0,000002 Progressionsfria överlevnadshändelser n (%) 135 190 Median (95% CI) 18,3 månader (16,6 / 21,7) 14,0 månader (11,1 / 15,0) Riskförhållande b (95% CI) 0,61 (0,49 / 0,76) p-värde c 0,00001 Total överlevnad * Händelser (dödsfall) n (%) 176 211 Median (95% CI) 56,4 månader (52,8, 60,9) 43,1 månader (35,3, 48,3) Riskförhållande b (95% KI) 0,695 (0,567 / 0,852) p-värde c 0,00043 Befolkningssvarsprocent n = 668 n = 337 n = 331 CRfn (%) 102 12 PRfn (%) 136 103 nCR n (%) 5 0 CR + PRfn (%) 238 115 p-värde d Minskning i serum M -proteinpopulation gn = 667 n = 336 n = 331 > = 90% n (%) 151 34 Dags för första svaret i CR + PR Median 1,4 månader 4,2 månader Median svarstid a CRf 24,0 månader 12,8 månader CR + PRf 19,9 månader 13,1 månader Tid till nästa terapi Händelser n (%) 224 260 Median (95% CI) 27,0 månader (24,7, 31,1) 19,2 månader (17,0, 21,0) Riskförhållande b (95% CI) 0,557 (0,462; 0,671) p-värde c ≤ 0,000001 en Kaplan-Meier-uppskattning b Uppskattning av "Riskförhållande baserad på Cox proportional-hazard-modellen justerad för stratifieringsfaktorer: b2-mikroglobulin, albumin och land. Ett riskförhållande på mindre än 1 indikerar en fördel för MPV c Nominellt p-värde baserat på log-rank-test justerat för stratifieringsfaktorer: b2-mikroglobulin, albumin och land d p-värde för svarsfrekvensen (CR + PR) från Cochran-Mantel-Haenszel-testet chi-square justerat för stratifieringsfaktorer e Befolkningen bedömd för svar inkluderar patienter med mätbar sjukdom vid baslinjen f CR = Komplett svar; PR = Delvis respons. EBMT -kriterier g Alla randomiserade patienter med utsöndrande sjukdom * Uppdatering av överlevnad till en medianuppföljning på 60,1 månader CI = konfidensintervall

Kandidatpatienter för stamcellstransplantation

Två randomiserade, öppna fas III-multicenter kliniska prövningar (IFM-2005-01, MMY-3010) genomfördes för att demonstrera säkerheten och effekten av VELCADE i dubbel och trippel kombination med andra kemoterapeutiska medel som induktionsterapi före stamcellstransplantation hos patienter tidigare obehandlad för multipelt myelom.

I studie IFM-2005-01 VELCADE i kombination med dexametason [VcDx, n = 240] jämfördes med vincristine-doxorubicin-dexamethason [VDDx, n = 242]. Patienter i VcDx-gruppen fick fyra 21-dagarscykler, som var och en bestod av VELCADE (1,3 mg / m² administrerat intravenöst två gånger i veckan dagarna 1, 4, 8 och 11) och oralt dexametason (40 mg / m2) dagligen. dag 1 till 4 och dag 9 till 12, i cyklerna 1 och 2, och dagarna 1 till 4 i cyklerna 3 och 4).

Hundra nittioåtta patienter (82%) och 208 patienter (87%) i VDDx- respektive VcDx-grupperna hade genomgått autolog stamcellstransplantation; de flesta patienter genomgick en enda transplantation. Patientdemografi och sjukdomsegenskaper vid baslinjen var liknande mellan de två behandlingsgrupperna. I studien var medianåldern för patienterna 57 år, 55% var män och 48% av patienterna hade hög cytogenetisk risk. Mediantiden för behandlingen var 13 veckor för VDDx -gruppen och 11 veckor för VDDx -gruppen. VcDx Medianantalet cykler som mottogs av båda grupperna var 4 cykler.

Studiens primära effektmått var efter induktion svarsfrekvens (CR + nCR). En statistiskt signifikant skillnad i CR + nCR observerades till förmån för VELCADE-gruppen i kombination med dexametason. Sekundära effektmått inkluderade frekvenssvar (CR + nCR, CR + nCR + VGPR + PR) efter transplantation, progressionsfri överlevnad och total överlevnad De viktigaste effektresultaten presenteras i tabell 12.

