Aktiva ingredienser: Metformin, Vildagliptin
Eucreas 50 mg / 850 mg filmdragerade tabletter
Eucreas förpackningsinsatser är tillgängliga för förpackningsstorlekar:- Eucreas 50 mg / 850 mg filmdragerade tabletter
- Eucreas 50 mg / 1000 mg filmdragerade tabletter
Varför används Eucreas? Vad är det för?
De aktiva substanserna i Eucreas, vildagliptin och metformin, tillhör en grupp läkemedel som kallas 'orala antidiabetika'.
Eucreas används för att behandla vuxna patienter med diabetes typ 2. Denna typ av diabetes är också känd som icke-insulinberoende diabetes mellitus.
Typ 2 -diabetes utvecklas när kroppen inte producerar tillräckligt med insulin, eller om insulinet som kroppen producerar inte fungerar som det ska. Det kan också utvecklas när kroppen producerar för mycket glukagon.
Både insulin och glukagon produceras i bukspottkörteln. Insulin hjälper till att sänka blodsockernivån, särskilt efter måltider. Glukagon stimulerar levern att producera socker, vilket får blodsockernivån att stiga.
Hur Eucreas fungerar
Både aktiva substanser, vildagliptin och metformin, hjälper till att kontrollera blodsockernivån. Ämnet vildagliptin verkar genom att bukspottkörteln producerar mer insulin och mindre glukagon. Ämnet metformin fungerar genom att hjälpa kroppen att bättre använda insulin.
Detta läkemedel har visat sig minska blodsockret. Detta kan hjälpa till att förhindra komplikationer av din diabetes.
Kontraindikationer När Eucreas inte ska användas
Ta inte Eucreas
- om du är allergisk mot vildagliptin, metformin eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt 6). Om du tror att du kan vara allergisk mot något av dessa ämnen, tala med din läkare innan du tar Eucreas.
- om du har eller har lidit av allvarliga komplikationer av diabetes, till exempel diabetisk ketoacidos (en komplikation av diabetes med snabb viktminskning, illamående och / eller kräkningar) eller diabetisk koma.
- om du nyligen har haft en hjärtinfarkt eller om du har hjärtsvikt eller allvarliga cirkulationsproblem eller andningssvårigheter som kan vara ett tecken på hjärtproblem.
- om du har njurproblem.
- om du har en allvarlig infektion eller är kraftigt uttorkad (din kropp har tappat mycket vatten).
- om du ska genomgå en röntgenundersökning med ett kontrastmedel (en särskild typ av röntgen som innebär användning av ett färgämne för injektion). Se även informationen i avsnittet "Varningar och försiktighetsåtgärder". .
- om du har leverproblem.
- om du dricker för mycket alkohol (oavsett om du gör det dagligen eller bara ibland).
- om du ammar (se även "Graviditet och amning").
Försiktighetsåtgärder vid användning Vad du behöver veta innan du tar Eucreas
Sluta ta detta läkemedel och berätta för din läkare om du utvecklar ett eller flera av följande symtom, som kan vara kopplade till ett tillstånd som kallas 'mjölksyraacidos':
- känner sig kall eller dålig
- muskelsmärta
- allvarligt illamående eller kräkningar
- smärta i magen eller omgivande områden (buksmärtor)
- sömnighet eller yrsel
- snabb andning
Eucreas är inte ett substitut för insulin. Därför bör Eucreas inte ordineras till dig för behandling av typ 1 -diabetes.
Tala med din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska med diabetes innan du tar Eucreas om du har eller har haft bukspottskörteln.
Tala med din läkare, apotekspersonal eller diabetessköterska innan du tar Eucreas om du tar ett läkemedel mot diabetes som kallas sulfonylurea. Om du tar det tillsammans med Eucreas kan din läkare vilja minska din dos sulfonylurea för att undvika lågt blodsocker (hypoglykemi).
Om du tidigare har tagit vildagliptin men var tvungen att sluta på grund av leversjukdom, ska du inte ta detta läkemedel.
Hudskador är en vanlig komplikation av diabetes. Du rekommenderas att följa rekommendationerna för hud- och fotvård från din läkare eller sjuksköterska. Du bör också vara särskilt uppmärksam på bildandet av nya blåsor eller sår när du tar Eucreas. Om detta händer bör du omedelbart kontakta läkare.
Om du har slutat använda Eucreas för operation (du måste sluta minst 48 timmar före en planerad operation under narkos och efter operationen får du inte börja om förrän minst 48 timmar har gått) eller för en röntgen som kräver användning av ett injicerbart färgämne, tala med din läkare innan du återupptar behandlingen med Eucreas.
Innan behandling påbörjas med Eucreas kommer en undersökning att genomföras för att utvärdera leverns funktion, som kommer att upprepas var tredje månad under det första behandlingsåret och regelbundet därefter. Detta för att upptäcka tecken på ökade leverenzymer så snart som möjligt.
Minst en gång om året kommer din läkare att kontrollera att dina njurar fungerar som de ska. Din läkare kommer regelbundet att kontrollera ditt blod- och urinsockerinnehåll.
Äldre patienter som tar Eucreas bör få sin njurfunktion kontrollerad regelbundet. Kontroller bör ske oftare hos patienter med njurproblem.
Barn och ungdomar
Användning av Eucreas hos barn och ungdomar upp till 18 år rekommenderas inte.
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan ändra effekten av Eucreas
Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel. Detta är särskilt viktigt om du redan tar andra läkemedel som används för att behandla hjärtsjukdomar eller problem relaterade till blodsocker, njur- eller blodtrycksproblem, till exempel läkemedel som innehåller:
- glukokortikoider, vanligtvis används för att behandla inflammation
- beta-2-agonister, vanligtvis används för att behandla andningsbesvär
- andra läkemedel som används för att behandla diabetes
- diuretika
- ACE -hämmare, vanligtvis används för att behandla högt blodtryck
- vissa läkemedel som påverkar sköldkörteln
- vissa läkemedel som påverkar nervsystemet
Eucreas med alkohol
Undvik alkohol medan du tar Eucreas eftersom alkohol kan öka risken för mjölksyraacidos (se även avsnittet "Möjliga biverkningar").
Varningar Det är viktigt att veta att:
Graviditet och amning
- Tala om för din läkare om du är gravid, om du tror att du kan vara gravid eller om du planerar att bli gravid. Din läkare kommer att diskutera med dig de potentiella riskerna med att ta Eucreas under graviditeten.
- Använd inte Eucreas om du är gravid eller ammar (se även "Ta inte Eucreas"). Fråga din läkare eller apotekspersonal om råd innan du tar något läkemedel.
Köra och använda maskiner
Om du känner dig yr när du tar Eucreas ska du inte köra bil eller använda maskiner.
Dos, metod och administreringstid Hur man använder Eucreas: Dosering
Mängden Eucreas som måste tas varierar beroende på individuella förhållanden. Din läkare kommer att berätta exakt vilken dos du ska ta.
Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Kontakta din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.
Den rekommenderade dosen är en 50 mg / 850 mg eller 50 mg / 1000 mg filmdragerad tablett som tas två gånger dagligen.
Om du har njurproblem kan din läkare ordinera en lägre dos åt dig. Din läkare kan ordinera en lägre dos även om du tar ett diabetesläkemedel som kallas sulfonylurea.
Din läkare kan ordinera detta läkemedel ensamt eller tillsammans med vissa läkemedel som sänker blodsockernivån.
När och hur man tar Eucreas
- Ta tabletterna hela med ett glas vatten.
- Ta den ena tabletten på morgonen och den andra på kvällen, med mat eller omedelbart efter att ha ätit. Ta tabletten omedelbart efter att ha ätit minskar risken för magbesvär.
Fortsätt att följa alla kostråd som din läkare har gett dig, särskilt om du följer en diet för diabeteskontroll, bör du fortsätta med detta medan du tar Eucreas.
