Orsaken till Duchenne muskeldystrofi är mutationen av genen som kodar för dystrofin, ett protein som är viktigt för musklernas hälsa och funktion.
Duchenne muskeldystrofi börjar manifestera sig under de första åren av livet, vilket påverkar aktiviteten hos ledmusklerna i lemmarna; från och med nu försämras patienternas tillstånd sakta men gradvis: under barndomen tvingar det dem till rullstol och, mellan tonåren och början av vuxenlivet orsakar det de första hjärt- och andningsproblemen, vars utveckling kommer att vara den vanligaste dödsorsaken mot 30 års ålder.
Tyvärr finns det fortfarande inget botemedel mot Duchenne muskeldystrofi; de sjuka kan dock räkna med olika symtomatiska behandlingar som kan lindra symtomen och förlänga livslängden.
Kort påminnelse om genetik
Vad är DNA?
Innehållet i cellkärnan är DNA den biologiska makromolekylen som innehåller all information som är nödvändig för korrekt utveckling och funktion av cellerna hos de levande organismer där den finns.
Vad är kromosomer?
Kromosomer är de strukturella enheter i vilka DNA organiseras.
Varje cell hos en frisk människa innehåller 22 par autosomala (eller icke-sexuella) kromosomer och ett par könskromosomer (dessa är ett X och ett Y, hos män och två X-talet, hos kvinnor).
En kromosom av varje par av de 23 är från modern, medan den andra är från pappan.
Vad är gener?
Gener är korta sträckor (eller sekvenser) av DNA med en grundläggande biologisk betydelse: från dem härstammar faktiskt molekyler som är grundläggande för livet: proteiner.
För varje gen finns det två versioner, kallade alleler, som tillhör, den ena, till moderkromosomen och den andra till faderns kromosom.
Vad är en genetisk mutation?
Det är en "förändring av DNA -sekvensen som bildar en gen.
På grund av denna förändring är det resulterande proteinet antingen defekt eller helt frånvarande; i båda fallen kan effekterna vara skadliga både för cellens liv, där mutationen sker, och för organismen som helhet.
Duchenne muskeldystrofi: Vilka muskler påverkar det?
Duchenne muskeldystrofi påverkar först frivilliga muskler i nedre och övre extremiteterna som har en viss relation till bålen. Typiska mål för sjukdomen är därför: quadriceps, iliopsoas och skinkor, när det gäller de nedre extremiteterna, och deltoiderna, bröstkorgen, subscapularis, när det gäller de övre extremiteterna.
I ett senare skede sträcker sig DMD till andningsmusklerna och myokardiet, även om de inte exakt är frivilliga muskler.
Det bör noteras att de första musklerna som någonsin drabbats av Duchenne muskeldystrofi är de i nedre extremiteterna.
Epidemiologi: Hur vanlig är Duchennes muskeldystrofi?
För genetiska mekanismer som kommer att diskuteras senare påverkar Duchenne muskeldystrofi främst män och endast sällan kvinnor.
Enligt epidemiologiska data skulle en av 3500-6000 män födas med DMD.
Det finns olika former av muskeldystrofi; bland dessa är Duchennes vanligaste.
Visste du att ...
I Italien skulle det finnas cirka 2000 personer med Duchenne muskeldystrofi.
För ytterligare information: Typer av muskeldystrofi .Mutationen som är ansvarig för DMD resulterar i fullständig frånvaro av dystrofin.
Dystrofin
Dystrofin är ett protein som finns i cellerna som utgör muskelfibrerna. Den utför olika funktioner, särskilt:
- Det förenar muskelfiberns membran, kallat sarcolemma, till cellmembranet och den extracellulära matrisen.
- Det reglerar kalciumjonens rörelser inuti cellen (N.B: kalcium är ansvarigt för muskelsammandragning).
I avsaknad av dystrofin misslyckas därför dessa processer och muskelcellen genomgår dödlig oxidativ stress.
Duchenne muskeldystrofi: patogenesen
ShutterstockFrånvaron av dystrofin har olika konsekvenser:
- En överdriven inträngning av kalciumjon i sarcolemma uppstår. Denna händelse orsakar ett överdrivet inträde av vatten i mitokondrierna i muskelcellerna (myocyter), som "spricker".
- Plasmamembranen i muskelcellerna blir sköra och går lätt sönder.
Denna skörhet i membranen, förknippad med förlusten av mitokondrier, leder till cellnekros. - Händelserna som beskrivs ovan har en avgjort snabbare tid än de cellulära mekanismerna som är ansvariga för att reparera och ersätta komprometterade myocyter. Detta leder oundvikligen till en progressiv försämring av situationen.