Tabell 12: Effektresultat i IFM-2005-01-studien

Slutpunkt VcDx VDDx ELLER; 95% CI; Pa -värde MFI-2005-01 N = 240 (ITT -befolkning) N = 242 (ITT -befolkning) RR (efter induktion) * CR + nCR 14,6 (10,4; 19,7) 6,2 (3,5; 10,0) 2,58 (1,37; 4,85); 0,003 CR + nCR + VGPR + PR% (95% CI) 77,1 (71,2; 82,2) 60,7 (54,3; 66,9) 2,18 (1,46; 3,24); RR (efter transplantation) b CR + nCR 37,5 (31,4; 44,0) 23,1 (18,0; 29,0) 1,98 (1,33; 2,95); 0,001 CR + nCR + VGPR + PR% (95% CI) 79,6 (73,9; 84,5) 74,4 (68,4; 79,8) 1,34 (0,87; 2,05); 0,179 CI = konfidensintervall; CR = fullständigt svar; nCR = nästan fullständigt svar; ITT: Avsikt att behandla, RR: svarsfrekvens; Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, dexametason; VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexametason; VGPR = mycket bra partiell respons; PR = partiellt svar; ELLER = oddskvot * primär slutpunkt a OR för Mantel-Haenszel-baserade svarsfrekvenser uppskattade för oddskvot för stratifierade tabeller; p-värde för Cochran Mantel-Haenszel-test. b Hänvisade till svarsfrekvensen efter den andra transplantationen för patienter som fick en andra transplantation (42/240 [18%] i VcDx -gruppen och 52/242 [21%] i VDDx -gruppen). Obs: En OR> 1 indikerar en fördel för induktionsterapi som innehåller Vc.

I studie MMY-3010 VELCADE i kombination med talidomid och dexametason [VcTDx, n = 130] jämfördes med talidomid-dexametason [TDx, n = 127]. Patienter i VcTDx-gruppen fick sex 4-veckorscykler, som var och en bestod av VELCADE (1,3 mg / m² administrerat två gånger i veckan dagarna 1, 4, 8 och 11, följt av en viloperiod på 17 dagar 12 till 28), dexametason (40 mg administrerat oralt dag 1 till 4 och dag 8 till 11) och talidomid (50 mg dagligen administrerat oralt dag 1-14, med dos ökad till 100 mg dag 15-28 och därefter 200 mg per dag).

Hundra och fem patienter (81%) och 78 patienter (61%) i VcTDx- respektive TDx -grupperna. de hade genomgått en enda autolog stamcellstransplantation. Patientdemografi och sjukdomsegenskaper vid baslinjen var liknande mellan de två behandlingsgrupperna. Patienter i VcTDx- respektive TDx -grupperna hade en medianålder på 57 respektive 56 år, 99% och 98% av patienterna var kaukasiska; 58% och 54% var män. I VcTDx -gruppen klassificerades 12% av patienterna cytogenetiskt som hög risk jämfört med 16% av patienterna i TDx -gruppen. Mediantiden för behandlingen var 24,0 veckor och medianantalet mottagna behandlingscykler var 6,0 och var konsekvent mellan behandlingsgrupperna.

Studiens primära effektmål var post-induktion och svarsfrekvens efter transplantation (CR + nCR). En statistiskt signifikant skillnad i CR + nCR observerades till förmån för behandlingsgruppen med VELCADE i kombination med dexametason och talidomid. Sekundära effektmått inkluderade progressionsfri överlevnad och total överlevnad. De viktigaste effektresultaten presenteras i tabell 13.

Tabell 13: Effektresultat från studie MMY-3010

Slutpunkter VcTDx TDx ELLER; 95% CI; Pa -värde MMY-3010 N = 130 (ITT -befolkning) N = 127 (ITT -befolkning) * RR (efter induktion) CR + nCR 49,2 (40,4; 58,1) 17,3 (11,2; 25,0) 4,63 (2,61; 8,22); CR + nCR + PR% (95% CI) 84,6 (77,2; 90,3) 61,4 (52,4; 69,9) 3,46 (1,90; 6,27); * RR (efter transplantation) CR + nCR 55,4 (46,4; 64,1) 34,6 (26,4; 43,6) 2,34 (1,42, 3,87); 0,001a CR + nCR + PR% (95% CI) 77,7 (69,6; 84,5) 56,7 (47,6; 65,5) 2,66 (1,55; 4,57); CI = konfidensintervall; CR = fullständigt svar; nCR = nästan fullständigt svar; ITT: Avsikt att behandla, RR: svarsfrekvens; Vc = VELCADE; VcTDx = VELCADE, talidomid, dexametason; TDx = talidomid, dexametason; PR = partiellt svar; ELLER = oddskvot * Primär slutpunkt a OR för Mantel-Haenszel-baserade svarsfrekvenser uppskattade för oddskvot för stratifierade tabeller; p-värde för Cochran Mantel-Haenszel-test. Obs: En OR> 1 indikerar en fördel för induktionsterapi som innehåller Vc

Klinisk effekt hos patienter med återfallande eller eldfast multipelt myelom

Säkerhets- och effektprofilerna för VELCADE (injicerat intravenöst) utvärderades i två studier med den rekommenderade dosen 1,3 mg / m²: en randomiserad, kontrollerad dexametason (Dex) fas III (APEX) -studie utförd på 669 patienter med återfallande och refraktärt myelom , som har genomgått 1 till 3 tidigare behandlingslinjer och en enarmad fas II-studie, utförd på 202 patienter med återfallande och eldfast multipelt myelom, som har genomgått minst två tidigare behandlingslinjer med sjukdomsprogression efter den senaste behandlingen.