Om du har glömt att ta Eucreas
Om du glömmer att ta en tablett, ta den med din nästa måltid, såvida du inte behöver ta en. Ta inte en dubbel dos (två tabletter tillsammans) för att kompensera för en glömd tablett.
Om du slutar att ta Eucreas
Fortsätt att ta detta läkemedel så länge din läkare föreskriver det så att du kan fortsätta att övervaka ditt blodsocker. Sluta inte ta Eucreas om inte din läkare säger till dig det. Fråga din läkare om du har några frågor om hur länge du ska ta detta läkemedel.
Om du har ytterligare frågor om användningen av detta läkemedel, fråga din läkare, apotekspersonal eller diabetessköterska.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Eucreas
Om du tar för många Eucreas -tabletter eller om någon annan tar dina tabletter, tala omedelbart med din läkare eller apotekspersonal.Läkarvård kan krävas. Om du behöver gå till en läkare eller ett sjukhus, ta med dig förpackningen och denna bipacksedel.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Eucreas
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
Vissa symptom kräver omedelbar läkarvård
Du måste sluta ta Eucreas och kontakta din läkare omedelbart om någon av följande biverkningar uppstår:
- Angiedema (sällsynt: kan drabba upp till 1 av 1000 personer): symtom inkluderar svullnad i ansikte, tunga eller svalg, svårigheter att svälja, andningssvårigheter, plötsliga utslag eller nässelfeber, vilket kan indikera en reaktion som kallas "angioödem".
- Leversjukdom (hepatit) (sällsynt): Symtomen inkluderar gul hud och ögon, illamående, aptitlöshet eller mörkfärgad urin, vilket kan indikera leversjukdom (hepatit).
- Inflammation i bukspottkörteln (pankreatit) (frekvens ej känd). Symtomen inkluderar svår och ihållande smärta i buken (magområdet) som kan sträcka sig till ryggen, liksom illamående och kräkningar.
Andra biverkningar
Vissa patienter har upplevt följande biverkningar när de tog Eucreas:
- Mycket vanliga (kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer): illamående, kräkningar, diarré, ont i magen eller omgivande områden (buksmärtor), aptitlöshet.
- Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer): yrsel, huvudvärk, tvekan som inte kan kontrolleras, metallisk smak, låga blodsockernivåer.
- Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer): ledvärk, trötthet, förstoppning, svullnad i händer, anklar eller fötter (ödem).
- Mycket sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 personer): halsont, rinnande näsa, feber; tecken på en hög nivå av mjölksyra i blodet (känd som mjölksyraacidos) såsom sömnighet eller yrsel, kraftigt illamående eller kräkningar, buksmärtor, oregelbunden hjärtslag eller snabb och djup andning; rodnad i huden, klåda; minskade nivåer av vitamin B12 (blekhet, trötthet, psykiska symptom som förvirring eller minnesproblem).
Vissa patienter har upplevt följande biverkningar när de tog Eucreas och en sulfonylurea:
- Vanliga: yrsel, darrningar, svaghet, lågt blodsocker, kraftig svettning.
Vissa patienter har upplevt följande biverkningar när de tog Eucreas och insulin:
- Vanliga: huvudvärk, frossa, illamående, låga blodsockernivåer, halsbränna.
- Mindre vanliga: diarré, flatulens.
Följande biverkningar har också rapporterats under marknadsföringen av detta läkemedel.
- Okänd frekvens (kan inte beräknas utifrån tillgängliga data): kliande utslag, inflammation i bukspottkörteln, lokal hudskalning eller blåsor, muskelsmärta.
Rapportering av biverkningar
Om du får några biverkningar, tala med din läkare, apotekspersonal eller diabetessjuksköterska. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet som anges i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar du kan hjälpa till att ge mer information om säkerheten för detta läkemedel.
Giltighetstid och lagring
- Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
- Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatumet som står på blister och kartong efter "EXP" / "EXP". Utgångsdatumet avser den sista dagen i månaden.
- Förvaras vid högst 30 ° C.
- Förvara i originalförpackningen (blister) för att skydda läkemedlet från fukt.
Deadline "> Annan information
Vad Eucreas innehåller
- De aktiva substanserna är vildagliptin och metforminhydroklorid.
- Varje Eucreas 50 mg / 850 mg filmdragerad tablett innehåller 50 mg vildagliptin och 850 mg metforminhydroklorid (motsvarande 660 mg metformin).
- Varje Eucreas 50 mg / 1000 mg filmdragerad tablett innehåller 50 mg vildagliptin och 1000 mg metforminhydroklorid (motsvarande 780 mg metformin).
- Övriga innehållsämnen är: hydroxipropylcellulosa, magnesiumstearat, hypromellos, titandioxid (E 171), gul järnoxid (E 172), makrogol 4000 och talk.
Hur Eucreas ser ut och förpackningens innehåll
Eucreas 50 mg / 850 mg filmdragerade tabletter är gula, ovala, med "NVR" på ena sidan och "SEH" på den andra.
Eucreas 50 mg / 1000 mg filmdragerade tabletter är mörkgula, ovala, med "NVR" på ena sidan och "FLO" på den andra.
Eucreas finns i förpackningar innehållande 10, 30, 60, 120, 180 eller 360 filmdragerade tabletter och i multipelförpackningar innehållande 120 (2x60), 180 (3x60) eller 360 (6x60) filmdragerade tabletter.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs i ditt land.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN -
EUCREAS 50 mg / 850 mg tabletter belagda med film
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING -
Varje filmdragerad tablett innehåller 50 mg vildagliptin och 850 mg metforminhydroklorid (motsvarande 660 mg metformin).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM -
Filmdragerad tablett.
Oval, gul, filmdragerad tablett med fasad kant präglad med bokstäverna "NVR" på ena sidan och "SEH" på den andra.
04.0 KLINISK INFORMATION -
04.1 Terapeutiska indikationer -
Eucreas är indicerat för behandling av typ 2 -diabetes mellitus:
- Eucreas är indicerat för behandling av vuxna patienter som inte kan uppnå tillräcklig glykemisk kontroll med den högsta tolererade dosen oralt metformin enbart eller som redan är på en kombination av vildagliptin och metformin ges som separata tabletter.
- Eucreas är indicerat i kombination med en sulfonylurea (trippelkombinationsterapi) som ett tillägg till kost och träning hos vuxna patienter som är otillräckligt kontrollerade med metformin och en sulfonylurea.
- Eucreas är indicerat för trippelkombinationsterapi med insulin som ett tillägg till kost och träning för att förbättra glykemisk kontroll hos vuxna patienter för vilka stabil dos insulin och metformin ensam inte ger tillräcklig glykemisk kontroll.
04.2 Dosering och administreringssätt -
Dosering
Vuxna med normal njurfunktion (GFR ≥ 90 ml / min)
Dosen antihyperglykemisk behandling med Eucreas bör individualiseras baserat på patientens nuvarande behandling, effekt och tolerans utan att överskrida den maximala rekommenderade dagliga dosen på 100 mg vildagliptin. Eucreas kan startas med antingen 50 mg / 850 mg tabletten eller 50 mg / 1000 mg tabletten två gånger om dagen, en tablett på morgonen och den andra på kvällen.
- För patienter som är otillräckligt kontrollerade på den högsta tolererade dosen metformin som monoterapi:
Startdosen av Eucreas bör ge vildagliptin 50 mg två gånger dagligen (100 mg total daglig dos) plus metformindosen som redan används.
- För patienter som byter från samtidig administrering av vildagliptin och metformin som separata tabletter:
Eucreas bör startas med dosen vildagliptin och metformin som redan används.
- För patienter som är otillräckligt kontrollerade med den dubbla kombinationen av metformin och en sulfonylurea:
Eucreas -doser bör ge vildagliptin 50 mg två gånger dagligen (100 mg total daglig dos) och dosen metformin liknande den dos som redan används. När Eucreas används i kombination med en sulfonureid kan en lägre dos sulfonylurea övervägas för att minska risken för hypoglykemi.