- Att byta ut döda myocyter är bindväv (eller fibrotiska) vävnader och fettceller. Denna process belyses av den enda skenbara förstoringen av vissa muskler, en förstoring som experter definierar med termen pseudohypertrofi.
Duchenne muskeldystrofi: genetik
Duchenne muskeldystrofi är en sjukdom som följer ett X-kopplat recessivt arvsmönster:
- Kopplat till X -kromosomen det betyder att sjukdomen beror på mutationen av en gen som ligger på könskromosomen X;
- Recessiv det betyder att båda allelerna i den ansvariga genen måste muteras för att patologin ska vara manifest.
DMD påverkar främst det manliga könet av en mycket specifik genetisk anledning: mannen har bara en X -kromosom (den andra är en Y -kromosom), följaktligen berövar mutationen av en gen som finns i den hela organismen det kodade proteinet. Från samma gen; kvinnan har å andra sidan två X -kromosomer och i närvaro av genetiska sjukdomar med recessiv nedärvning är mutationen av endast en av dem inte tillräcklig för att bestämma patologin (den friska kromosomen kompenserar för bristerna i en muterad).
För att en kvinna ska drabbas av Duchennes muskeldystrofi måste båda X -kromosomerna vara muterade i dystrofingenen: detta är en sällsynt, men inte omöjlig, omständighet som ses hos ungefär en av 50 000 kvinnor.
Faktum är att det bör noteras att av en rad komplexa genetiska skäl, som inte beskrivs här, kan DMD också förekomma hos vissa kvinnor med endast en muterad X -kromosom.
Duchenne muskeldystrofi: arv och överföring
ShutterstockDuchenne muskeldystrofi kan vara en ärftlig sjukdom; en genetisk sjukdom är ett tillstånd på grund av mutationer som förts vidare från en av föräldrarna (eller till och med båda).
I de flesta fall utlöses ärftlig DMD av "mötet mellan en frisk man och en kvinna som är en frisk bärare av sjukdomen. En mutation i den gen som kodar för dystrofin.
I en sådan situation kan bara manliga barn vara sjuka; döttrarna kan å andra sidan bara vara friska bärare av sjukdomen.
Allt detta inträffar av den anledning som förklarats ovan, avseende det olika antalet X -kromosomer som finns i de två könen.
Här är mer detaljerat vad som kan hända när en frisk man och en frisk kvinna med DMD blir barn:
- DE söner de har 50% chans att vara sjuka eller friska. De är sjuka om de ärver den muterade X -kromosomen från sin mamma, medan de är friska om de ärver X -kromosomen utan mutationer från sin mamma.
- De döttrar har 50% chans att vara frisk eller en frisk bärare av sjukdomen. De är friska om de ärver den friska X -kromosomen från modern, medan de är friska bärare om de får det muterade Xet från modern.
Som framgår spelar modern alltid en nyckelroll i situationen som undersöks, både med söner och döttrar.
Det bör noteras att ärftlig Duchenne muskeldystrofi också kan vara resultatet av mötet mellan en sjuk man och en frisk kvinna som är bärare av sjukdomen.
I denna enstaka omständighet har manliga barn fortsatt 50% chans att vara friska eller sjuka (av samma skäl som i föregående fall), medan kvinnliga döttrar kan vara friska bärare av sjukdomen eller sjuka (med hänsyn till det från deras pappadöttrar ärver alltid det muterade X, de är sjuka om de också får moderns muterade X -kromosom).
Jämfört med det första analyserade fallet är denna andra situation avgjort sällsyntare, bevis på detta är att en kvinna av 50 000 är född med DMA.
Förvärvad Duchenne muskeldystrofi
Även om det är mycket sällsynt kan Duchenne muskeldystrofi också vara ett tillstånd som utvecklats strax efter befruktningen, under embryonal utveckling, som ett resultat av en spontan mutation.
I det här fallet talar vi om förvärvad Duchenne muskeldystrofi.
I förvärvade former av DMD är föräldrarna både friska och mutationshändelsen är helt obegriplig.
och att springa; därefter kämpar han också för att röra armar och nacke.
Mellan tonåren och början av vuxenlivet går svagheten vidare och påverkar nästan alla muskler, inklusive de ofrivilliga som ansvarar för andningen och myokardiet.
Det bör noteras att vissa patienter också utvecklar kognitiva underskott och beteendestörningar under sjukdomsförloppet.