I fas III -studien, hos alla patienter, inklusive de som bara hade fått en tidigare behandlingslinje, resulterade behandling med VELCADE i en signifikant förlängning av tiden till progression, en betydande förlängning av överlevnaden och en signifikant ökning av svarsfrekvensen. jämfört med dexametasonbehandling (se tabell 14).

Baserat på data från "interimsanalys Överplanerad rekommenderade övervakningskommittén att behandlingen med dexametason skulle avbrytas till förmån för VELCADE-behandling för alla patienter som randomiserats till dexametasonbehandling, oavsett sjukdomsstatus. VELCADE -behandlingsgruppen, den övergripande överlevnaden var längre och svarsfrekvensen var högre både hos patienter som var refraktära mot sin senaste behandling och hos dem som inte gjorde det.

Av de 669 registrerade patienterna var 245 (37%) 65 år eller äldre. Svarparametrar samt TTP var signifikant bättre för VELCADE oavsett ålder. Alla effektparametrar (tid till progression, total överlevnad och svarsfrekvens) förbättrades signifikant i VELCADE-armen, oavsett nivåer av b2-mikroglobulin vid baslinjen.

I den eldfasta populationen i fas II -studien utvärderades svaren av en oberoende kommitté och de svarskriterier som tillämpades är de som fastställts. av European Bone Marrow Transplant Group. Den genomsnittliga överlevnaden för alla patienter som deltog i studien var 17 månader (intervallets prestandastatus, från raderingstatus för kromosom 13 eller från antalet eller typen av tidigare behandlingar. Svarsprocenten för patienter som redan genomgår 2-3 eller mer än 7 behandlingslinjer var det 32% (10/32) respektive 31% (21/67).

Tabell 14: Sammanfattning av effektresultat från fas III (APEX) och II studier

Fas III Fas III Fas III Fas II Alla patienter 1 tidigare behandlingslinje > 1 tidigare behandlingslinjer ≥2 tidigare behandlingslinjer Tidsrelaterade händelser Vc n = 333a Dex n = 336a Vc n = 132a Dex n = 119a Vc n = 200a Dex n = 217a Vc n = 202a TTP, dagar [95% CI] 189b [148, 211] 106b [86, 128] 212d [188, 267] 169d [105, 191] 148b [129, 192] 87b [84, 107] 210 [154, 281] 1-års överlevnad,% [95% CI] 80d [74,85] 66d [59,72] 89d [82,95] 72d [62,83] 73 [64,82] 62 [53,71] 60 Bästa svaret (%) Vc n = 315 c Dex n = 312 c Vc n = 128 Dex n = 110 Vc n = 187 Dex n = 202 Vc n = 193 CR 20 b 2 ( 8 2 12 0 ** CR + nCR 41 b 5 b 16 4 25 1 ( ** CR + nCR + PR 121 b 56 b 57 d 29 d 64 b 27 b ** CR + nCR + PR + MR 146 108 66 45 80 63 ** Medianvaraktighet dagar (månader) 242 169 246 189 238 126 385* Tid för svar CR + PR (dagar) 43 43 44 46 41 27 38* a Befolkning utvärderbar för "analys"Avsikt att behandla (ITT) " b p-värde från testet log-rank skiktad; analys efter terapilinje utesluter stratifiering efter terapeutisk historia; sid c Befolkning utvärderbar för svar: inkluderar patienter med mätbar sjukdom vid baslinjen och som fick minst en dos av studieläkemedel. d p-värde för analysen "Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test" justerad för skiktningsfaktorer; analysen efter terapilinje utesluter stratifiering efter terapeutisk historia * CR + PR + MR ** CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF +) NA = ej tillämpligt, NE = ej utvärderat TTP-Time to Progression CI = konfidensintervall Vc = VELCADE; Dex = dexametason CR = Komplett svar; nCR- Nästan fullständigt svar PR = Partiellt svar; MR - Minsta svar

I fas II -studien behandlades patienter som inte uppnådde optimal respons på VELCADE monoterapi med höga doser dexametason och VELCADE. Protokollet tillät patienter som uppnådde ett mindre än optimalt svar på VELCADE monoterapi att få dexametason.

Totalt 74 utvärderbara patienter behandlades med dexametason och VELCADE. Den kombinerade behandlingen gjorde det möjligt att erhålla ett svar eller en förbättring av svaret [MR 11% eller PR 7%] hos 18% av patienterna.