- För patienter som är otillräckligt kontrollerade på dubbelkombinationsterapi med insulin och maximal tolererad dos av metformin:
Eucreas -dosen ska ge 50 mg vildagliptin två gånger dagligen (100 mg total daglig dos) och en dos metformin som liknar den dos som redan används.
Säkerheten och effekten av vildagliptin och metformin som oral trippelbehandling i kombination med tiazolidindion har inte fastställts.
Särskilda populationer
Äldre (≥ 65 år)
Eftersom metformin utsöndras via njurarna och äldre patienter har en tendens att ha nedsatt njurfunktion (glomerulär filtrationshastighet, GFR), bör njurfunktionen hos äldre patienter som tar Eucreas övervakas regelbundet (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Nedsatt njurfunktion
GFR bör utvärderas innan behandling med metformininnehållande läkemedel påbörjas och minst årligen därefter. Hos patienter med ökad risk för ytterligare progression av nedsatt njurfunktion och hos äldre ska njurfunktionen utvärderas oftare, t ex var 3-6 månader .
Den maximala dagliga metformindosen bör helst delas upp i 2-3 dagliga doser. Faktorer som kan öka risken för mjölksyraacidos (se avsnitt 4.4) bör ses över innan man börjar påbörja metforminbehandling hos patienter med GFR
Om en tillräcklig styrka för Eucreas inte är tillgänglig bör de enskilda monokomponenterna användas istället för den fasta doskombinationen.
Nedsatt leverfunktion
Eucreas ska inte användas till patienter med nedsatt leverfunktion, inklusive patienter som har alaninaminotransferas (ALAT) eller aspartataminotransferas (ASAT)> 3x övre normalgräns (ULN) före behandling (se avsnitt 4.3, 4.4 och 4.8).
Pediatrisk population
Användning av Eucreas rekommenderas inte till barn och ungdomar (
Administreringssätt
Oral användning.
Att ta Eucreas med mat eller omedelbart efter en måltid kan minska de gastrointestinala symtomen i samband med metformin (se även avsnitt 5.2).
04.3 Kontraindikationer -
• Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
• Varje typ av akut metabolisk acidos (som laktacidos, diabetisk ketoacidos)
• Diabetisk pre-koma
• Allvarlig njurinsufficiens (GFR
• Akuta tillstånd som kan förändra njurfunktionen, t.ex.
• uttorkning,
• svår infektion,
• chock,
• intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel (se avsnitt 4.4).
• Akuta eller kroniska tillstånd som kan orsaka vävnadshypoxi, t.ex.
• hjärt- eller andningssvikt,
• nyligen hjärtinfarkt,
• chock.
• Nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2, 4.4 och 4.8).
• Akut alkoholförgiftning, alkoholism.
• Amning (se avsnitt 4.6).
04.4 Varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning -
Allmän
Eucreas är inte ett substitut för insulin hos insulinberoende patienter och ska inte användas till patienter med typ 1 -diabetes.
Mjölksyra
Laktacidos, en mycket sällsynt men allvarlig metabolisk komplikation, förekommer oftare på grund av akut försämring av njurfunktionen eller kardiorespiratorisk sjukdom eller sepsis Ackumulering av metformin sker med akut försämring av njurfunktionen och ökar risken för laktacidos.
Vid uttorkning (svår diarré eller kräkningar, feber eller minskat vätskeintag) ska administrering av metformin tillfälligt avbrytas och patienten rådas att konsultera en sjukvårdspersonal.
Försiktighet bör iakttas vid initiering av behandling med läkemedel som akut kan försämra njurfunktionen (t.ex. antihypertensiva, diuretika och NSAID) hos patienter som behandlas med metformin. Andra riskfaktorer för mjölksyraacidos är överdriven alkoholkonsumtion, nedsatt leverfunktion, dåligt kontrollerad diabetes, ketos , långvarig fasta och andra tillstånd i samband med hypoxi, samt samtidig användning av läkemedel som kan orsaka mjölksyraacidos (se avsnitt 4.3 och 4.5).
Patienter och / eller vårdgivare bör informeras om risken för mjölksyraacidos. Laktacidos kännetecknas av acidotisk dyspné, buksmärtor, muskelkramper, asteni och hypotermi följt av koma. Vid misstanke om symptom ska patienten sluta ta metformin och omedelbart söka läkarvård. Diagnostiska laboratoriefynd är minskat blod -pH (plasmalaktat (> 5 mmol / L) och ökat anjongap och laktat / pyruvatförhållande.
Administrering av joderade kontrastmedel
Intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel kan leda till kontrastinducerad nefropati. Detta orsakar ackumulering av metformin och ökar risken för mjölksyraacidos.Metformin administrering ska avbrytas före eller vid tidpunkten för bildbehandling och bör inte återupptas förrän minst 48 timmar har gått efter undersökningen. Förutsatt att njurfunktionen har återupptagits utvärderat och befunnits vara stabilt (se avsnitt 4.2 och 4.5.)
Njurfunktion
GFR bör bedömas innan behandling påbörjas och därefter med jämna mellanrum (se avsnitt 4.2). Metformin är kontraindicerat hos patienter med GFR
Nedsatt leverfunktion
Patienter med nedsatt leverfunktion, inklusive patienter med ALAT eller ASAT> 3x ULN före behandling, ska inte behandlas med Eucreas (se avsnitt 4.2, 4.4 och 4.8).
Kontroll av leverenzymer
Sällsynta fall av leversvikt (inklusive hepatit) har rapporterats med vildagliptin. I dessa fall var patienterna i allmänhet asymtomatiska utan kliniska konsekvenser och leverfunktionstester återgick till det normala efter att behandlingen avbrutits. Leverfunktionstester bör utföras innan behandling med Eucreas påbörjas för att veta patientens basvärde. Under behandling med Eucreas ska leverfunktionen kontrolleras var tredje månad under det första behandlingsåret och regelbundet därefter. Patienter som utvecklar förhöjda transaminasnivåer bör kontrolleras med en andra leverfunktionsbedömning för att bekräfta resultaten och sedan följas upp med frekventa leverfunktionstester tills avvikelserna återgår till det normala. Om förhöjningen av ASAT eller ALAT kvarstår vid 3 gånger ULN eller högre, rekommenderas att Eucreas avbryts. Patienter som utvecklar gulsot eller andra tecken som tyder på nedsatt leverfunktion bör avbryta Eucreas -behandlingen.
Efter avslutad behandling med Eucreas och normalisering av leverfunktionsparametrar ska Eucreas -behandlingen inte startas om.
Hudsjukdomar
I icke-kliniska toxikologiska studier har hudskador, inklusive vesiklar och sår, på apornas extremiteter rapporterats med vildagliptin (se avsnitt 5.3). Även om en "ökad förekomst av hudskador" inte observerades i kliniska prövningar, fanns det begränsad erfarenhet av patienter med diabetiska hudkomplikationer. Dessutom har det efter marknadsföring rapporterats om bulliga och exfoliativa hudskador.I enlighet med rutinmässig vård av diabetespatienten rekommenderas därför övervakning av eventuella hudsjukdomar, såsom blåsor och sår.
Akut pankreatit
Användning av vildagliptin har förknippats med en risk för att utveckla akut pankreatit.Patienter bör informeras om det karakteristiska symptomet på akut pankreatit.
Om man misstänker pankreatit ska vildagliptin avbrytas. om akut pankreatit bekräftas ska vildagliptin inte startas om. Försiktighet bör iakttas hos patienter som tidigare haft akut pankreatit.
Hypoglykemi
Sulfonylurea är kända för att orsaka hypoglykemi. Patienter som får vildagliptin i kombination med en sulfonureid kan ha risk för hypoglykemi. Därför kan en lägre dos sulfonureid övervägas för att minska risken för hypoglykemi.