För mer information: Symtom på muskeldystrofi hos DuchenneDuchenne muskeldystrofi: motoriska symptom
De karakteristiska motoriska manifestationerna av Duchenne muskeldystrofi är:
- Fördröjning av de första stegen (N.B: det kan också förekomma hos friska barn);
- Svårighet att gå, springa, hoppa och klättra i trappor på grund av svaghet i musklerna i underbenen;
- Promenaden är svängande, liknande den för en "gås" (vaggande eller lutande gång);
- Hypostheni i musklerna i de övre extremiteterna och nacken;
- Svårigheter att resa sig från marken. Patienten "klättrar" på sig själv, stöder sina övre extremiteter och knän (Gowers tecken);
- Förstoring av kalvarna, på grund av ett fenomen som redan nämnts kallat pseudohypertrofi;
- Ländryggskolios och hyperlordos på grund av försvagningen av höftböjarmusklerna;
- Kontrakturer på grund av långvarig orörlighet följt av ledstörningar.
Mellan slutet av barndomen och början av puberteten är de motoriska svårigheterna som påverkar underbenen sådana att de tvingar patienten att använda rullstol.
Vanligtvis, vid 21 års ålder, är DMD -patienten förlamad från nacken och neråt.
Duchenne muskeldystrofi: kognitiva symptom
Som förväntat utvecklar vissa DMD -patienter kognitiva underskott och beteendestörningar över tid.
Dessa tillstånd inkluderar till exempel dyslexi, ADHD (uppmärksamhetsbrist hyperaktivitetsstörning) och kortvariga minnesunderskott.
Duchenne muskeldystrofi: komplikationer
Vanligtvis börjar i tonåren eller sen tonår, sträcker sig Duchenne muskeldystrofi till hjärtmusklerna (myokard), vilket resulterar i en form av utvidgad kardiomyopati.
Därefter involverar sjukdomen också de ofrivilliga andningsmusklerna (membran och interkostala muskler) och musklerna som är ansvariga för att tugga; denna ytterligare försämring, till en början, disponerar bara för luftvägsinfektioner (t.ex. lunginflammation) och orsakar senare andningssvikt.
Det bör noteras att under tiden uppstår även osteoporos (på grund av påtvingad orörlighet) och gastrointestinala problem (förstoppning) relaterade till förlust av funktion hos tarmens släta muskler.
Kardiomyopati och andningsproblem utvecklas till dödsfall: vanligtvis sker död i patienter med Duchenne muskeldystrofi på grund av hjärt-respiratoriska komplikationer.
Dödsåldern för de flesta patienter är cirka 30 år.
(fysisk undersökning);Kreatinkinasmätning
Blodet innehåller ett enzym, kreatinkinas (CK eller CPK).
Patienter med DMD har visat sig ha mycket höga doser kreatinkinas, 10 till 100 gånger högre än normalt.
Mätningen av blodkreatinkinasnivåer är användbar för att identifiera ett onormalt tillstånd som påverkar musklerna, men det är inte särskilt specifikt: förutom DMD orsakar faktiskt flera andra tillstånd en signifikant ökning av CK.
Muskelbiopsi
Muskelbiopsi är vanligtvis nästa steg efter kreatinkinas -testet. Analysen av ett prov av muskelvävnad gör det faktiskt möjligt att studera cellerna som består av det, för att utvärdera muskelfibrernas tillstånd och för att kvantifiera nivåerna av dystrofin.
Avlägsnandet av en muskelbit innebär en liten operation under lokalbedövning.
Muskelbiopsi hos en patient med DMD: resultaten av analyserna
- Fullständig frånvaro av dystrofin (låga nivåer kännetecknar andra former av muskeldystrofi).
- Förekomst av fibro-fettvävnad, istället för muskler (tecken på pseudohypertrofi).
- Muskelfibrer degenererar.
Elektromyografi
Elektromyografi är ett diagnostiskt förfarande som syftar till att bedöma hälsan hos musklerna och perifera nerver som styr deras aktivitet.
Baserat på användning av elektroder, nålelektroder och ett instrument som kallas en elektromyograf, tillåter detta test oss att analysera muskelaktivitet som svar på nervstimuli.
Hos personer med Duchenne muskeldystrofi visar elektromyografi att musklerna inte reagerar på nervimpulser som vid normala förhållanden.
Elektromyografi hjälper till att diagnostisera DMD eftersom den skiljer patologier på grund av muskeldysfunktioner (såsom muskeldystrofier) från sjukdomar av nervöst ursprung som har återverkningar på muskeln (t.ex. motorneuronsjukdomar).