Klinisk effekt hos patienter med återfallande / eldfast multipelt myelom med subkutan administrering av VELCADE

En icke-underlägsen, öppen, randomiserad, randomiserad fas III-klinisk studie jämförde effekten och säkerheten för subkutan administrering av VELCADE kontra intravenös administrering. Denna studie omfattade 222 patienter med återfallande / eldfast multipelt myelom, randomiserade i förhållandet 2: 1 för att få 1,3 mg / m² VELCADE subkutant eller intravenöst i 8 cykler. För de patienter som inte uppnådde optimalt svar på VELCADE ensam (mindre än Fullständigt svar [CR]) efter 4 cykler fick de ta 20 mg dexametason på dagen av VELCADE -administrering och dagen efter. Patienter med perifer neuropati eller trombocytantal ≥ 2 vid baslinjen

Denna studie uppfyllde det primära målet med icke-underlägsenhet bedömt på svarsfrekvens (CR + PR) efter 4 cykler av VELCADE monoterapi för både subkutana och intravenösa administreringsvägar, med en svarsfrekvens på 42% i båda. Dessutom sekundära effektmått relaterade till svar och tid till händelse visade konsekventa resultat för både subkutana och intravenösa vägar (tabell 15).

Tabell 15: Sammanfattning av effektanalyser som jämför subkutana och intravenösa administreringar av VELCADE

VELCADE intravenös arm (IV) VELCADE subkutan arm (SC) Befolkning utvärderbar för svar n = 73 n = 145 Svarsfrekvens vid 4 cykler n (%) ORR (CR + PR) 31 61 p-värde till 0,00201 CR n (%) 6 9 PR n (%) 25 52 nCR n (%) 4 9 Svarsfrekvens vid 8 cykler n (%) ORR (CR + PR) 38 76 p-värde till 0,0001 CR n (%) 9 15 PR n (%) 29 61 nCR n (%) 7 14 Befolkning Avsikt till behandling b n = 74 n = 148 TTP, månader 9,4 10,4 (95% CI) (7,6; 10,6) (8,5; 11,7) Riskförhållande (95% CI) c p-värde d 0,839 (0,564; 1,249) 0,38657 Progressionsfri överlevnad, månader 8,0 10,2 (95% CI) (6,7; 9,8) (8,1; 10,8) Riskförhållande (95% CI) c p-värde (d) 0,824 (0,574; 1,183) 0,295 1 års överlevnad (%) e 76,7 72,6 (95% CI) (64,1; 85,4) (63,1; 80,0) topp-värde det är av icke-underlägshypotesen att SC-armen behåller minst 60% av svarsfrekvensen i IV-armen. b 222 patienter som var inskrivna i studien; 221 patienter behandlades med VELCADE c Uppskattning av "Riskförhållande baserat på Cox -modellen justerad för följande stratifieringsfaktorer: ISS -stadium och antal tidigare behandlingslinjer. d Logg rank test justerat för följande skiktningsfaktorer: ISS -stadiet och antalet tidigare behandlingslinjer. e Median uppföljningstid på 11,8 månader.

Behandling med VELCADE i kombination med pegylerat liposomalt doxorubicin (studie DOXIL-MMY-3001)

En öppen, randomiserad, parallellgrupp fas III-multicenterstudie genomfördes på 646 patienter som jämförde säkerhet och effekt av VELCADE plus pegylerad liposomal doxorubicin kontra VELCADE-monoterapi hos multipla myelompatienter som hade fått minst 1 behandling tidigare och som inte hade visade sjukdomsprogression under antracyklinbehandling. Det primära effektmåttet var tid till progression (TTP) medan de sekundära effektmåtten var total överlevnad (OS) och total responsfrekvens (ORR: (fullständigt svar + partiellt svar) med hjälp av kriterierna för "Europeiska gruppen för blod och märg Transplantation (EBMT).

Resultaten av "interimsanalys protokolldefinierade (baserat på 249 TTP-händelser) ledde till att studien tidigt avbröts för effekt. Denna interimanalys visade en 45% riskminskning av TTP (95% CI; 29-57%, sid

Den slutliga analysen för total överlevnad (OS) utförd efter en medianuppföljning på 8,6 år visade ingen signifikant skillnad i OS mellan de två behandlingsgrupperna. Median OS var 30,8 månader (95% KI; 25,2-36,5 månader) för patienter på VELCADE monoterapi och 33,0 månader (95% KI; 28,9-37,1 månader) för patienter i kombinationsbehandling med VELCADE och pegylerat liposomalt doxorubicin.

Behandling med VELCADE i kombination med dexametason

I avsaknad av en direkt jämförelse mellan VELCADE och VELCADE i kombination med dexametason hos patienter med progressivt multipelt myelom utfördes en "parad statistisk analys" för att jämföra resultaten av den icke-randomiserade armen av VELCADE i kombination med dexametason (studie fas II open label MMY-2045), med resultat som erhållits i VELCADE monoterapibehandlingar från olika fas III-randomiserade studier (M34101-039 [APEX] och DOXIL MMY-3001) i samma indikation.