Kirurgiska ingrepp
Metformin ska avbrytas vid operationen under narkos, ryggrad eller epiduralbedövning. Terapin kan återupptas tidigast 48 timmar efter operationen eller om oral näring återupptas, förutsatt att njurfunktionen har omvärderats och befunnits vara stabil.
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion -
Inga formella interaktionsstudier har utförts för Eucreas. Följande återspeglar den tillgängliga informationen om de enskilda aktiva substanserna.
Vildagliptin
Vildagliptin har en låg potential för interaktion i kombination med andra läkemedel. Eftersom vildagliptin inte är ett substrat för enzymet cytokrom P (CYP) 450 och inte hämmar eller inducerar CYP 450 -enzymer, är interaktion med aktiva substanser som är substrat, hämmare eller inducerare av dessa enzymer osannolik.
Resultaten av kliniska studier med orala antidiabetika pioglitazon, metformin och glibenklamid i kombination med vildagliptin avslöjade inga kliniskt relevanta farmakokinetiska interaktioner i referenspopulationen.
Läkemedelsinteraktionsstudier utförda med digoxin (p-glykoproteinsubstrat) och warfarin (substrat för CYP2C9) hos friska försökspersoner avslöjade inga kliniskt relevanta farmakokinetiska interaktioner efter samtidig administrering med vildagliptin.
Läkemedelsinteraktionsstudier har utförts med amlodipin, ramipril, valsartan och simvastatin hos friska försökspersoner. I dessa studier observerades inga kliniskt relevanta farmakokinetiska interaktioner efter samtidig administrering med vildagliptin. Detta bevis bekräftades dock inte i referenspopulationen.
Kombination med ACE -hämmare
Det kan finnas en ökad risk för angioödem hos patienter som tar samtidig ACE -hämmare (se avsnitt 4.8).
Som med andra orala antidiabetika kan vildagliptins hypoglykemiska effekt minskas med vissa aktiva substanser, inklusive tiazider, kortikosteroider, sköldkörtelmedicin och sympatomimetika.
Metformin
Samtidig användning rekommenderas inte
Alkohol
Akut alkoholförgiftning är förknippad med en ökad risk för mjölksyraacidos, särskilt vid fasta, undernäring eller nedsatt leverfunktion.
Jodiserade kontrastmedel
Metformin-administrering ska avbrytas före eller vid avbildningstillfället och ska inte återupptas förrän minst 48 timmar har gått efter undersökningen, förutsatt att njurfunktionen har utvärderats och befunnits vara stabil (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Katjoniska aktiva ingredienser
De katjoniska aktiva substanserna som elimineras genom njurrörsekretion (t.ex. cimetidin) kan interagera med metformin eftersom de konkurrerar med samma njurtubulära transportsystem och därmed minskar elimineringen av metformin, vilket ökar risken för mjölksyraacidos.En studie utförd. Hos friska frivilliga har visat att cimetidin, som ges i en dos av 400 mg två gånger dagligen, ökar systemisk exponering (AUC) för metformin med 50%. Därför bör noggrann övervakning av den glykemiska kontrollen, dosjustering inom den rekommenderade doseringen och förändringar i diabetesbehandling övervägas vid samtidig administrering av katjoniska läkemedel som elimineras genom njurrörsekretion (se avsnitt 4.4).
Föreningar som kräver försiktighetsåtgärder vid användning
Vissa läkemedel kan påverka njurfunktionen negativt och därmed öka risken för mjölksyraacidos, t.ex. NSAID, inklusive selektiva cyklooxygenas (COX) II -hämmare, ACE -hämmare, angiotensin II -receptorantagonister och diuretika, särskilt loop -diuretika. När dessa läkemedel används i kombination med metformin krävs noggrann övervakning av njurfunktionen.
Glukokortikoider, beta-2-agonister och diuretika har inneboende hyperglykemisk aktivitet. Patienten ska informeras och blodsockermätning bör utföras oftare, särskilt i början av behandlingen. Vid behov kan doseringen av Eucreas justeras under samtidig behandling och vid avbrottet.
Angiotensinkonverterande enzymhämmare (ACE -hämmare) kan minska blodsockernivån. Om det behövs bör dosen av det hypoglykemiska läkemedlet justeras under behandlingen med det andra läkemedlet som tas samtidigt och vid tidpunkten för dess avbrytande.
04.6 Graviditet och amning -
Graviditet
Det finns inga adekvata data från användning av Eucreas hos gravida kvinnor. Studier med vildagliptin på djur har visat reproduktionstoxicitet vid höga doser. Studier med metformin hos djur har inte visat reproduktionstoxicitet. Studier med vildagliptin och metformin som utförts på djur visade ingen teratogenicitet men foetotoxiska effekter vid doser som är giftiga för modern (se avsnitt 5.3) Den potentiella risken för människor är okänd. Eucreas ska inte användas under graviditet.
Matdags
Djurstudier har visat att både vildagliptin och metformin utsöndras i mjölk. Det är okänt om vildagliptin utsöndras i bröstmjölk, men metformin utsöndras i bröstmjölk i små mängder. Eucreas ska inte användas under amning, vare sig på grund av den potentiella risken för hypoglykemi hos den nyfödda på grund av metformin, eller på grund av brist på human data om vildagliptin (se avsnitt 4.3).
Fertilitet
Studier av Eucreas effekt på människans fertilitet har inte utförts (se avsnitt 5.3).
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner -
Inga studier på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Patienter som upplever yrsel som en biverkning bör undvika att köra bil eller använda maskiner.
04.8 Biverkningar -
Inga terapeutiska kliniska studier har utförts med Eucreas. Bioekvivalensen för Eucreas med vildagliptin och metformin administrerat samtidigt har dock visats (se avsnitt 5.2). Data som presenteras här avser samtidig administrering av vildagliptin och metformin, där vildagliptin tillsattes till metformin. Inga studier har utförts där metformin tillsattes till vildagliptin.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De flesta biverkningarna var milda och övergående till sin natur och krävde inte avbrytande av behandlingen. Det fanns ingen koppling mellan biverkningar och ålder, etnicitet, exponeringstid eller daglig dos.
Sällsynta fall av leversvikt (inklusive hepatit) har rapporterats med vildagliptin. I dessa fall var patienterna i allmänhet asymtomatiska utan några kliniska konsekvenser och leverfunktionen återgick till det normala efter att behandlingen avbrutits. Från data från kontrollerad monoterapi eller kompletterande terapistudier med upp till 24 veckors varaktighet, förekomsten av ALAT- eller ASAT-förhöjningar ≥ 3 gånger den övre normalgränsen (klassificeras som närvarande i minst 2 på varandra följande kontroller eller vid sista besök under behandlingen) var 0,2%, 0,3% och 0,2% för vildagliptin 50 mg en gång dagligen, vildagliptin 50 mg två gånger dagligen respektive alla jämförare. Dessa transaminashöjningar var i allmänhet asymptomatiska, icke-progressiva till sin natur och inte associerade med kolestas eller gulsot.
Sällsynta fall av angioödem har rapporterats med vildagliptin, med en incidens som liknar kontrollgruppen. Majoriteten av fallen rapporterades när vildagliptin administrerades i kombination med en ACE -hämmare. De flesta händelser var av måttlig svårighetsgrad och försvann under behandling med vildagliptin.
Tabell över biverkningar
Biverkningar som rapporterats hos patienter som fick vildagliptin i dubbelblinda studier som monoterapi och tillägg listas nedan efter organklass och absolut frekvens. Biverkningarna som anges i tabell 5 är baserade på information från produktresumén för metformin som finns tillgänglig på europeisk (EU) nivå. Frekvenser definieras som mycket vanliga (≥1 / 10), vanliga (≥1 / 100, ≤1 / 10), ovanliga (≥1 / 1000,
Tabell 1 Biverkningar rapporterade hos patienter som fick vildagliptin 100 mg dagligen i tillägg med metformin jämfört med placebo plus metformin i dubbelblinda studier (N = 208)
Beskrivning av utvalda biverkningar
I kontrollerade kliniska prövningar med kombinationen av vildagliptin 100 mg dagligen plus metformin rapporterades inga uttag på grund av biverkningar varken i vildagliptin 100 mg dagligen plus metformingruppen eller i placebo plus metformingruppen.