Genetiskt test
Den genetiska analysen av en individs kromosomprofil gör det möjligt att identifiera eventuella genetiska mutationer som påverkar kromosomerna.
Det genetiska testet av den kromosomala profilen är vanligtvis den diagnostiska undersökningen som bekräftar förekomst eller frånvaro av Duchennes muskeldystrofi.
Genetisk utvärdering kan utföras inte bara i den postnatala fasen (efter födseln), utan också före födseln (prenatal).
För ett postnatalt test är ett blodprov och efterföljande analys av blodprovet tillräckligt; för ett prenatal test, å andra sidan, finns det två möjligheter: foster -DNA (som har en liten felmarginal) och analys av ett prov av fostervatten som tas genom fostervatten eller CVS (liten risk för abort).
Sjukgymnastik, motoraktivitet och ortopediska hjälpmedel
Sjukgymnastik och regelbunden motorisk aktivitet är avgörande för att bromsa atrofi och försvagning av musklerna.
Att uppmuntra patienten att röra sig, uppenbarligen så långt som möjligt, tjänar till att tona musklerna och förebygga (eller åtminstone skjuta upp) vissa komplikationer; fysisk träning motsätter sig faktiskt osteoporos, förstoppning och skolios.
Konstant sjukgymnastik, postural utbildning och användning av ortopediska hjälpmedel bevarar, åtminstone delvis, rörlighet i leder, senor och muskler.
Kom ihåg det ...
När funktionen hos musklerna i underbenen är helt komprometterad är patienten med DMD begränsad till en rullstol.
I närvaro av DMD kan intag av kortikosteroider hjälpa till att upprätthålla patientens muskelmassa och styrka.
Kortikosteroider som vanligtvis används hos patienter med Duchenne muskeldystrofi inkluderar prednisolon och deflazacort.
Behandling och förebyggande av komplikationer
När DMD komplicerar hälsan i hjärtat och andningsmusklerna kräver patienten läkemedel för att kontrollera utvidgad kardiomyopati, en bärbar andningsanordning för mekanisk ventilation och ibland en pacemaker.
Vidare, alltid när sjukdomen har nått detta stadium, rekommenderar läkare att skaffa sig influensavaccin och pneumokockvaccin, för att förhindra de vanligaste luftvägsinfektionerna för DMD -patienter.
I närvaro av svår skolios krävs kirurgi; Detsamma gäller när tuggfunktionen är helt nedsatt (gastrostomi).
Vacciner:
- Anti-influensa
- Anti-pneumokock
Periodiska kontroller:
- Lungfunktionstest
- Syrehalten i blodet.
Läkemedel för behandling av kardiomyopati:
- Betablockerare;
- Diuretika;
- ACE -hämmare.
Periodiska kontroller:
- Elektrokardiogram;
- Ekokardiogram;
- Ultraljud.
Mediciner:
- Laxermedel mot förstoppning.
Kirurgi:
- Gastrostomi, för patienter med tugg- och sväljsvårigheter.
För att göra dina ben "starkare":
- Administrering av D -vitamin och kalcium;
- Exponering för solljus.
Kirurgi:
- Höftböjare tenotomi;
- Speciellt sträckning av senorna. den där achilleon
Godkända läkemedel för Duchenne muskeldystrofi
- År 2014 godkände EMA (European Medicines Agency) Ataluren, ett läkemedel som har visat sig förbättra symtomen hos patienter med cystisk fibros och Duchenne muskeldystrofi.
Det bör noteras att effekterna av Ataluren hos DMD -patienten bara märks när patienten fortfarande kan gå.
Ataluren är inte precis ett godkänt läkemedel mot Duchenne muskeldystrofi. - 2016, i USA, FDA (Food and Drug Administration) godkände det första specifika läkemedlet mot Duchenne muskeldystrofi: det är Exondys 51, även känt som eteplirsen.
Detta läkemedel verkar kunna främja produktionen av dystrofin och därmed motsätta sig sjukdomsförloppet.
Exondys 51 är endast indicerat för användning hos patienter med en form av DMD som kännetecknas av en "förändring" av exon 51 i dystrofingenen, vilket påverkar 13% av de totala fallen av Duchenne -muskeldystrofi. - Under 2019 respektive 2020 godkände FDA Vyondys 53 (golodirsen) och Viltepso (viltolarsen), två specifika läkemedel för behandling av Duchenne muskeldystrofi.
Dessa läkemedel är endast indicerade för användning hos patienter med en form av DMD som kännetecknas av en "förändring" av exon 53 i dystrofingenen, vilket påverkar 8% av de totala fallen av Duchenne -muskeldystrofi.