Matchad-paranalys är en statistisk metod där patienter i behandlingsgruppen som studerats (t.ex. VELCADE i kombination med dexametason) och patienter i jämförelsegruppen (t.ex. VELCADE) är jämförbara med avseende på konfunderande faktorer genom individuell parning av försökspersoner. Denna metod minimerar effekterna av förvirrande faktorer som observerats vid uppskattning av behandlingseffekter med hjälp av icke-randomiserade data.

127 parade patientpar identifierades. Analysen visade en förbättring av den totala svarsfrekvensen (ORR: CR + PR) (oddskvot 3.769; 95% KI 2.045-6.947; p

Det finns begränsad information om återbehandling med VELCADE vid återfall av multipelt myelom.

Fas II MMY-2036 (RETRIEVE), enarmad öppen etikettstudie gjordes för att fastställa effektiviteten och säkerheten vid återbehandling med VELCADE. Hundra trettio patienter (ålder ≥ 18 år) med multipelt myelom som tidigare hade minst en partiell svar på en behandling som innehöll VELCADE återbehandlades efter progression. Minst 6 månader efter tidigare behandling påbörjades VELCADE med den sista tolererade dosen 1,3 mg / m² (n = 93) eller ≤ 1,0 mg / m² (n = 37) och administrerades dag 1, 4, 8 och 11 var tredje vecka i upp till 8 cykler, antingen som monoterapi eller i kombination med dexametason enligt terapistandarden. Dexametason administrerades i kombination med VELCADE till 83 patienter i cykel 1 och ytterligare 11 patienter fick dexametason under följande VELCADE återbehandlingscykler.

Det primära effektmåttet var det bästa bekräftade svaret på återbehandling enligt EBMT -kriterier. Den bästa övergripande svarsfrekvensen (CR + PR) för återbehandling hos 130 patienter var 38,5% (95% KI: 30,1; 47)., 4).

Klinisk effekt hos tidigare obehandlade patienter med mantelcelllymfom (MCL)

LYM-3002 är en fas III, randomiserad, öppen studie som jämför effekten och säkerheten för kombinationen av VELCADE, rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison (VcR-CAP; n = 243) med rituximabs cyklofosfamid, doxorubicin, vincristine och prednison (R-CHOP; n = 244) hos tidigare obehandlade vuxna patienter med MCL (steg II, III eller IV). Patienter i VcR-CAP behandlingsgruppen fick VELCADE (1,3 mg / m²; dag 1, 4, 8, 11, viloperiod 12-21), rituximab 375 mg / m² IV på dag 1; cyklofosfamid 750 mg / m² IV på dag 1; doxorubicin 50 mg / m² IV på dag 1 och prednison 100 mg / m² oralt dag 1 till 5 i 21-dagars VELCADE-behandlingscykeln. Patienter med ett dokumenterat första svar på cykel 6 fick ytterligare två behandlingskurser.

Den primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad baserad på en oberoende granskningskommitté (IRC). Sekundära slutpunkter inkluderade tid till progression (TTP), tid till nästa antilymfombehandling (TNT), varaktighet av "behandlingsfritt intervall (TFI) ), total svarsfrekvens (ORR) och fullständig svarsfrekvens (CR / CRu), total överlevnad (OS) och svarstid.

Demografi och sjukdomsegenskaper vid baslinjen var i allmänhet välbalanserad mellan de två behandlingsgrupperna: medianåldern för patienterna var 66 år, 74% var män, 66% var kaukasiska och 32% asiatiska, 69% av patienterna. Patienterna hade positiv benmärgssugning och / eller MCL -positiv benmärgsbiopsi, 54% av patienterna hade ett International Prognostic Index (IPI) -poäng ≥ 3 och 76% hade sjukdom i steg IV. Behandlingstid (median = 17 veckor) och uppföljningstid (median = 40 månader) var jämförbara i båda behandlingsgrupperna. Patienter i båda behandlingsgrupperna fick en median på 6 cykler med 14% av patienterna i VcR-CAP-gruppen och 17% av patienterna i R-CHOP-gruppen som fick de ytterligare 2 cyklerna. De flesta patienter i båda grupperna avslutade behandlingen, 80% i VcR-CAP-gruppen och 82% i R-CHOP-gruppen. Effektresultaten presenteras i tabell 16:

Tabell 16: Effektresultat från LYM-3002-studie

Effekt slutpunkt VcR-CAP R-CHOP n: ITT -patienter 243 244 Progressionsfri överlevnad (CRI) a Händelser n (%) 133 (54,7%) 165 (67,6%) HRd (95% CI) = 0,63 (0,50, 0,79) p-värde Medianac (95% CI) (månader) 24,7 (19,8; 31,8) 14,4 (12; 16,9) Svarsfrekvens n: patienters utvärderbara svar 229 228 Totalt komplett svar (CR + CRu) hn (%) 122 (53,3%) 95 (41,7%) ORf (95% CI) = 1,688 (1,148, 2,481) p-valueg = 0,007 Totalt radiologiskt svar (CR + CRu + PR) i (%) 211 (92,1%) 204 (89,5%) ORf (95% CI) = 1,428 (0,749, 2,722) p-valueg = 0,275 a Baserat på den oberoende granskningskommitténs bedömning (endast av radiologiska undersökningar) b Uppskattningen av riskförhållande är baserad på Cox -modellen stratifierad av IPI -riskklass och sjukdomsstadium. c Baserat på Kaplan-Meier-metoden d Baserat på loggranktest stratifierat efter IPI -riskklass och sjukdomsstadium. e Mantel-Haenszel gemensam riskuppskattning användes för att konstruera de stratifierade tabellerna, med användning av IPI-riskklass och sjukdomsstadium som stratifieringsfaktorer. Ett oddskvot (OR)> 1 indikerar en fördel för VcR-CAP. f Inkluderar all CR + CRu, bekräftad av IRC med benmärg och LDH -utvärdering g P-värde beräknat med Cochran Mantel-Haenszel Chi-Squared-testet, med användning av IPI-riskklass och sjukdomsstadium som stratifieringsfaktorer. h Inkluderar alla CR + CRu + PR radiologiska IRC bekräftade oavsett bekräftande verifiering baserad på benmärg och LDHCR = fullständigt svar; CRu = obekräftat fullständigt svar; PR = partiellt svar; CI = konfidensintervall, HR = Hazard Ratio; OR = Odds Ratio ; ITT = Intent to Treat

Median PFS som bestämdes av utredaren var 30,7 månader i VcR-CAP-gruppen och 16,1 månader i R-CHOP-gruppen (Hazard Ratio [HR] = 0,51; p

Mediantiden för fullständigt svar var 42,1 månader i VcR-CAP-gruppen jämfört med 18 månader i R-CHOP-gruppen. Den totala svarstiden var 21,4 månader längre i VcR-CAP-gruppen (median 36,5 månader mot 15,1 månader i R-CHOP-gruppen). Vid en medianuppföljningstid på 40 månader var medianöverlevnaden (OS) till förmån för VcR-CAP (56,3 månader i R-CHOP-gruppen och uppnåddes inte i VcR-CAP-gruppen), (HR-uppskattning = 0,80; p = 0,173). Det fanns en trend mot förlängd övergripande överlevnad till förmån för VcR-CAP-gruppen; den uppskattade 4-åriga överlevnadsgraden var 53,9% i R-CHOP-gruppen och 64,4% i VcR-CAP-gruppen.

Patienter med tidigare behandlad lättkedjig (AL) amyloidos

En öppen, icke-randomiserad fas I / II-studie genomfördes för att bestämma säkerheten för VELCADE hos patienter med tidigare behandlad lättkedjig (AL) amyloidos. Inga nya säkerhetsproblem observerades under studien och i synnerhet ledde inte VELCADE till försämring av organskador (hjärta, njure och lever).

I en undersökande effektanalys för de två associerade doskohorterna rapporterades en svarsfrekvens på 67,3% (varav 28,6% fullständigt svar) i termer av hematologiskt svar (protein M), hos 49 utvärderbara patienter som behandlats med högsta tillåtna doser av 1,6 mg / m² en gång i veckan och 1,3 mg / m² två gånger i veckan. För de två associerade doskurserna var 1-års överlevnad 88, 1%.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har avstått från skyldigheten att lämna in resultaten av studier med VELCADE i alla undergrupper av den pediatriska populationen med multipelt myelom och mantelcelllymfom (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).

05.2 "Farmakokinetiska egenskaper -

Absorption

Efter intravenös bolusadministrering av 1,0 mg / m² och 1,3 mg / m² till 11 patienter med multipelt myelom och kreatininclearance -värden större än 50 ml / min var den genomsnittliga maximala plasmakoncentrationen av bortezomib vid första doser 57 och 112 ng / ml , respektive. Vid efterföljande doser varierade den genomsnittliga maximala plasmakoncentrationen från 67 till 106 ng / ml för dosen 1,0 mg / m² och mellan 89 och 120 ng / ml för dosen 1,3 mg / m².

Efter upprepad intravenös bolus eller subkutan injektion av en dos på 1,3 mg / m² hos patienter med multipelt myelom (n = 14 i intravenös grupp, n = 17 i subkutan grupp) var total systemisk läkemedelsexponering (AUClast) ekvivalent för subkutan och intravenösa administreringssätt. Cmax efter subkutan administrering (20,4 ng / ml) var lägre än intravenöst (223 ng / ml). Det geometriska medelförhållandet AUC var 0,99 och med 90% konfidensintervall var de 80,18% - 122,80%.