I kliniska prövningar var incidensen av hypoglykemi vanlig hos patienter som fick vildagliptin i kombination med metformin (1%) och ovanligt hos patienter som fick placebo + metformin (0,4%). Inga allvarliga händelser rapporterades. Hypoglykemi i vildagliptinarmarna.
I kliniska studier ändrades inte vikten från baslinjen när vildagliptin 100 mg per dag kombinerades med metformin (+0,2 kg och -1,0 kg för vildagliptin respektive placebo).
Kliniska studier med upp till 2 års varaktighet har inte visat några ytterligare säkerhetssignaler eller oväntade risker när vildagliptin kombinerades med metformin.
Kombination med en sulfonylurea
Tabell 2 Biverkningar rapporterade hos patienter som fick vildagliptin 50 mg två gånger dagligen i kombination med metformin och en sulfonylurea (N = 157)
Beskrivning av utvalda biverkningar
Det gjordes inga uttag på grund av biverkningar som rapporterats i vildagliptin + metformin + glimepiridbehandlingsgruppen jämfört med 0,6% i placebo + metformin + glimepiridbehandlingsgruppen.
Förekomsten av hypoglykemi var vanlig i båda behandlingsgrupperna (5,1% för vildagliptin + metformin + glimepiridgruppen mot 1,9% för placebo + metformin + glimepiridgruppen). En händelse rapporterades i vildagliptingruppen. Av allvarlig hypoglykemi.
I slutet av studien var effekten på den genomsnittliga kroppsvikten neutral (+0,6 kg i vildagliptingruppen och -0,1 kg i placebogruppen).
Förening med insulin
Tabell 3 Biverkningar rapporterade hos patienter som fick vildagliptin 100 mg dagligen i kombination med insulin (med eller utan metformin) i dubbelblinda studier (N = 371)
Beskrivning av utvalda biverkningar
I kontrollerade kliniska prövningar med kombinationen av vildagliptin 50 mg två gånger dagligen plus insulin, med eller utan samtidig metformin, var den totala incidensen av abstinenser på grund av biverkningar 0,3% i vildagliptinbehandlingsgruppen. Och det fanns inga uttag i placebogruppen.
Förekomsten av hypoglykemi var liknande i båda behandlingsgrupperna (14,0% i vildagliptingruppen mot 16,4% i placebogruppen) Två patienter i vildagliptingruppen och 6 patienter i placebogruppen upplevde allvarliga hypoglykemiska händelser.
I slutet av studien var effekten på genomsnittlig kroppsvikt neutral (+0,6 kg från baslinjen i vildagliptingruppen och ingen viktförändring i placebogruppen).
Ytterligare information om de enskilda aktiva ingredienserna i den fasta kombinationen
Vildagliptin
Tabell 4 Biverkningar rapporterade hos patienter som fick vildagliptin 100 mg dagligen som monoterapi i dubbelblinda studier (N = 1855)
Beskrivning av utvalda biverkningar
Den totala förekomsten av uttag från kontrollerade monoterapistudier på grund av biverkningar var inte högre hos patienter som behandlades med vildagliptin i doser på 100 mg dagligen (0,3%) jämfört med dem som behandlades med placebo (0,6%) eller jämförande läkemedel (0,5%).
I jämförande kontrollerade monoterapistudier var hypoglykemi ovanlig och rapporterades hos 0,4% (7 av 1 855) av patienterna som behandlades med vildagliptin i en dos på 100 mg dagligen jämfört med 0,2% (2 av 1 082) av patienterna. Patienter i jämförelsen eller placebogrupperna , utan några allvarliga eller allvarliga händelser rapporterade.
I kliniska studier ändrades inte vikten från baslinjen när vildagliptin 100 mg dagligen administrerades som monoterapi (-0,3 kg respektive -1,3 kg för vildagliptin respektive placebo).
Kliniska studier med upp till 2 års varaktighet har inte visat några ytterligare säkerhetssignaler eller oväntade risker när vildagliptin kombinerades med metformin.
Metformin
Tabell 5 Biverkningar relaterade till metforminkomponenten
* Minskad absorption av vitamin B12 med minskade serumnivåer har observerats mycket sällan hos patienter som behandlats med metformin under långa perioder.Om patienten har megaloblastisk anemi rekommenderas att denna etiologi övervägs.
** Det har varit isolerade rapporter om leverfunktionstestavvikelser eller hepatit som försvann efter att metformin avbrutits.
Gastrointestinala biverkningar förekommer oftare i början av behandlingen och försvinner spontant i de flesta fall. För att förhindra dem rekommenderas att metformin tas i 2 dagliga doser, med eller efter måltider. Även en långsam dosökning kan förbättras. Gastrointestinal tolerans .
Erfarenhet efter marknadsföring
Tabell 6 Biverkningar efter marknadsföring
Rapportering av misstänkta biverkningar
Rapportering av misstänkta biverkningar som inträffar efter godkännande av läkemedlet är viktigt eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av läkemedlets nytta / riskbalans.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet. I "bilaga V .
04.9 Överdosering -
Det finns inga data om överdosering med Eucreas.
Vildagliptin
Information om överdosering med vildagliptin är begränsad.
Symtom
Information om sannolika symtom på överdos med vildagliptin härstammade från en dos-eskaleringstoleransstudie hos friska försökspersoner som behandlats med vildagliptin i 10 dagar. Vid 400 mg fanns det tre fall av muskelsmärta och individuella fall av mild och övergående parestesi, feber, ödem och en övergående ökning av lipasnivåer. Vid 600 mg utvecklade en patient ödem i fötter och händer och ökade nivåer av kreatinfosfokinas (CPK), AST, C-reaktivt protein (CRP) och myoglobin. Tre andra patienter utvecklade fotödem, med parestesi i två fall.Alla symptom och laboratorieavvikelser försvann utan behandling efter att studieläkemedlet avbrutits.
Metformin
Allvarlig överdosering av metformin (eller den samexisterande risken för mjölksyraacidos) kan leda till mjölksyraacidos, vilket är ett akut medicinskt tillstånd och måste behandlas på sjukhus.
Behandling
Den mest effektiva metoden för att avlägsna metformin är hemodialys, men Vildagliptin kan inte elimineras genom hemodialys, även om den största hydrolyshärledda metaboliten kan vara (LAY 151). Stödjande behandling rekommenderas.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER -
05.1 "Farmakodynamiska egenskaper -
Farmakoterapeutisk grupp: läkemedel som används vid diabetes, kombinationer av orala hypoglykemiska läkemedel.
ATC -kod: A10BD08.
Handlingsmekanism
Eucreas kombinerar två hypoglykemiska medel med komplementära verkningsmekanismer för att förbättra glykemisk kontroll hos patienter med typ 2 -diabetes: vildagliptin, en komponent i klassen av bukspottkörtelns ö -modulatorer och metforminhydroklorid, en komponent i biguanidklassen.
Vildagliptin tillhör klassen av bukspottskörtelöar och är en potent och selektiv hämmare av dipeptidyl-peptidas-4 (DPP-4). Metformin verkar främst genom att minska den endogena produktionen av glukos i levern.
Farmakodynamiska effekter
Vildagliptin
Vildagliptin verkar främst genom att hämma DPP-4, enzymet som ansvarar för nedbrytningen av inkretinerna GLP-1 (glukagonliknande peptid-1) och GIP (glukosberoende insulinotrop polypeptid).
Administrering av vildagliptin resulterar i snabb och fullständig hämning av DPP-4-aktivitet, vilket resulterar i ökad endogen fasta och postprandiala nivåer av inkretin GLP-1 och GIP.
Genom att öka de endogena nivåerna av inkretiner ökar vildagliptin betacellernas känslighet för glukos, vilket resulterar i en förbättring av glukosberoende insulinsekretion. Behandling med vildagliptin 50-100 mg dagligen hos patienter med typ 2-diabetes förbättrades signifikant i markör betacellfunktion, inklusive HOMA-β (Bedömning av homeostas -β), förhållandet mellan proinsulin och insulin och måtten på betacellernas responsivitet i toleransprovet för måltider med frekvent provtagning. Hos patienter utan diabetes (normalt blodsocker) stimulerar vildagliptin inte insulinsekretion eller minskar glukosnivåerna.
Genom att öka de endogena nivåerna av GLP-1 ökar vildagliptin också alfacellernas känslighet för glukos, vilket resulterar i mer adekvat glukagonutsöndring för glukosmängder.
Ökningen av insulin / glukagon -förhållandet i hyperglykemi orsakad av en ökning av inkretinnivåerna orsakar en minskning av fastan och postprandial hepatisk glukosproduktion, vilket resulterar i en minskning av blodsockret.
Den kända effekten av ökade GLP-1-nivåer som saktar tömning i magsäcken observeras inte vid vildagliptinbehandling.
Metformin
Metformin är en biguanid med hypoglykemiska effekter, vilket minskar både basal och postprandial plasmaglukos. Det stimulerar inte insulinsekretion så att det inte producerar hypoglykemi eller viktökning.
Metformin kan minska glukosnivån med tre mekanismer:
- minska produktionen av leverglukos genom att hämma glukoneogenes och glykogenolys;
- i muskeln, måttligt ökande insulinkänslighet, förbättringupptag och perifer användning av glukos;
- fördröjer tarmabsorption av glukos.
Metformin stimulerar den intracellulära syntesen av glykogen genom att verka på glykogensyntetas och ökar transportkapaciteten för specifika typer av membranglukostransportörer (GLUT-1 och GLUT-4).
Metformin har, oavsett effekt på blodsockret, gynnsamma effekter på lipidmetabolismen.Detta har visats vid terapeutiska doser i medellång eller lång sikt kontrollerade kliniska prövningar: metformin minskar serumhalten av totalt kolesterol, LDL-kolesterol och triglycerider.
Storbritanniens prospektiva diabetesstudie (UKPDS) randomiserad prospektiv studie fastställde den långsiktiga fördelen med intensiv blodsockerkontroll vid typ 2-diabetes.:
-en signifikant minskning av den absoluta risken för diabetesrelaterade komplikationer i metformingruppen (29,8 händelser / 1 000 patientår) jämfört med gruppen endast diet (43,3 händelser / 1 000 patientår), p = 0, 0023 och kontra kombinationen av sulfonylurea- och insulinmonoterapigrupperna (40,1 händelser / 1 000 patientår), p = 0,0034;
-en signifikant minskning av den absoluta risken för diabetesrelaterad dödlighet: metformin 7,5 händelser / 1 000 patientår, ensam kost 12,7 händelser / 1 000 patientår, p = 0,017;
-en signifikant minskning av den absoluta risken för total dödlighet: metformin 13,5 händelser / 1000 patientår kontra enbart diet 20,6 händelser / 1000 patientår (p = 0,011) och kombinationen av sulfonylurea-monoterapi och insulin 18,9 händelser / 1000 patient- år (p = 0,021);
-en signifikant minskning av den absoluta risken för hjärtinfarkt: metformin 11 händelser / 1000 patientår, ensam kost 18 händelser / 1000 patientår (p = 0,01).
Klinisk effekt och säkerhet
Vildagliptin, givet till patienter vars glykemiska kontroll var otillfredsställande trots behandling med metformin som monoterapi, resulterade efter ytterligare 6 månaders behandling i ytterligare statistiskt signifikant genomsnittlig minskning av HbA1c jämfört med placebo (skillnader mellan -0,7% till -1,1% för vildagliptin 50 mg och 100 mg) Andelen patienter som uppnådde ≥ 0,7% minskning av HbA1c från baslinjen var statistiskt signifikant högre i både vildagliptin plus metformingrupper (46% respektive 60%) jämfört med metformin plus placebogruppen (20%).
I en 24-veckors klinisk studie jämfördes vildagliptin (50 mg två gånger dagligen) med pioglitazon (30 mg en gång dagligen) hos patienter som inte var tillräckligt kontrollerade med metformin (genomsnittlig daglig dos: 2020 mg). Jämfört med baslinjen HbA1c på 8,4% var den genomsnittliga minskningen -0,9% med vildagliptin i kombination med metformin och -1,0% med pioglitazon i kombination med metformin. Hos patienter som fick pioglitazon i kombination med metformin är det en genomsnittlig viktökning på +1,9 kg observerades jämfört med +0,3 kg observerat hos dem som fick vildagliptin i kombination med metformin.
I en studie på upp till mer än 2 års tid jämfördes vildagliptin (50 mg två gånger dagligen) med glimepirid (upp till 6 mg / dag - 2 -års genomsnittlig dos: 4,6 mg) hos patienter som behandlats med metformin. (Genomsnittlig daglig dos : 1894 mg). Efter 1 år var genomsnittliga minskningar av HbA1c -0,4% med vildagliptin i kombination med metformin och -0,5% med glimepirid i kombination med metformin, jämfört med en genomsnittlig baslinje HbA1c på 7,3%. Förändringen i kroppsvikt var -0,2 kg med vildagliptin jämfört med +1,6 kg med glimepirid. Förekomsten av hypoglykemi var signifikant lägre i vildagliptingruppen (1,7%) än i glimepiridgruppen (16,2%). Vid studiens slutpunkt (2 år), i båda behandlingsgrupperna, befanns HbA1c likna utgångsvärden och förändringar i kroppsvikt och skillnader i hypoglykemi bibehölls.
I en 52-veckors studie jämfördes vildagliptin (50 mg två gånger dagligen) med gliclazid (genomsnittlig daglig dos: 229,5 mg) hos patienter som var otillräckligt kontrollerade på metformin (metformindos 1928 mg / dag). Efter 1 år var genomsnittliga minskningar av HbA1c -0,81% med vildagliptin i kombination med metformin (genomsnittlig baslinje HbA1c 8,4%) och -0,85% med gliclazid i kombination med metformin (genomsnittlig baslinje HbA1c 8,5%)); statistisk non -inferioritet uppnåddes (95% CI -0,11 -0,20). Förändringen i kroppsvikt var + 0,1 kg med vildagliptin jämfört med en viktökning på +1,4 kg med gliclazid.
Effekten av den fasta kombinationen av vildagliptin och metformin (gradvis titrerad till en dos på 50 mg / 500 mg två gånger dagligen eller 50 mg / 1000 mg två gånger dagligen) som behandling utvärderades i en 24-veckors studie. I tidigare obehandlad (de- novo) patienter. HbA1c minskade med -1,82% med vildagliptin / metformin 50 mg / 1000 mg två gånger dagligen, med -1,61% med vildagliptin / metformin 50 mg / 500 mg två gånger dagligen, -1,36% med metformin 1000 mg två gånger dagligen och - 1,09 % med vildagliptin 50 mg två gånger dagligen utgående från en genomsnittlig baslinje HbA1c på 8,6 %. Minskningen av HbA1c som observerades hos patienter med en baslinje ≥10,0% var mer framträdande.
En 24-veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie genomfördes på 318 patienter för att utvärdera effekten och säkerheten av vildagliptin (50 mg två gånger dagligen) i kombination med metformin (≥ 1500 mg dagligen) och glimepirid (≥4 mg dagligen). Vildagliptin i kombination med metformin och glimepirid minskade signifikant HbA1c jämfört med placebo Den genomsnittliga placebokorrigerade minskningen av HbA1c från en genomsnittlig baslinje på 8,8% var -0, 76%.