Distribution

Hos patienter med multipelt myelom varierade den genomsnittliga distributionsvolymen (Vd) för bortezomib från 1659 till 3294 l efter enkel eller upprepad intravenös dosering med 1,0 mg / m² eller 1,3 mg / m². Detta tyder på att bortezomib sprids i stor utsträckning i perifera vävnader. Vid ett bortezomib -koncentrationsintervall av 0,01 till 1,0 μg / ml, bindning till humana plasmaproteiner in vitro den stod i genomsnitt på 82,9%. Den plasmaproteinbundna fraktionen av bortezomib var inte koncentrationsberoende.

Biotransformation

Utbildning in vitro på humana levermikrosomer och på cytokrom P450 isoenzymer uttryckta av humant c-DNA indikerar att bortezomib huvudsakligen genomgår oxidativ metabolism via cytokrom P450, 3A4, 2C19 och 1A2 enzymer. Den huvudsakliga metaboliska vägen består av deboronering som leder till två deboronerade metaboliter som därefter hydroxyleras till olika metaboliter. De avboronerade metaboliterna av bortezomib är inaktiva som hämmare av 26S -proteasomen.

Eliminering

Den genomsnittliga eliminationshalveringstiden (t1 / 2) för bortezomib under flerdosbehandling varierar från 40 till 193 timmar. Bortezomib rensas snabbare efter den första dosen än vid följande doser. Den genomsnittliga totala clearance var 102 och 112 l / h efter den första dosen på 1,0 mg / m² respektive 1,3 mg / m² respektive mellan 15 och 32 l / h och mellan 18 och 32 l / h för efterföljande doser på 1,0 mg / m² respektive 1,3 mg / m².

Särskilda populationer

Leverinsufficiens

Effekten av leverinsufficiens på bortezomibs farmakokinetik studerades i en fas I -klinisk studie på 61 patienter med primära fasta tumörer med varierande grad av nedsatt leverfunktion och behandlades med doser av bortezomib inklusive mellan 0,5 och 1,3 mg / m².

Mild leverinsufficiens förändrade inte den dosnormaliserade AUC för bortezomib jämfört med den som ses hos patienter med normal leverfunktion. Docknormaliserade genomsnittliga AUC-värden ökade dock med cirka 60% hos patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion. En lägre startdos rekommenderas till patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion. Och sådana patienter bör övervakas noggrant (se avsnitt 4.2, tabell 6).

Njursvikt

En farmakokinetisk studie genomfördes på patienter med olika grader av nedsatt njurfunktion, som klassificerades med kreatininclearance (CrCL) -värden i följande grupper: Normal (CrCL ≥60 ml / min / 1,73 m², n = 12), Mild ( CrCL = 40-59 ml / min / 1,73 m², n = 10), måttlig (CrCL = 20-39 ml / min / 1,73 m², n = 9) och allvarlig (intravenös CrCL vid doser från 0,7 till 1,3 mg / m² två gånger i veckan. VELCADE -exponering (normaliserad dos AUC och Cmax) var liknande i alla patientgrupper (se avsnitt 4.2).

05.3 Prekliniska säkerhetsdata -

Vid koncentrationer

Bortezomib visade inte genotoxicitet i mutagenicitetstestet in vitro (Ames -test), inte heller i mikronukleustestet in vivo utförs på möss.

I utvecklingstoxicitetsstudier som utförts på råttor och kaniner visades embryofoetal mortalitet vid maternalt toxiska doser, men ingen embryofoetal toxicitet under den toxiska dosen hos modern. Fertilitetsstudier har inte utförts, men en utvärdering av reproduktionsvävnader har utförts i allmänna toxicitetsstudier. I sexmånadersstudien på råttor hittades degenerativa effekter på både testiklarna och äggstockarna. Det är därför troligt att bortezomib kan ha en potentiell effekt på manlig och kvinnlig fertilitet. Studier av perinatal och postnatal utveckling har inte genomförts.

Allmänna toxicitetsstudier gjorda av flera cykler på råttor och apor avslöjade att de viktigaste målorganen var: mag -tarmkanalen, vilket resulterade i kräkningar och / eller diarré; hematopoetiska och lymfatiska vävnader, vilket resulterar i cytopeni i perifert blod, atrofi av lymfvävnaden och hematopoetisk hypocellularitet i benmärgen; perifer neuropati (ses hos apor, möss och hundar) som påverkar de sensoriska nervernas axoner; och små förändringar i njuren. Efter avslutad behandling visade alla dessa målorgan delvis till fullständig återhämtning.

Baserat på djurstudier verkar bortezomibs passage över blod -hjärnbarriären vara begränsad och relevansen hos människor är okänd.

Kardiovaskulära säkerhetsfarmakologiska studier utförda på apor och hundar visar att intravenös administrering av mg / m2 doser 2 till 3 gånger den kliniskt rekommenderade dosen resulterar i ökad hjärtfrekvens, minskad hjärtkontraktilitet, hypotoni och död. Hos hundar kontrollerades minskad hjärtkontraktilitet och hypotoni genom akut behandling med positiva inotropa medel eller vasopressorer och en liten ökning av korrigerat QT -intervall observerades.