En 24-veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie genomfördes på 449 patienter för att utvärdera effekten och säkerheten av vildagliptin (50 mg två gånger dagligen) i kombination med en stabil dos basalt eller förblandat insulin (genomsnittlig daglig dos 41 enheter), med samtidig användning av metformin (N = 276) eller utan samtidig metformin (N = 173). Vildagliptin i kombination med insulin minskade signifikant HbA1c jämfört med placebo. I den allmänna befolkningen var den placebokorrigerade genomsnittliga minskningen av HbA1c från en genomsnittlig baslinje HbA1c på 8,8% -0,72%. I de undergrupper som behandlats med insulin med eller utan samtidig metformin var den genomsnittliga placebokorrigerade minskningen av HbA1c -0,63% respektive -0,84%. Förekomsten av hypoglykemi i den allmänna befolkningen var 8,4% respektive 7,2% i vildagliptin- och placebogrupperna. Patienter som fick vildagliptin upplevde ingen viktökning (+0,2 kg) medan patienter som fick placebo hade visat viktminskning (-0,7 kg).
I ytterligare en 24-veckors studie på patienter med mer avancerad typ 2-diabetes som inte är tillräckligt kontrollerad på insulin (kort och längre verkande, genomsnittlig insulindos på 80 IE / dag), har den genomsnittliga minskningen av HbA1c när vildagliptin (50 mg två gånger dagligen) tillsatts till insulin var statistiskt och signifikant större än med placebo + insulin (0,5% kontra 0,2%). Förekomsten av hypoglykemi var lägre i vildagliptingruppen än i placebogruppen (22,9% mot 29,6%).
Kardiovaskulär risk
En metaanalys av 25 fas III-kliniska prövningar med mer än 2 års varaktighet av oberoende och prospektivt tilldelade kardiovaskulära händelser utfördes. Denna analys visade att vildagliptinbehandling inte var associerad med en ökad kardiovaskulär risk jämfört med jämförelser. Den sammansatta slutpunkten för bevisade kardiovaskulära och cerebrovaskulära (CCV) händelser [akut koronarsyndrom (ACS), övergående ischemisk attack (med tecken på hjärtinfarkt vid avbildning), stroke eller CCV -död], var liknande för vildagliptin jämfört med kombinationen av jämförelse av aktiv och placebo [riskförhållande Mantel-Haenszel 0,84 (95% konfidensintervall 0,63-1,12)]. Totalt 99 av 8 956 patienter i vildagliptingruppen rapporterade en händelse mot 91 av 6 061 patienter i jämförelsegruppen.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har avstått från skyldigheten att lämna in resultat av studier med vildagliptin i kombination med metformin i alla undergrupper av den pediatriska populationen med typ 2 -diabetes mellitus (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).
05.2 "Farmakokinetiska egenskaper -
Eucreas
Absorption
Bioekvivalens har visats mellan tre styrkor Eucreas (50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg och 50 mg / 1000 mg) och den fria kombinationen av vildagliptin och metforminhydroklorid tabletter vid motsvarande doser.
Mat påverkar inte graden och hastigheten för vildagliptins absorption av Eucreas. Absorptionshastigheten och omfattningen av metformin från Eucreas 50 mg / 1000 mg minskade vid administrering tillsammans med mat, vilket indikeras av 26% minskning av Cmax, 7% minskning av AUC och saktad Tmax (från 2, 0 till 4,0 timmar).
Informationen nedan återspeglar de enskilda aktiva substansernas farmakokinetiska egenskaper i Eucreas.
Vildagliptin
Absorption
Efter oral administrering i fastande tillstånd absorberas vildagliptin snabbt, med maximal plasmakoncentration efter 1,7 timmar. Mat förseningar något (2,5 timmar) tiden för att nå maximal plasmakoncentration, men förändrar inte den totala exponeringen (AUC). Administrering av vildagliptin med mat resulterar i en minskad Cmax (19%) jämfört med Ändringens omfattning är dock inte kliniskt signifikant, så att vildagliptin kan tas oavsett mat. Den absoluta biotillgängligheten är 85%.
Distribution
Plasmaproteinbindningen av vildagliptin är låg (9,3%) och vildagliptin fördelas lika mellan plasma och röda blodkroppar. Efter intravenös administrering är den genomsnittliga steady-state distributionsvolymen för vildagliptin (Vss) 71 liter, vilket tyder på extravaskulär fördelning.
Biotransformation
För människor är metabolismen den viktigaste eliminationsvägen för vildagliptin och står för 69% av dosen.Metaboliten (LAY 151) är farmakologiskt inaktiv och är hydrolysprodukten från cyanogruppen och står för 57% av dosen, följt av från hydrolysprodukten av amid (4% av dosen). DPP-4 bidrar delvis till vildagliptinhydrolys enligt en studie in vivo utfördes med användning av DPP-4-fria råttor. Vildagliptin metaboliseras inte i kvantifierbar utsträckning av CYP 450 -enzymer och följaktligen förväntas inte metabolismen av vildagliptin påverkas av samtidig administrering av CYP 450 -hämmare och / eller inducerande läkemedel. in vitro visat att vildagliptin inte hämmar / inducerar CYP 450 -enzymer. Därför kommer vildagliptin sannolikt inte att påverka metabolisk clearance av läkemedel som metaboliseras av CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 eller CYP 3A4 / 5, vid administrering samtidigt.
Eliminering
Efter oral administrering av [14C] vildagliptin utsöndras cirka 85% av dosen i urinen och 15% av dosen återvinns i avföringen. Efter oral administrering uppgår renal utsöndring av oförändrat vildagliptin till 23% av dosen. Hos friska försökspersoner, efter intravenös administrering, är total plasma och renal clearance av vildagliptin 41 respektive 13 l / timme. Efter administrering intravenöst, den genomsnittliga eliminationshalveringstiden är cirka 2 timmar. Efter oral administrering är eliminationshalveringstiden cirka 3 timmar.
Linearitet / icke-linjäritet
Inom det terapeutiska dosintervallet ökar vildagliptin Cmax och området under plasmakoncentration-tidskurvan (AUC) ungefär dosen proportionellt.
Särskilda patientgrupper
Kön: Inga kliniskt relevanta skillnader i vildagliptins farmakokinetik observerades mellan friska manliga och kvinnliga försökspersoner över ett "brett åldersintervall och kroppsmassindex (BMI). DPP-4-hämning av vildagliptin påverkades inte av kön.
Ålder: Hos äldre friska försökspersoner (≥ 70 år) ökade den totala exponeringen av vildagliptin (100 mg en gång dagligen) med 32%, med en 18% ökning av maximal plasmakoncentration jämfört med friska unga försökspersoner. (18-40 år) Dessa förändringar anses dock inte vara kliniskt relevanta Hämning av DPP-4 av vildagliptin påverkas inte av ålder.
Nedsatt leverfunktion: Det fanns inga kliniskt signifikanta förändringar i vildagliptins exponering (högst ≥30%) hos patienter med lätt, måttligt eller svårt (Child-Pugh A-C) nedsatt leverfunktion.
Nedsatt njurfunktion: Hos personer med lätt, måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion ökade systemisk exponering för vildagliptin (Cmax 8-66%; AUC 32-134%) och total kroppsclearance minskade jämfört med personer med normal njurfunktion.
Etniska grupper: Begränsade data tyder på att etnicitet inte har stort inflytande på vildagliptins farmakokinetik.
Metformin
Absorption
Efter en oral dos av metformin uppnås den maximala plasmakoncentrationen (Cmax) efter cirka 2,5 timmar. Den absoluta biotillgängligheten för en 500 mg metformintablett är cirka 50-60% hos friska försökspersoner. Efter en oral dos är den oabsorberade fraktionen som finns i avföringen 20-30%.
Efter oral administrering är absorptionen av metformin mättbar och ofullständig. Det antas att metformins absorptionskinetik är icke-linjär. Vid doser och enligt metformins normala dosering uppnås steady-state plasmakoncentrationer inom 24-48. timmar och är i allmänhet mindre än 1 μg / ml I kontrollerade kliniska prövningar översteg maximala plasmametforminnivåer (Cmax) inte 4 μg / ml, inte ens vid maximala doser.
Mat förseningar något och minskar graden av absorption av metformin. Efter administrering av 850 mg dosen var högsta plasmakoncentrationen 40% lägre, AUC minskade med 25% och tiden till maximal plasmakoncentration förlängdes med 35 minuter.Klinisk relevans för denna minskning är okänd.
Distribution
Plasmaproteinbindning är försumbar. Metformin distribueras till erytrocyter. Medelfördelningsvolymen (Vd) varierade från 63 till 276 liter.
Ämnesomsättning
Metformin utsöndras oförändrat i urinen. Inga metaboliter har identifierats hos människor.
Eliminering
Metformin elimineras genom renal utsöndring. Metformins renala clearance är> 400 ml / min, vilket indikerar att metformin elimineras genom glomerulär filtrering och tubulär utsöndring. Efter en oral dos är den uppenbara terminala eliminationshalveringstiden cirka 6,5 h. När njurfunktionen är nedsatt minskar renal clearance i proportion till kreatinins och därmed förlängs eliminationshalveringstiden, vilket resulterar i ökade plasmanivåer av metformin.
05.3 Prekliniska säkerhetsdata -
Djurstudier med upp till 13 veckors varaktighet har utförts med de associerade ämnena i Eucreas. Inga nya kombinationsrelaterade toxiciteter identifierades: Följande data är resultaten från individuella studier med vildagliptin eller metformin.
Vildagliptin
Intra-kardiell impulsledningsfördröjning observerades hos hundar med en effektfri dos på 15 mg / kg (7 gånger den mänskliga exponeringen baserat på Cmax).
En ackumulering av skummande alveolära makrofager i lungorna observerades hos råttor och möss. Ingen effektdos var 25 mg / kg (5 gånger den mänskliga exponeringen baserat på AUC) hos råttor och 750 mg / kg (142 gånger den mänskliga exponeringen) hos möss.
Magtarmkanalen, särskilt mjuk avföring, mukoid avföring, diarré och vid högre doser har blod i avföringen observerats hos hundar. En ingen effektnivå har inte fastställts.
I konventionella genotoxicitetsstudier in vitro Och in vivo vildagliptin var inte mutagent.
Hos råttor visade inte en fertilitets- och tidig embryonal utvecklingsstudie att vildagliptin orsakar nedsatt fertilitet, reproduktionskapacitet eller tidig embryonal utveckling. Embryo-fostertoxicitet utvärderades hos råttor och kaniner. Hos råttor observerades en ökad förekomst av flytande revben i samband med en minskning av parametrar hos kroppens vikt med en effektfri dos på 75 mg / kg (10 gånger den mänskliga exponeringen). Hos kaniner, minskad fostervikt och skelettförändringar, som tyder på utvecklingsfördröjning, observerades endast i närvaro av allvarlig maternell toxicitet, med en effektfri dos på 50 mg / kg (9 gånger den mänskliga exponeringen) En studie om pre- och postnatal utveckling utfördes hos råttor Effekter observerades endast i samband med maternell toxicitet med ≥ 150 mg / kg och inklusive en övergående minskning av kroppsvikt och minskad motoraktivitet i F1 -generationen.
En tvåårig cancerframkallande studie på råttor utfördes med orala doser upp till 900 mg / kg (cirka 200 gånger den mänskliga exponeringen vid maximal rekommenderad dos). Ingen ökning av incidensen av tumörer som kan hänföras till vildagliptin observerades. Ytterligare en tvåårig cancerframkallande studie genomfördes på möss med orala doser upp till 1000 mg / kg. Ökad förekomst av bröst adenokarcinom och hemangiosarkom, utan effektdoser på 500 mg / kg kg (59 gånger den mänskliga exponeringen) respektive 100 mg / kg (16 gånger den mänskliga exponeringen). Den ökade förekomsten av dessa tumörer hos möss ansågs inte utgöra en signifikant risk för människor baserat på avsaknaden av vildgiftlintins genotoxicitet och dess huvudsakliga metabolit, utvecklingen av tumörer hos en art och allt. Högt systemiskt exponeringsförhållande vid vilket tumörer observerades .
I en 13-veckors toxikologisk studie på apor cynomolgus hudskador har rapporterats vid doser ≥ 5 mg / kg / dag. Skadorna var konsekvent lokaliserade till extremiteterna (händer, fötter, öron och svans). Vid en dos på 5 mg / kg / dag (ungefär ekvivalent med den mänskliga AUC efter exponering för dosen 100 mg) observerades endast vesiklar. Dessa gick tillbaka trots fortsatt behandling och var inte associerade med histopatologiska abnormiteter. Vid doser ≥ 20 mg / kg / dag (cirka 3 gånger AUC hos människor efter exponering för dosen 100 mg) noterades skalning och skalning av hud, sårskorpor och svansår, med relaterade histopatologiska förändringar. Nekrotiska skador på svansen observerades vid doser ≥ 80 mg / kg / dag. Under en 4-veckors återhämtningsperiod återhämtade sig inte hudskador hos apor behandlade med 160 mg / kg / dag.
Metformin
Icke-kliniska data om metformin avslöjar ingen särskild fara för människor baserat på konventionella studier av säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepade doser, gentoxicitet, cancerframkallande potential och reproduktionstoxicitet.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION -
06.1 Hjälpämnen -
Kärna för surfplatta:
Hydroxipropylcellulosa
Magnesiumstearat
Beläggningsfilm:
Hypromellos
Titandioxid (E 171)
Gul järnoxid (E 172)
Macrogol 4000
Talk
06.2 Inkompatibilitet "-
Inte relevant.
06.3 Giltighetstid "-
PA / Alu / PVC / Alu 2 år
PCTFE / PVC / Alu 18 månader
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar -
Förvaras vid högst 30 ° C.
Förvara i originalförpackningen (blister) för att skydda läkemedlet från fukt.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll -
Aluminium / aluminiumblister (PA / Alu / PVC / Alu)
Finns i förpackningar innehållande 10, 30, 60, 120, 180 eller 360 filmdragerade tabletter och i multipelförpackningar innehållande 120 (2 förpackningar med 60), 180 (3 förpackningar med 60) eller 360 (6 förpackningar med 60) filmdragerade tabletter. .
Polychlorotrifluoroeten (PCTFE) / PVC / Alu blister
Finns i förpackningar innehållande 10, 30, 60, 120, 180 eller 360 filmdragerade tabletter och i multipelförpackningar innehållande 120 (2 förpackningar med 60), 180 (3 förpackningar med 60) eller 360 (6 förpackningar med 60) filmdragerade tabletter. .
Alla förpackningsstorlekar och styrkor kanske inte marknadsförs.
06.6 Anvisningar för användning och hantering -
Inga speciella instruktioner.
07.0 INNEHAVARE AV "MARKNADSFÖRINGANDE GODKÄNNANDE" -
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Storbritannien
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND -
EU / 1/07/425 / 001-006
038252019
038252021
038252033
038252045
038252058
038252060
EU / 1/07/425 / 013-015
038252134
038252146
038252159
EU / 1/07/425 / 019-024
038252197
038252209
038252211
038252223
038252235
038252247
EU / 1/07/425 / 031-033
038252312
038252324
038252336
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDE -
Datum för första godkännandet: 14 november 2007
Datum för senaste förnyelse: 23 juli 2012