06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION -

06.1 Hjälpämnen -

Mannitol (E421)

Kväve

06.2 Inkompatibilitet "-

Detta läkemedel får inte blandas med andra produkter än de som nämns i avsnitt 6.6.

06.3 Giltighetstid "-

Oöppnad injektionsflaska

3 år.

Rekonstituerad lösning

Den beredda lösningen ska användas omedelbart efter beredning.

Om det inte används omedelbart är det användarens ansvar att följa villkoren och lagringstiderna för läkemedlet före användning.

Den rekonstituerade lösningens fysikaliska och kemiska stabilitet har dock påvisats i 8 timmar vid 25 ° C när den förvaras i originalflaskan och / eller i en spruta. Den totala lagringstiden för det färdigberedda läkemedlet före administrering bör inte överstiga 8 timmar.

06.4 Särskilda förvaringsanvisningar -

Förvaras vid en temperatur som inte överstiger 30 ° C.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen för att skydda läkemedlet från ljus.

Förvaringsförhållanden efter beredning av läkemedlet, se avsnitt 6.3.

06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll -

10 ml injektionsflaska av typ I -glas, med en grå bromobutylpropp och en aluminiumtätning, med en kungsblå kåpa innehåller 3,5 mg bortezomib.

Injektionsflaskan finns i en genomskinlig blister som består av en bricka med lock.

Varje förpackning innehåller 1 injektionsflaska för engångsbruk.

06.6 Anvisningar för användning och hantering -

Allmänna försiktighetsåtgärder

Bortezomib är ett cytotoxiskt medel. Därför bör särskild försiktighet iakttas vid hantering och beredning av VELCADE. Det rekommenderas att använda handskar och andra skyddskläder för att förhindra kontakt med huden.

Hanteringen av VELCADE måste ske med strikt efterlevnad av aseptiska tekniker på grund av frånvaro av konserveringsmedel.

Det har förekommit dödsfall efter oavsiktlig intratekal administrering av VELCADE. VELCADE 1 mg pulver till injektionsvätska, lösning är endast avsett för intravenös användning, medan VELCADE 3,5 mg pulver för injektionsvätska, lösning är avsett för intravenös eller subkutan användning VELCADE ska inte administreras intratekalt.

Instruktioner för beredning

VELCADE måste rekonstitueras av en vårdpersonal.

Intravenös injektion

Varje 10 ml injektionsflaska innehållande VELCADE 3,5 pulver till injektionsvätska, lösning måste rekonstitueras med 3,5 ml natriumklorid 9 mg / ml (0,9%) injektionsvätska, lösning. Upplösning av det frystorkade pulvret tar mindre än 2 minuter. Efter beredning innehåller varje ml lösning 1 mg bortezomib. Den rekonstituerade lösningen är klar och färglös, med ett slutligt pH mellan 4 och 7. Den färdigberedda lösningen bör inspekteras visuellt före administrering för att kontrollera eventuella partiklar eller missfärgning. I närvaro av partiklar eller färgförändring. lösningen ska inte användas och ska kasseras.

Subkutan injektion

Varje 10 ml injektionsflaska innehållande VELCADE 3,5 pulver till injektionsvätska, lösning måste rekonstitueras med 1,4 ml natriumklorid 9 mg / ml (0,9%) injektionsvätska, lösning. Upplösning av det frystorkade pulvret tar mindre än 2 minuter. Efter beredning innehåller varje ml lösning 2,5 mg bortezomib. Den rekonstituerade lösningen är klar och färglös, med ett slutligt pH mellan 4 och 7. Den beredda lösningen bör inspekteras visuellt före administrering för att kontrollera om det finns partiklar eller missfärgning. I närvaro av partiklar eller färgförändring. lösningen ska inte användas och ska kasseras.

Förfogande

VELCADE är endast för engångsbruk.

Oanvänd medicin och avfall från detta läkemedel ska kasseras i enlighet med lokala föreskrifter.

07.0 INNEHAVARE AV "MARKNADSFÖRINGANDE GODKÄNNANDE" -

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL N.V.

Turnhoutseweg, 30

B-2340 Beerse

Belgien

08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND -

EU/1/04/274/001

036559019

09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDE -

Datum för första godkännandet: 26 april 2004

Datum för den senaste förnyelsen av tillståndet: 26 april 2014

10.0 DATUM FÖR REVISION AV TEXTEN -

04/2015

11.0 FÖR RADIOParma, FULLSTÄNDIGA DATA OM INTERN STRÅLNINGSDOSIMETRI -

12.0 FÖR RADIODROGAR, YTTERLIGARE DETALJERADE INSTRUKTIONER OM EXTEMPORÄR FÖRBEREDELSE OCH KVALITETSKONTROLL -